延胡索酸泰妙菌素長效注射劑製備方法
2023-08-02 10:41:36 1
延胡索酸泰妙菌素長效注射劑製備方法
【專利摘要】本發明涉及將乙酸異丁酸蔗糖酯應用於獸用油質注射劑的製備，具體涉及將乙酸異丁酸蔗糖酯與氫化蓖麻油組合或與硬脂酸鋁組合，用於製備延胡索酸泰妙菌素長效注射劑，製劑分散介質為十四烷酸異丙酯、苯甲酸苄酯、油酸乙酯或它們一種以上的混合物。該製劑緩釋效果好、性狀穩定、組織相容性好、易製備。
【專利說明】延胡索酸泰妙菌素長效注射劑製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於獸藥製劑製備技術，具體涉及將延胡索酸泰妙菌素與緩釋載體組合製備具有緩釋作用的注射劑。
【背景技術】
[0002]延胡索酸泰妙菌素是動物專用的半合成抗菌藥物，具有抗菌譜廣、活性高、毒副作用較低、不易產生耐藥性、殘留低等特點，對革蘭氏陽性菌和支原體有特效，在獸醫臨床，主要用於泰妙菌素敏感菌引起的畜禽腹瀉、肺炎和支原體感染疾病的防治，目前市售產品為80%預混劑，加在飼料中給動物餵食，有增加體重的作用。
[0003]專利CN103006551A公開了一種泰妙菌素注射液，該製劑是以乙醇或丙二醇或苯甲醇為增溶劑，以芝麻油為溶劑製備的溶液型油質注射液。專利中描述:該製劑具有吸收好，消除半衰期長，生物利用度高，穩定性好等特點。
[0004]專利US5747058，US2006/0034926公開了一種含乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位膠凝製劑，製劑的緩釋作用主要取決於SAIB的存在，並且製劑只少含一種水溶性或可與水混溶或部分混溶的溶劑，這是保證製劑注入體內後在注射部位較快完成膠凝過程的關鍵，即SAIB在原位完成膠凝依賴於親水溶劑的快速釋放，這是該製劑的突出特徵。在原位膠凝製劑中還可以加入一定量的疏水性溶劑，如植物油或合成的油質類物質，適宜的加入量為1-10%。
[0005]專利CNlO 1677952B公開了一種改進的原位凝膠製劑，其特點是SAIB與丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)組合應用，製劑中SAIB適宜含量為45-85 %，PLGA含量為15-45%，改進的製劑同樣選擇與水混溶或溶於水的溶劑來溶解SAIB和PLGA，優選溶劑為N-甲基吡咯烷酮。
[0006]目前市售產品和專利公開`的獸用油質注射劑，多數是以植物油為介質製備的溶液型製劑或混懸型製劑。我們的研究顯示，在油性介質中加入合適的緩釋材料對傳統的油懸劑或溶液型油質注射劑進行改進，是開發經濟高效獸用長效注射劑的可行途徑。
[0007]本發明所述的製劑不同於傳統的油質注射劑和含SAIB的原位膠凝製劑。本發明是在疏水性介質(油酸乙酯、十四烷酸異丙酯)中加入緩釋材料SAIB和氫化蓖麻油(HCO)或加入SAIB和硬脂酸鋁，來製備含抗菌藥物的油質注射劑。實驗表明，在油性介質中添加適量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸鋁，製劑緩釋作用明顯加強，SAIB的加入，還提高了分散介質的相對密度，從而改善了製劑的懸浮性和重分散性，使製劑更穩定。以疏水性溶媒為介質，並加入SAIB，實際是一種改進的油質注射劑，是將SAIB應用於油質注射劑的製備。SAIB與HCO或SAIB與硬脂酸鋁的加入，增加了製劑的粘性和疏水性；HC0的加入減緩了 SAIB、十四烷酸異丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，SAIB和HCO組合使用，更有效的限制了油酸乙酯、IPM的吸收與擴展速率，這些都是本製劑緩釋作用優於傳統油質注射劑的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油製備油質注射劑，可以克服植物油在低溫條件下粘性增大等缺陷，從而使製劑在一個較寬的溫度範圍內保持流動性和低粘度以便於注射。這些都是本發明的特點。
