一種2-氯-3-氰基吡啶的製備方法
2023-08-02 03:39:21 2
專利名稱：：一種2-氯-3-氰基吡啶的製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種2-氯-3-氰基吡啶的製備方法。(二)
背景技術：
：2-氯-3-氰基吡咬是重要的醫藥和農藥中間體，以其為原料可以合成抗愛滋病藥物奈韋拉平，抗抑鬱藥物米氮平，非甾體消炎鎮痛藥尼氟滅酸等眾多性能優良的藥物和咽嘧磺隆、吡氟草胺等農藥，還可以作為家畜飼料添加劑以提高其產量。現有的2-氯-3-氰基吡啶的合成路線有很多，其中一條路線以3-氰基吡啶的N-氧化物(N-氧代-3-氰基吡啶)為原料，與氯化試劑進行反應。所用的氯化試劑為二氯亞碸、磺醯氯、三氯氧磷、五氯化磷等，主要存在以下不足(l)使用二氯亞碸、磺醯氯做氯化試劑時，能夠抑制2-氯-5-氰基吡啶的生成，但卻生成了副產物2-羥基-3-氰基吡啶，產物的收率只有45%，且反應放出大量窒息性的二氧化硫氣體，難以處理(JP8-3018847);(2)使用三氯氧磷、五氯化磷做氯化試劑時，其使用用量是原料摩爾量的6倍以上，產生了大量的難以處理的含磷廢物和廢酸，汙染環境，很難達到環保的要求(JP59-144759，CN101117332A)。面對國內日趨嚴格的環保法規，有必要開發新的替代方法，減少生產2-氯-3-氰基吡啶時的環境汙染。(三)
發明內容為了解決現有合成2-氯-3-氰基吡啶技術上存在的上述缺陷，本發明提供了一種2-氯-3-氰基吡啶的製備方法，用雙(三氯甲基)碳酸酯作為氯化試劑，與3-氰基吡啶的N-氧化物反應，以提高氯化收率，減少對環境的影響。本發明採用的技術方案是一種2-氯-3-氰基吡啶的製備方法，所述方法包括將3-氰基吡啶N-氧化物和雙(三氯曱基)碳酸酯溶於有機溶劑中，於-540。C滴加有機鹼(可直接滴加，也可以有機溶劑溶解稀釋後滴加)，滴加完畢後升溫至3075。C進行反應，反應結束後反應液經分離純化得到所述2-氯-3-氰基吡啶；所述有機溶劑為下列之一氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環、石油醚、正己烷、環己烷、正庚烷、丁酮；所述有積J威為下列之一三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、N-甲基苯胺、N，N-二曱基曱醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、吡啶；所述3-氰基吡啶N-氧化物、雙(三氯曱基)碳酸酯、有機鹼物質的量之比為1:0.5-10:0.5-10。本發明涉及反應式如下所述分離純化可按照本領域常規方法進行，具體可如下反應結束後，依次水洗和鹼洗，分層去除水相，有機相加活性碳回流脫色，冷卻，過濾，蒸餾回收溶劑，得2-氯-3-氰基吡啶。所述有機溶劑質量用量為3-氰基吡啶N-氧化物質量的2~20倍，優選為5~10倍。所述3-氰基吡啶N-氧化物、雙(三氯甲基)碳酸酯、有機鹼物質的量之比優選為1:1.0~3.5:1.03.5。5說明書第3/6頁優選的，所述反應溫度為45~60°C,反應時間2~8小時。所述有機鹼優選為三乙胺或三正丙胺。優選的，所述有機溶劑為石油醚，其質量用量為3-氰基吡啶N-氧化物質量的5~10倍。優選的，所述有機鹼滴加溫度lf)25。C,滴加時間12小時。具體的，所述方法如下將3-氰基吡啶N-氧化物和雙(三氯曱基)碳酸酯溶於石油醚中，於1025。C滴加以石油醚溶解的三正丙胺，滴加完畢後升溫至4560。C進行反應2~8小時，反應結束後反應液經分離純化得到所述2-氯-3-氰基吡啶；所述3-氰基吡啶N-氧化物、雙(三氯曱基)碳酸酯、有機鹼物質的量之比為1:L03.5:1.0-3.5;所述石油醚總質量用量為3-氰基吡啶N-氧化物質量的5~10倍。本發明反應中可利用液相色譜來檢測氯化產物含量變化以監控反應進程。本發明與現有技術相比，其有益效果體現在(1)雙(三氯甲基)碳酸酯是一種較安全的氯化試劑，用其合成2-氯-3-氰基吡啶可避免二氧化硫、含磷廢水等高汙染廢物的產生，對環境影響小。(2)工藝筒單，反應條件相對已有方法較溫和，氯化收率高。具體實施方式.下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述,但本發明的保護範圍並不僅限於此實施例1:在乾燥的三口燒瓶上分別裝有溫度計，一個恆壓滴液漏鬥，和一填有氯化4丐的乾燥管，逸出的氣體用氫氧化鈉水溶液吸收。將2.4g(0.02mol)3-氰基吡啶N-氧化物，其摩爾量0.5倍的雙(三氯曱基)碳酸酯(3.0g)溶解在20mL二氯乙烷中，-5。C下將其摩爾量0.5倍的三乙胺(l.Og)用約lmL二氯乙烷稀釋後緩慢滴加，約30min滴加完畢，然後升溫至60°C反應4h。