作為nk3受體拮抗劑的哌啶衍生物的製作方法

2023-08-02 03:41:21

專利名稱：作為nk3受體拮抗劑的哌啶衍生物的製作方法
作為NK3受體拮抗劑的脈啶衍生物本發明涉及式I化合物或其藥用活性鹽、外消旋混合物、對映體、光學異構體或互變異構體
權利要求
1.式I化合物或其藥用活性鹽、外消旋混合物、對映體、光學異構體或互變異構體
2.權利要求1的式Ia化合物或其藥用活性鹽、外消旋混合物、對映體、光學異構體或互變異構體
3.權利要求1的式Λ化合物或其藥用活性鹽、外消旋混合物、對映體、光學異構體或互變異構體
4.權利要求1的式Ic化合物或其藥用活性鹽、外消旋混合物、對映體、光學異構體或互變異構體變異構體
5.權利要求2的式Ia化合物，其中Ar1為6元雜芳基且Ar2為芳基。
6.權利要求5的式Ia化合物，其中所述化合物為[(3RS，4RS)-3-(4-氯代-苯基)-4-(5-氯代-吡啶_2_基氧基甲基)-哌啶-1-基]-W-(3-甲基-[1，2，4]巧i 二唑-5-基)-苯基]-甲酮，[(3RS，4RS) -3- (4-氯代-苯基)-4- (5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-基]44-(3-甲基-[1，2，4]巧f 二唑-5-基)-苯基]-甲酮{(3S，4S) -3- 氯代-苯基)-4- [ (S) -1- (5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基-[1，2，4] P惡二唑-5-基)-苯基]-甲酮，{(3S，4S) -3- 氯代-苯基)-4- [ (S) -1- (5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲基-[1，2，4] P惡二唑-3-基)-苯基]-甲酮，{(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S)-1-(5-三氟甲基-吡啶_2_基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}44-(3-甲基-[1，2，4]氣§二唑-5-基)-苯基]-甲酮，{(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S)-1-(5-三氟甲基-吡啶_2_基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}44-(5-甲基-[1，2，4]巧§二唑-3-基)-苯基]-甲酮，6- ((S)-1-{(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-1-[4- (3-甲基-[1，2，4]噴二唑-5-基)-苯甲醯基]-哌啶-4-基}-乙氧基)-煙腈，6- ((S)-1-{(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-1-[4- (5-甲基-[1，2，4] 口惡二唑-3-基)-苯甲醯基]-哌啶-4-基}-乙氧基)-煙腈，6-{(S)-l-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-1- 『-氟-聯苯 _4_ 羰基)-哌啶-4-基]-乙氧基}_煙腈，或[(3SR，4SR)-4-(5-氯代-吡啶_2_基氧基甲基)-3-(3，4_ 二氟-苯基)_哌啶-1-基]44-(3-甲基-[1，2，4] P惡二唑-5-基)-苯基]-甲酮。
7.權利要求2的式Ia化合物，其中Ar1和Ar2均為6元雜芳基。
8.權利要求7的式Ia化合物，所述化合物為{(3S，4S) -3- 氯代-苯基)-4- [ (S) -1- (5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-(6_甲基-噠嗪-4-基)-甲酮，{(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S)-1-(5-三氟甲基-吡啶_2_基氧基)-乙基]-哌啶-1-基}-(6_甲基-噠嗪-4-基)-甲酮，或6-{(S)-l-[(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-1-(6-甲基-噠嗪 _4_ 羰基)-哌啶-4-基]-乙氧基}_煙腈。
9.權利要求3的式Λ化合物，其中Ar1為6元雜芳基且X為-N(SO2CH3)。
10.權利要求9的式Λ化合物，所述化合物為{(3S，4S) -3- 氯代-苯基)-4- [ (S) -1- (5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-基甲磺醯基-哌嗪-1-基)_甲酮，{(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S)-1-(5-三氟甲基-吡啶_2_基氧基)-乙基]-哌啶-ι-基甲磺醯基-哌嗪-ι-基)-甲酮，6- {⑶-1- [ (3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-1-(4-甲磺醯基-哌嗪羰基)_哌啶-4-基]-乙氧基}_煙腈。
11.權利要求4的式Ic化合物，其中Ar1為6元雜芳基且Y為NR7，。
12.權利要求11的式Ic化合物，所述化合物為{4- [ (3RS，4RS) -3- (4-氯代-苯基)-4- (5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-1-基}-(ι-甲基-環丙基)_甲酮，{4- [ (3RS，4RS) -3- (4-氯代-苯基)~4~ (5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-1-基}-(ι-甲基-環丙基)-甲酮，(4- {(3SR，4SR) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (SR) -I- (5-氯代-吡啶 _2_ 基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}_哌啶-1-基)-(1-甲基-環丙基)-甲酮，(4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4-[⑶-1- (5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}_哌啶-1-基)-(1-甲基-環丙基)_甲酮，(4- {(3R，4R) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (R) -I- (5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-ι-羰基}-哌啶-ι-基)-(1-甲基-環丙基)_甲酮，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4-[⑶-1- (5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-I-羰基} -3，4，5，6-四氫-2H- [1，2 『]聯吡啶-5』 -甲腈，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S) -1- (5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}_3，4，5，6-四氫-2!1-[1，2']聯吡啶-5』 -甲腈，6-(⑶-1- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-1- [1- (1-甲基-環丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-哌啶-4-基}-乙氧基)-煙腈，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S) -I- (5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6_四氫-2H-[1，2']聯吡啶-5，-甲腈，{4- [ (3SR，4SR) -4- (5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3- (3，4- 二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-ι-基}-(ι-甲基-環丙基)_甲酮，4- [ (3S，4S) -4- (5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3- (3，4- 二氟-苯基)-哌啶-I-羰基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，3']聯吡啶 _6，-甲腈，4-[ (3S，4S) -4- (5-氯代-吡啶-2-基氧基甲基)-3-苯基-哌啶-1-羰基]-3，4，5， 6-四氫-2H-[1，2']聯吡啶-5』-甲腈，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4-[⑶-1- (3，4- 二氯代-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6_四氫-2H-[1，2']聯吡啶-5』 -甲腈，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S) -1- (4-三氟甲基-苯氧基)-乙基]-哌啶-I-羰基} -3，4，5，6-四氫-2H- [1，2 『]聯吡啶-5』 -甲腈，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S) + (4-氰基-苯氧基)-乙基]-哌啶+羰基}-3，4，5，6_ 四氫-2H-[1，2']聯吡啶-5，-甲腈，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S) -1- (5-氟-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6_四氫-2H-[1，2']聯吡啶-5』 -甲腈，4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-l-(4-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶羰基}-3，4，5，6_ 四氫-2H-[1，2']聯吡啶-5，-甲腈，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S) -I- (3,4- 二氟-苯氧基)-乙基]-哌啶羰 基}-3，4，5，6_ 四氫-2H-[1，2']聯吡啶-5，-甲腈，4- [ (3S，4S) -4- [(S)-I-(4-氯代-苯氧基)-乙基]_3_ (4-氯代-苯基)_哌啶羰基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2']聯吡啶-5，-甲腈，4-{(3S，4S)-3-(4-氯代-苯基)-4-[(S)-l-(3-氟-苯氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6_ 四氫-2H-[1，2']聯吡啶-5，-甲腈，4- [ (3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- ((S)-1-p-甲苯基氧基-乙基)_哌啶羰基]_3， 4，5，6_四氫-2H-[1，2']聯吡啶-5』 -甲腈，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S) -I- (5-甲基-吡啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6_四氫-2H-[1，2']聯吡啶-5』 -甲腈，4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (S) -1- (5-氟-嘧啶-2-基氧基)-乙基]-哌啶-1-羰基}-3，4，5，6_四氫-2H-[1，2']聯吡啶-5』 -甲腈，4- [ (3S，4S) -4- [ (S)-1-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]_3_ (3，4- 二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-3，4，5，6-四氫-2H-[1，2']聯吡啶-5』 -甲腈，{4- [ (3S，4S) -4- [(S)-I-(5-氯代-吡啶-2-基氧基)-乙基]-3- (3，4- 二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]-哌啶-1-基}-(ι-甲基-環丙基)_甲酮，4- [ (3S，4S) -4- [ (S)-1-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-乙基]_3_ (3，4- 二氟-苯基)-哌啶-1-羰基]_3，4，5，6-四氫-2!1-[1，2']聯吡啶-5』 -甲腈，6- ((S)-1-{(3S，4S) -3- (3,4- 二氟-苯基)-1-[1- (1-甲基-環丙烷羰基)-哌啶-4-羰基]-哌啶-4-基}-乙氧基)-煙腈，或4- {(3S，4S) -3- (4-氯代-苯基)-4- [ (SR) -I- (5-氰基-吡啶-2-基氨基)-乙基]-哌啶-I-羰基} -3，4，5，6-四氫-2H-[1，2 『]聯吡啶-5』 -甲腈。
13.製備權利要求1的式I化合物的方法，該方法包括 使下式化合物
14.權利要求1-12中任一項所要求保護的化合物，是通過權利要求13的方法或等同方法製備的。
15.藥物，該藥物含有一或多個權利要求1-12中任一項所要求保護的化合物和藥學上可接受的賦形劑。
16.權利要求15的藥物，用於治療抑鬱、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦慮和注意力缺乏多動症(ADHD)。
17.權利要求1-12中任一項所要求保護的化合物在製備用於治療下列的疾病的藥物中的用途抑鬱、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦慮和注意力缺乏多動症(ADHD)
18.前面所述的本發明。
全文摘要
本發明涉及式I化合物或其藥用活性鹽、外消旋混合物、對映體、光學異構體或互變異構體。在式I中，Ar1為芳基或6元雜芳基；Ar2為芳基或6元雜芳基；R1為氫、滷素、低級烷基、低級烷氧基或被滷素取代的低級烷基；R2為氫、滷素、低級烷基、被滷素取代的低級烷基或氰基；R3為氫或低級烷基；R4為氫、低級烷基、任選被滷素取代的苯基，或者為任選被低級烷基取代的5元雜芳基，或者為任選被滷素取代的芳基；為6元雜環基團，其中X為-N(SO2CH3)；R6為氫；Y為-N(R7』)-；R7』為任選被氰基取代的6元雜芳基，或C(O)-環烷基，其中所述環烷基任選被低級烷基取代；n為1；m為1；o為1；p為1；s為0；t為1；u為1。已經發現，這些化合物對於NK-3受體拮抗劑有高活性，可以用於治療抑鬱、疼痛、精神病、帕金森病、精神分裂症、焦慮和注意力缺乏多動症(ADHD)。
文檔編號A61P25/22GK102282139SQ201080004810
公開日2011年12月14日 申請日期2010年1月19日 優先權日2009年1月30日
發明者C·雷默, H·拉特尼, H·柯納斯特, M·內特科文, W·維菲安 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司