【發明內容】
[0008]本發明提供一種改進的延胡索酸泰妙菌素油質注射劑的製備方法，為油質長效注射劑的開發提供新途徑。
[0009]本發明製劑具體組成和製備方法如下:
[0010]製劑組成:本注射劑每100ml中含延胡索酸泰妙菌素10-20g、HC00.l_lg或硬脂酸鋁0.5-1.5g、SAIB7-30g、抗氧劑0.02-0.2g，油性介質加至100ml。油性介質為油酸乙酯或
IPM或油酸乙酯/苯甲酸苄酯組合物。
[0011]所述的抗氧劑為叔丁基-4-羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯(PG)或抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或一種以上任何比例的混合物。
[0012]以上所述的每100ml注射劑中還可加入司盤-800.2-0.8g。
[0013]以上所述的每100ml注射劑中還可加入卵磷脂0.01-0.lg。
[0014]製備方法:主要有兩種。
[0015]方法一、將HCO與部分油性介質混合，攪拌並加熱，製備含HCO的油膠；將SAIB與剩餘油性介質混合，製備SAIB溶液；將活性成份與含HCO油膠混合或與SAIB溶液混合，過膠體磨或砂磨機研磨至活性成份粒徑小於10 μ m,加入剩餘介質和抗氧劑,過高剪切均質機，製得粒徑小於10 μ m的長效注射劑。
[0016]方法二、將硬脂酸鋁在85-100°C條件下溶於部分溶劑中，製得油膠；將SAIB與剩餘溶劑混合，常溫至60°C條件下，製得含SAIB的溶液；將活性成份與油膠混合或與SAIB溶液混合，過膠體磨或砂磨機研磨至活性成份粒徑小於10 μ m,加入剩餘成份,過高剪切均質機，製得粒徑小於10 μ m的長效注射劑。
[0017]本製劑製備過程需在無菌條件下進行，研磨時物料溫度不可超過40°C，製劑中活性成份粒徑應小於20 μ m,小於5 μ m最合適。製備延胡索酸泰妙菌素注射劑時,藥物顆粒越小，緩釋效果越好，這很可能與水溶性的延胡索酸泰妙菌素顆粒較大時不易被膠束裹住，發生滲濾所致。
[0018]本發明特點歸納如下:
[0019](I)本發明將原位膠凝製劑中使用的緩釋材料SAIB與HCO或與硬脂酸鋁組合，用於製備油懸劑。本藥劑在注射部位形成疏水性較強的團塊，藥物顆粒需溶解並突破疏水性團塊才能擴展到體液和組織中。臨床試驗顯示，應用本藥劑治療畜禽由支原體、鏈球菌、葡萄球菌等誘發的感染性疾病，兩天用藥一次，即可收到預期的治療效果。血藥濃度分析結果表明，綿羊按15mg/kg b.w.皮下注射本製劑,血眾中藥物有效濃度可維持2_3天；本製劑適於經皮下給藥，事實上肌注通常對於食用型動物是不適合的，除非沒有其他可行的選擇存在，這是因為一般注射位點藥物殘留相對較多。
[0020](2)本製劑組織相容性好。使用長效製劑必須給以足夠的有效劑量，這樣才有可能由注射部位持續性釋放藥物以達到預期的緩釋作用。用本發明所述的緩釋介質可製備出高濃度製劑，製劑中活性成份含量可高達25%，這樣在給以足夠的有效劑量時，不需注射過多的體積，就是說應用本製劑注射較小體積，就可達到較多的給藥劑量。從而可減輕製劑對注射部位的刺激，降低給藥時產生的應激反應，並便於使用。其二是本製劑所用的溶解SAIB和HCO的溶劑(IPM、油酸乙酯)對注射部位的組織刺激小、損傷小，不同於已報導的原位膠凝製劑中採用的乙醇、二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；也不同於油懸劑中通常採用的植物油，以油酸乙酯和IPM為介質替代植物油，可以克服植物油由於品種不同或精製不好而存在的抗原性和局部耐受性問題。
