作為smo抑制劑的噠嗪衍生物的製作方法

2023-08-02 11:55:56 1

專利名稱：作為smo抑制劑的噠嗪衍生物的製作方法
作為SMO抑制劑的噠嗪衍生物
背景技術：
Hedgehog(Hh)信號最初在果蠅中作為胚胎圖式形成的重要調節機制或者作為胚 細胞形成分化組織的有序立體排布的過程的重要調節機制被識別(Nusslein-Volhard等 人(1980)Nature 287，795-801)。在哺乳動物細胞中已經識別了三種Hedgehog基因，即 Sonic Hedgehog (Shh)、Indian Hedgehog (Ihh)禾口 Desert Hedgehog(Dhh)0 Hedgehog 基因 編碼分泌性蛋白，所述分泌性蛋白進行翻譯後修飾、包括自催化切割以及N-末端的脂修飾 (棕櫚醯化)和C-末端的膽留醇修飾。N-末端脂修飾的Hedgehog蛋白引發蛋白通路的信號傳導活性，並且細胞間通 訊通過由信號細胞發送可溶性Hedgehog蛋白和被應答細胞接收而引起。在應答細胞中， 12-次跨膜受體Patched(Ptch)充當Hh信號的負調節物，7_次跨膜蛋白Smoothened(Smo) 充當Hh信號的正調節物。在靜止狀態下，游離的Ptch (即未與Hh結合)以亞化學計量抑 制由Smo誘導的通路活性(Taipale等(2002)Nature 418 :892)；但是，一旦與配體Hh蛋白 結合，Smo的抑制就被解除，並且所產生的信號級聯放大導致Gli轉錄因子(Glil、Gli2和 Gli3)的活化和核易位。Hh信號轉錄的下遊靶基因包括Wnts、TGF β、Ptc和Gli 1，它們是正和負調節反饋 環的元件。多種細胞周期和增殖調節基因如c-myc、細胞周期蛋白D和E也是Hh信號的靶基因。已知Hh信號以組織特異性和劑量依賴的方式調節多種生物學過程，例如細胞增 殖、分化和器官形成。在神經管的發育中，Shh在底板中表達並指導神經元的特定亞型(包 括運動神經元和多巴胺能神經元)的分化。還已知Hh調節神經祖細胞如小腦顆粒細胞和 神經幹細胞的增殖。在腸道的發育中，低水平的Hh信號是胰臟發育所必需的，而高水平的 Hh信號阻斷胰臟器官形成。還已知Hh在皮膚、前列腺、睪丸和骨髓的幹細胞增殖和器官形 成中發揮重要作用。通常，在細胞增殖、分化和胚胎圖式形成期間，Hh信號受到嚴格的控制。但是，例 如，由組成性激活通路的突變所引起的Hedgehog信號傳導通路的異常活性可產生病理性 後果。例如，在Gorlin』 s症候群(一種具有高的皮膚癌和腦癌患病風險的遺傳性症候群， 還稱為基底細胞痣症候群(BCNS))中發現了 Patched的失功能突變；並且Smo和Gli的獲 功能突變與基底細胞癌和成膠質細胞瘤相關。基底細胞癌(BCC)是皮膚癌的最常見形式， 每年有90，000以上的美國人患病。已發現，Hh的組成性活化可促進BCC、成神經管細胞瘤 (最常見的兒童腦腫瘤)、橫紋肌肉瘤、胰癌、小細胞肺癌、前列腺癌和乳癌中的腫瘤發生。 除了在腫瘤發生中的作用外，Hh信號還在前列腺癌的轉移中有牽涉。Hh信號可能在多種其 它腫瘤類型中有牽涉，這種聯繫仍有待繼續發現；在世界範圍的許多癌症中心，這是一個活 躍的研究領域。這些癌細胞的增殖需要Hh通路的活化，阻斷Hh信號傳導通路通常會抑制癌細胞 的增殖。確實，Hh拮抗劑環杷明(cyclopamine)和Glil siRNA可有效地阻斷這些癌細胞 的增殖並且在異種移植模型中可減小腫瘤的大小，這表明新的Hh拮抗劑能夠提供新的用於治療這些癌症的化學治療劑。Hh拮抗劑環杷明已經顯示出在動物模型中可抑制前列腺癌 的轉移。除了在癌症中有牽涉外，Hh信號在正常組織的內穩態和再生中也起著重要作用。 在小鼠模型中，Hh通路在視網膜、膽管、肺、骨和前列腺受損後被激活。Hh通路在毛囊、骨髓 和中樞神經系統(CNQ的某些區域也是恆定有活性的，並且良性前列腺增生和溼性黃斑變 性中的血管形成均需要Hedgehog通路活性。細胞再生過程可以被抗-Shh抗體和環杷明阻 斷。因此，Hh信號傳導通路的小分子拮抗劑可能可用於治療神經元增殖性疾病、良性前列 腺增生、溼性黃斑變性、銀屑病、骨髓增殖性疾病和白血病、骨硬化病和毛髮去除。