含有葉酸的藥用組合物的用途的製作方法

2023-07-30 08:17:36 2

專利名稱：含有葉酸的藥用組合物的用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及將葉酸運送到接受體體內的組合物和及其方法，用於治療或防治患有或有患有葉酸可治療的疾病的高度危險的接受體。將葉酸引入一種長期使用的藥用組合物中，旨在治療或防治不同於葉酸可治療的疾病。
背景技術：
葉酸概述葉酸是一種維生素。它在DNA合成和紅細胞生成中起關鍵作用(儘管這種作用仍未確定)。例如，葉酸參與單碳的傳遞(如嘌呤和嘧啶代謝所需的)，以及同型半胱氨酸重甲基化成甲硫氨酸的過程。
葉酸主要以聚穀氨酸的形式通過穀類、蘑菇、蔬菜、牛羊肉、魚及豆類等食物中獲取。然而其補充是以單穀氨酸(蝶醯穀氨酸)形式進行的。葉酸主要在近端小腸吸收，與蛋白高度結合併在肝中貯存。除非過量使用，在正常情況下葉酸不會以原形出現在尿中。
葉酸的最小需求量約為50μg/天，在懷孕期和泌乳期則增加3至6倍。美國為懷孕婦女推薦的日容許量為400μg/天，平均藥理學替代劑量為1-5mg/天。大多數產前維生素中包含1mg的葉酸。
葉酸的身體總貯存量大約為5mg。當患有葉酸缺乏症的病人接受治療時，其缺乏症狀會快速開始逆轉(4天內網狀細胞增多)並且在2個月內痊癒。假設在無飲食及其他攝入途徑的條件下，以50μg/天速度給予葉酸，大約在3個月後即可出現葉酸缺乏症狀。象懷孕期或泌乳期婦女這樣對葉酸需求量增加的情況下，上述葉酸缺乏症狀2-4周即可出現。幸運的是，對於有上述葉酸需求的健康年輕婦女來說，葉酸的補充是一種公認的措施。
以合理的給藥劑量使用葉酸還未見其副作用的報導。唯一的有關副作用的報導是長時間大劑量使用而導致的血中鋅含量下降。
口服避孕藥和葉酸糾正懷孕婦女的低葉酸水平至少需2個月，而且其體內貯存只維持幾周。按照公共健康部門的建議，所有將要懷孕的婦女每天應當攝取400μg葉酸以降低先天性缺陷的危險(MMWR Morb Mortal WklyRep 1992；41(RR-14)1-7)。在停止使用口服避孕藥前或是在陽性懷孕試驗結果後立即進行葉酸的補充，均不足以最滿意地保護胎兒的發育。
另外，大量研究表明，相對於陰性對照來說，服用口服避孕藥的婦女其體內葉酸水平降低。對這種現象的推測機理包括聚穀氨酸吸收的降低，葉酸排洩的增加，與葉酸結合的蛋白質產生的增加和葉酸依賴性肝微粒體酶的誘導。
口服避孕藥的婦女中葉酸水平下降面臨另外一個危險，那就是這些婦女在中斷使用的3至6個月內懷孕。
疾病與葉酸葉酸的攝入不足可能導致多種疾病。葉酸水平的下降與子宮頸發育不良的危險因素增加(例如，HPV感染)有關。最適度以下的體內葉酸貯存量(通過測定紅細胞葉酸濃度確定的)可以增加致癌的風險。體內葉酸貯存量在局部組織(例如子宮頸)的減少，可能是使用口服避孕藥的結果，並且這種降低對子宮頸發育不良負有責任。最終，懷孕早期的葉酸含量下降與日益增加的先天性缺陷(主要是神經管胚缺陷，NTD′s)有關。事實上，在補充含有葉酸的維生素隨機對照試驗中表明脊柱側裂和無腦畸形的發病率顯著降低。
使用葉酸能降低如心血管疾病和宮頸發育不良等疾病的發病。例如，許多臨床試驗表明，高劑量的葉酸(最高達10mg/天)雖然沒有治療作用，但可有效地預防子宮頸發育不良的發生(Butterworth，C.E.，等人.，JAMA(1992)267(4)528-533；Butterworth，C.E.，等人.，Am J Obstet Gynecol(1992)166803-809；Potischman，N.和Brinton，L.A.，Cancer Causes and Control(1996)7113-126)。
至於某些心血管疾病，許多研究表明，一定劑量的葉酸(1-5mg/天)可以降低誘發此類疾病的升高的同型半胱氨酸水平(Boushey，C.J.，等人.，JAMA(1995)2741049-1057)；Landgren，F.，等人.，J InternMed(1995)237381-388)。一項由Guttormsen進行的研究(Guttormsen，A.B.，等人.，J Clin Invest(1996)982174-2183)證明，低劑量(200μg/天)補充葉酸可以使患有中度同型半胱氨酸血過高的病人血液中升高的同型半胱氨酸水平(高於40μmol/L)下降。