[0021](3)以疏水性溶劑溶解SAIB，同時添加適量的HCO或硬脂酸鋁製備緩釋注射劑，可以減少SAIB的用量，SAIB的用量在7-20%時製劑就有很好的緩釋作用，而用親水性溶劑溶解SAIB製備原位膠凝製劑，SAIB的用量要達到40%或更多，製劑才能顯示出較好的緩釋效果。目前國產SAIB價格較貴(醫用級在400-500元/kg)，製劑中SAIB用量多，無疑會增加製備成本，從而提高使用成本，不利於在獸醫領域推廣應用。
[0022](4)製劑穩定性好，長期穩定性實驗結果表明，製劑懸浮性好，懸浮率大於70%，重分散性好，製劑中活性組分降解率小於標示量的5%。
【具體實施方式】
[0023]實施例1、製備10%延胡索酸泰妙菌素注射劑
[0024]製劑組成:延胡索酸泰妙菌素100g、SAIB250g、硬脂酸鋁llg、BHA0.lg、BHT0.lg、PG0.05g、苯甲酸苄酯300ml、油酸乙酯加至1000ml。
[0025]製備方法:(I)將硬脂酸鋁加入到油酸乙酯中，攪拌並加熱(95-100°C )，製備含硬脂酸鋁的油膠；(2)將SAIB溶解於苯甲酸苄酯中，製備SAIB/苯甲酸苄酯溶液；(3)將延胡索酸泰妙菌素與SAIB/苯甲酸苄溶液混合，過砂磨機研磨至粒徑小於5 μ m，然後與油膠混合,並加入抗氧劑,用高剪切均質機在15000-21OOOrpm條件下均質化後,過高壓均質機,製得粒徑小於5 μ m的延胡索酸泰妙菌素注射劑。
[0026]實施例2、製備15%延胡索酸泰妙菌素注射劑
[0027]製劑組成:延胡索酸泰妙菌素150g、SAIBlOOg、硬質酸招8.5g、司盤_808g、BHA0.lg、BHT0.2g、IPM 加至 1000ml。
[0028]製備方法:(1)將硬脂酸鋁微粉加入到IPM中，攪拌並加熱(95-100°C )，製備油膠；(2)將SAIB溶解於油膠中，製備SAIB/油膠溶液；(3)將延胡索酸泰妙菌素與約一半量的含硬脂酸鋁和SAIB的油膠混合，過砂磨機研磨至延胡索酸泰妙菌素粒徑小於5 μ m，然後與剩餘的SAIB/油膠溶液混合併加入抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下均質化，製得粒徑小於5 μ m的延胡索酸泰妙菌素注射劑。
[0029]實施例3、製備18%延胡索酸泰妙菌素注射劑
[0030]製劑組成:延胡索酸泰妙菌素180g、SAIBlOOg、HC02g、BHA0.lg、BHT0.lg、PG0.05g、油酸乙酯加至1000ml。
[0031]製備方法:⑴將HCO與油酸乙酯混合，攪拌並加熱(80_90°C )，製備含HCO的膠狀液體；(2)將SAIB溶解於含HCO的膠狀液體中，製備含HCO和SAIB的膠狀液體；(3)將延胡索酸泰妙菌素與部分膠狀液體混合，過砂磨機研磨至延胡索酸泰妙菌素粒徑小於5 μ m，然後與剩餘膠狀液體混合併加入抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下均質化，製得粒徑小於5 μ m的延胡索酸泰妙菌素注射劑。
[0032]實施例4、製備16%延胡索酸泰妙菌素注射劑
[0033]製劑組成:延胡索酸泰妙菌素160g、SAIB180g、硬脂酸鋁9g、BHA0.lg、BHT0.2g、苯甲酸苄酯300ml、油酸乙酯加至1000ml。