Smo的組成性活化導致癌症(例如BCC)的證據以及Smo脫離Ptch的抑制時可能具 有致癌性的證據提示了 Smo拮抗劑在治療這類疾病用作治療劑的用處(Stone等人(1996) Nature 384 129)0因此，調節Hedgehog信號傳導通路的活性的分子、例如調節Smo活性的 分子在治療上是有用的。發明概述概括而言，本發明涉及與診斷和治療Hedgehog通路相關性病狀有關的新化合物， 所述病狀包括但不限於腫瘤形成、癌症、瘤形成和非惡性過度增殖性障礙。本發明包括新 化合物、新組合物、它們的使用方法和它們的製備方法，其中所述化合物通常可以在其作用 機理涉及採用抑制Hedgehog和Smo信號傳導通路的活性劑來抑制腫瘤發生、腫瘤生長和 腫瘤生存的方法的治療中用作活性劑。本發明的化合物和方法(例如式I化合物)涉及 抑制Hedgehog信號傳導通路活化，例如通過抑制由表型如Ptc失功能、Hedgehog獲功能、 Smoothened獲功能或Gli獲功能所引起的異常生長狀態，包括將細胞與足以激動正常Ptc 活性、拮抗正常Hedgehog活性或拮抗Smoothened活性的量的本發明的化合物(例如式I 化合物)接觸(例如以逆轉或控制異常的生長狀態)。本發明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽
權利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽，
2.權利要求1的式⑴化合物，其中R7是
3.權利要求1-2任一項的式(I)化合物，其中Rl是
4.權利要求1-3任
5.權利要求1-4任一項的式(I)化合物，其中R4是以0)0(1_8烷基丄&、((0)( 6、((0) NR6R8、(V8 滷代烷基、Ck 烷基 OHX (0) R6, S02R6, C (0) NHC1^8 烷基 R6、C (CH3) (CH3) (OH) ,C(O) CH3> CH2-CH2-CH3 或 C (CH3) (CH2OH) OH ；且R6和R8獨立地是H、C"烷基、Cp8烯基、C3_14環烷基、C6_14芳基、5_14元雜芳基或3_14 元環雜烷基。
6.權利要求1-5任一項的式(I)化合物，其中Rl可以未取代的或者被一個或多個甲 基、乙基、異丙基、Cl、F、CN、甲氧基或CF3取代；R4 是 C (0) CH3、C (0) NH-苯基、C (0) OH、CF3、C (CH3) (CH3) OH、C (0) OCH3、CF3、C (0) OCH2CH3 或C (0) NCH2CH3,其任選被哌嗪基、嗎啉基或吡啶基取代；且ρ是0、1或2。
7.權利要求1-5任一項的式(I)化合物，其中R4是甲基、苯基、吡啶基、甲氧基、C1、F、 C (0) OC1^8 烷基、C (0) OH、C (0) NHC6_14 芳基、C (0) NC6_14 芳基 CV8 烷基、C (0) -5-14 元雜芳基、 C(O) -3-14 元環雜燒基、CF3> CH2OH, CH2CH2OH, C(CH3) (CH3) OH, C(O) CH3> C(O) CH2CH3^ SO2CV8 烷基、S02CF3、C(O)NHCh 烷基 OH、C(O)NHCV8 烷基 CF3> SO2NHC1^8 烷基、OCF3> NHC(O)CH3 或 CH2OC (O)NHCH30
8.權利要求1-7任一項的式(I)化合物，其中R4是 OOO
9.權利要求1-8任一項的式⑴化合物，其中R2和R3是CV8烷基。
10.權利要求1-9任一項的式⑴化合物，其中R2和R3是CH3。
11.權利要求1-10任一項的式(I)化合物，其中L 是-0-、-NH-、-C (0) -、-CH (OH) -、-CH2-、CF2-、-CHF-、-C (OH)-或價鍵。
12.權利要求1-11任一項的式(I)化合物，其中L是-CH2-
13.權利要求1-12任一項的式⑴化合物，其中X和W均為N，且Z是CH3，且m是1。
14.權利要求1-12任一項的式(I)化合物，其中R7是
15.式(Ia)化合物或其可藥用鹽，
16.藥物組合物，包含治療有效量的權利要求1和權利要求15的式(I)或(Ia)化合物。
17.與Smoothened抑制相關的疾病、障礙或症候群的治療方法，該方法包括給需要其 的受治療者施用權利要求1-15任一項的式(I)或(Ia)化合物或其前藥或者包含式I化合 物或其前藥和可藥用賦形劑的藥物組合物。