反應結束後，冷卻至室溫，依次用水和10%-暖酸鈉溶液洗滌，有機相加活性碳，回流30分鐘脫色，冷卻，過濾，耳又濾液蒸餾回收溶劑，得到2-氯-3-氰基吡啶，收率為20%。實施例24:實施例24的不同點在於3-氰基吡啶N-氧化物、雙(三氯曱基)碳酸酯和三乙胺的摩爾比，其他與實施例l相同。結果見下表tableseeoriginaldocumentpage7實施例5~11:實施例5~11的不同點在於溶劑。且實施例5~11中雙(三氯曱基碳^酸酯)和三乙胺的摩爾用量都是3-氰基吡啶的N-氧化物的3.5倍，其他與實施例l相同。結果見下表tableseeoriginaldocumentpage7tableseeoriginaldocumentpage8實施例12~15:實施例12~15的不同點在於催化劑。兵中雙(三氯曱基)碳酸酯和催化劑的摩爾用量都是3-氰基吡啶的N-氧化物的3.5倍，溶劑為石油醚，其他與實施例l相同。結果見下表tableseeoriginaldocumentpage8注DMF為N,N-二曱基甲醯胺實施例16~30:實施例16~30的不同點在於滴加溫度與反應溫度。其中雙(三氯甲基)碳酸酯和三正丙胺的摩爾用量都是3-氰基吡啶的N-氧化物的3.5倍,溶劑為石油醚，其他與實施例l相同。結果見下表tableseeoriginaldocumentpage82210608623107562242530502525457526256085272575682840453529406045304075409權利要求1.一種2-氯-3-氰基吡啶的製備方法，所述方法包括將3-氰基吡啶N-氧化物和雙(三氯甲基)碳酸酯溶於有機溶劑中，於-5～40℃滴加有機鹼，滴加完畢後升溫至30～75℃進行反應，反應結束後反應液經分離純化得到所述2-氯-3-氰基吡啶；所述有機溶劑為下列之一氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、四氫呋喃、1，4-二氧六環、石油醚、正己烷、環己烷、正庚烷、丁酮；所述有機鹼為下列之一三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、N-甲基苯胺、N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺、吡啶；所述3-氰基吡啶N-氧化物、雙(三氯甲基)碳酸酯、有機鹼物質的量之比為1∶0.5～10∶0.5～10。2.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述有機溶劑質量用量為3-氰基吡啶N-氧化物質量的2~20倍。3.如權利要求l所述的方法，其特徵在於所述3-氰基吡啶N-氧化物、雙(三氯曱基)碳酸酯、有才i^鹹物質的量之比為1:L03.5:1.03.5。4.如權利要求l所述的方法，其特徵在於所述反應溫度為45~60°C,反應時間28小時。5.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述有機鹼為三乙胺或三正丙胺。6.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述有機溶劑為石油醚，質量用量為3-氰基吡啶N-氧化物質量的5~10倍。7.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述有機鹼滴加溫度為10~25。C,滴加時間12小時。8.如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述方法如下將3-氰基吡啶N-氧化物和雙(三氯甲基)碳酸酯溶於石油醚中，於1025。C滴加以石油醚溶解的三正丙胺，滴加完畢後升溫至4560。C進行反應2~8小時，反應結束後反應液經分離純化得到所述2-氯-3-氰基吡啶；所述3-氰基吡啶N-氧化物、雙(三氯曱基)碳酸酯、有機鹼物質的量之比為1:L03.5:1.0-3.5;所述石油醚總質量用量為3-氰基吡啶N-氧化物質量的510倍。全文摘要本發明提供了2-氯-3-氰基吡啶的製備方法，所述方法包括將3-氰基吡啶N-氧化物和雙(三氯甲基)碳酸酯溶於有機溶劑中，於-5～40℃滴加有機鹼，滴加完畢後升溫至30～75℃進行反應，反應結束後反應液經分離純化得到所述2-氯-3-氰基吡啶；本發明與現有技術相比，其有益效果體現在(1)雙(三氯甲基)碳酸酯是一種較安全的氯化試劑，用其合成2-氯-3-氰基吡啶可避免二氧化硫、含磷廢水等高汙染廢物的產生，對環境影響小；(2)工藝簡單，反應條件較溫和，氯化收率高。文檔編號C07D213/00GK101659637SQ20091015243公開日2010年3月3日申請日期2009年9月8日優先權日2009年9月8日發明者徐振元,杜曉華,王佳樂,葛林丹,趙金標,鍾志奎,陳士友申請人:浙江工業大學;台州市華源醫化有限公司