[0034]製備方法:⑴將硬脂酸鋁微粉加入到油酸乙酯中，攪拌並加熱(95-100°C )，製備含硬脂酸鋁的油膠；(2)將SAIB溶解於苯甲酸苄酯中，製備SAIB/苯甲酸苄酯溶液；(3)將延胡索酸泰妙菌素與SAIB/苯甲酸苄酯溶液混合，過砂磨機研磨至粒徑小於3 μ m，然後與油膠混合併加入抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下均質化後,製得粒徑小於3 μ m的延胡索酸泰妙菌素注射劑。
[0035]實施例5、製備16%延胡索酸泰妙菌素注射劑
[0036]製劑組成:延胡索酸泰妙菌素160g、SAIB180g、HCOlg、BHA0.lg、BHT0.2g、苯甲酸苄酯300ml、油酸乙酯加至1000ml。
[0037]製備方法:(1)將HCO加入到苯甲酸苄酯中，攪拌並加熱(85-95°C )，製備含HCO的膠狀液體；(2)將SAIB溶解於油酸乙酯中，製備SAIB/油酸乙酯溶液；(3)將延胡索酸泰妙菌素與膠狀液體混合，過砂磨機研磨至活性成份粒徑小於5 μ m，然後與SAIB/油酸乙酯溶液混合併加入抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下均質化,製得粒徑小於5 μ m的延胡索酸泰妙菌素注射劑。
[0037]實施例6、製備16%延胡索酸泰妙菌素注射劑
[0038]製劑組成:延胡索酸泰妙菌素160g、SAIB180g、HC08g、BHA0.lg、BHT0.2g、苯甲酸苄酯300ml、油酸乙酯加至1000ml。
[0039]製備方法:⑴將HCO加入到苯甲酸苄酯中，攪拌並加熱(85_95°C )，製備含HCO的膠狀液體；(2)將SAIB溶解於油酸乙酯中，製備SAIB/油酸乙酯溶液；(3)將延胡索酸泰妙菌素與膠狀液體混合，過砂磨機研磨至活性成份粒徑小於2 μ m，然後與SAIB/油酸乙酯溶液混合併加入抗氧劑，用高剪切均質機在15000-21000rpm條件下均質化後，製得粒徑小於2 μ m的延胡索酸泰妙菌素注射劑。
`[0040]實施例7、血藥濃度`的測定
[0041]選健康綿羊20隻，均分4組，分別皮下注射實施例4、5、6製劑和對比製劑(延胡索酸泰妙菌素16g、SAIB18g、BHA0.01g、BHT0.02g、苯甲酸苄酯30ml、油酸乙酯加至100ml)，給藥劑量為16mg/kg b.w.，按時採血，採用高壓液相色譜法(C18柱)測定血漿中的延胡索酸泰妙菌素濃度。實驗結果如下表所示:
【權利要求】
1.一種延胡索酸泰妙菌素注射劑，其特徵在於每升注射劑包括以下重量的各組分: 延胡索酸泰妙菌素100-200g 乙酸異丁酸蔗糖酯70-260g 氫化蓖麻油1-1Og或硬質酸鋁4-14g 抗氧劑0.2-2g 油性介質加至I升； 所述的油性介質為油酸乙酯或十四烷酸異丙酯或苯甲酸苄酯和油酸乙酯組合物； 所述的抗氧劑為叔丁基-4-羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯或抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或一種以上任何比例的混合物； 在所述的每升注射 劑中還可加入2-8g司盤-80。
【文檔編號】A61K47/26GK103550148SQ201310521655
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年10月30日 優先權日:2013年10月30日
【發明者】王玉萬, 潘貞德, 戴曉曦, 遊錫火, 徐飛, 沈力 申請人:遊錫火