18.權利要求17的治療方法，其中所述疾病、障礙或症候群是受治療者的過度增殖，其 中所述受治療者是包括人在內的動物，所述過度增殖選自癌症和炎症。(Ia)
19.用於預防或治療如本文所述的疾病狀態的權利要求1-15任一項的化合物。
20.權利要求1-15任一項的化合物在製備藥物中的用途，其中所述藥物用於本文所定 義的任意一種或多種用途。
21.藥物組合物，包含權利要求1-15任一項的化合物和可藥用載體。
22.適於口服施用的形式的藥物組合物，包含權利要求1-15任一項的化合物和可藥用 載體。
23.權利要求1的式(I)化合物，其中所述化合物選自2-[(R) -4- (4，5- 二甲基-6-苯氧基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3，4，5，6-四氫 _2H_[1， 2']聯吡嗪-5'-基]-丙烷-2-醇；2- {(R) -4- [6-(羥基-苯基-甲基-4，5- 二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3，4，5，6-四 氫-2H-[1，2]聯吡嗪-5』 -基]-丙烷-2-醇；2- [ (R) -4- (4，5- 二甲基-6-吡啶-4-基甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3，4，5，6-四 氫-2H-[1，2']聯吡嗪-5'-基]-丙烷-2-醇；2- [ (R) -4- (4，5- 二甲基-6-吡啶-2-基甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3，4，5，6-四 氫-2H-[1，2']聯吡嗪-5'-基]-丙烷-2-醇；2_[ (R)-4-(6-苄基-4，5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2'] 聯吡嗪-5'-基]-丙烷-2-醇；2-[4-(6-苄基-4,5- 二 甲基-噠嗪-3-基)-3,4,5,6-四氫 _2H_[1，2，]聯吡 嗪-5』 -基]-丙烷-2-醇；2-[ (S) -4- (6-苄基-4，5- 二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3,4,5,6-四氫-2H-[1，2 『] 聯吡嗪-5'-基]-丙烷-2-醇；2_[ (R)-4-(6-苄基-4，5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-乙基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2'] 聯吡嗪-5'-基]-丙烷-2-醇；2-[4-(4-苄基-6，7-二氧-5H-環戊二烯並[d]噠嗪-1-基)_3，4，5，6-四氫 _2H_[1， 2']聯吡嗪-5'-基]-丙烷-2-醇；2-[(R)_4-(4-苄基-6，7-二氫-5H-環戊二烯並[d]噠嗪-1-基)_2_ 甲基 _3，4，5， 6-四氫-2H-[1，2']聯吡嗪-5'-基]-丙烷-2-醇；1_[ (R)-4-(6-苄基-4，5-二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2'] 聯吡嗪-5'-基]-乙酮；和2- [ (R) -4- (6-苄基-4，5- 二甲基-噠嗪-3-基)-2-甲基 _3，4，5，6-四氫-2H- [1，2 『] 聯吡嗪-5'-基]-丙烷-1，2-二醇。
全文摘要
概括而言，本發明涉及與診斷和治療Hedgehog通路相關性病狀有關的新化合物，所述病狀包括但不限於腫瘤形成、癌症、瘤形成和非惡性過度增殖性障礙。本發明包括新化合物、新組合物、它們的使用方法和它們的製備方法，其中所述化合物在藥理學上通常可以在其作用機理涉及採用抑制Hedgehog和Smo信號傳導通路的活性劑來抑制腫瘤發生、腫瘤生長和腫瘤生存的方法的治療中用作活性劑。
文檔編號C07D413/14GK102143958SQ200980134702
公開日2011年8月3日 申請日期2009年7月16日 優先權日2008年7月18日
發明者B·拉古, F·賀, K·米勒-莫斯林, N·尤素夫, S·波伊克特, Z·陳 申請人:諾瓦提斯公司