引發同型半胱氨酸水平升高的誘因，即遺傳學突變，飲食上不足以及併發症等，一定程度上均可影響這種下降。
發明概述本發明提供了一種藥用組合物，它包括(a)一種防治接受者懷孕的口服避孕藥，和(b)一定量的葉酸，該量足以治療或防治(i)接受者受口服避孕藥影響而有高於正常發病率的，及(ii)用葉酸可以治療或防治的疾病。
本發明也提供了一種藥用組合物，它包括(a)一種用於治療或防治接受者絕經症狀的激素替代組合物，和(b)一定量的葉酸，該量足以治療或防治(i)接受者受激素替代組合物影響而有高於正常發病率的，及(ii)用葉酸可以治療或防治的疾病。
本發明進一步提供了一種藥用組合物，它包括(a)一種用於治療或防治性腺機能減退的激素替代組合物，和(b)一定量的葉酸，該量足以治療或防治(i)接受者受激素替代組合物影響而有高於正常發病率的，及(ii)用葉酸可以治療或防治的疾病。
本發明還提供了一種給予用口服避孕藥避孕接受體葉酸的方法，它包括將本發明的藥用組合物給予接受體，其中的接受體患有或容易患有一種高於正常發病率的疾病，該疾病是用葉酸可以治療或者防治的。
本發明還提供了一種給予用激素替代組合物治療或防治絕經症狀的接受體的葉酸的方法，它包括將本發明的藥用組合物給予接受體，其中的接受體患有或容易患有一種高於正常發病率的疾病，該疾病是用葉酸可以治療或者防治的。
本發明還提供了一種給予用激素替代組合物治療或防治性腺機能減退的接受體葉酸的方法，它包括本發明的藥用組合物給予接受體，其中的接受體患有或容易患有一種高於正常發病率的疾病，該疾病是用葉酸可以治療或者防治的。
最後本發明提供了一種給藥系統，它包括一種可連續每天給藥的含多個劑量單位的藥包，其中每一劑量單位包括至少一種本發明的藥用組合物。
發明詳述定義在本發明中，使用的一些術語將具有以下含義。
「雄性激素類化合物」(「ARC」)表示具有末端器官雄性激素作用的化合物，它將在下面的實施例中舉例說明。
「長期給藥」表示以有規律的間隔(例如，每日口服)或連續(例如，經皮給藥幾日)給藥至少一個周期(例如，3周)。這種長期給藥可以為多個周期。
「雌性激素類化合物」(「ERC」)表示具有末端器官雌性激素作用的化合物，它將在下面的實施例中舉例說明。
「葉酸」表示具有下列結構的化合物，其中R和R′均為H，另外也表示其可藥用的鹽和衍生物 其可藥用的鹽在本領域中是公知，它包括但不限於鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和各種胺鹽(Int』l.J.Pharm.(1986)33201-217)。其可藥用的衍生物在本領域中也是公知，它包括但不限於酯。該衍生物將在下面的實施例中舉例說明。
「絕經症狀」表示絕經前(peri-menopausal)或者絕經後諸症狀。
「絕經的婦女」表示年齡在絕經期或者正常開始絕經的婦女。
「絕經前症狀」表示(i)發生在絕經開始或者早於正常開始絕經的，和(ii)由絕經的開始引起的或由此而伴有的高於隨機發病率的疾病。例如，其包括熱潮紅和骨質減少。
「絕經後症狀」表示(i)發生在絕經開始後，和(ii)由絕經引起的或由此而伴有的高於隨機發病率的疾病。例如，其包括血管舒縮綜合症，骨質稀少，骨質疏鬆症，心血管疾病以及共濟失調。
「孕激素類化合物」(「PRC」)表示具有末端器官孕激素作用的化合物，它將在下面的實施例中舉例說明。
「接受體」表示任何動物，例如靈長類動物，小鼠，大鼠，豚鼠或者兔。在優選實施方案中，接受體是人。
發明的實施方案本發明提供了一種藥用組合物，它包括(a)一種防治接受體懷孕的口服避孕藥，和(b)一定量的葉酸，其量足以治療或防治(i)受口服避孕藥影響而有高於正常發病率的，及(ii)用葉酸可以治療或防治的疾病。
本發明還提供了一種給予用口服避孕藥避孕的接受體葉酸的方法，它包括將本發明的藥用組合物給予接受體，其中的接受體患有或容易患有一種高於正常發病率的疾病，該疾病是用葉酸可以治療或者防治的。
口服避孕藥商業來源廣泛，其類型包括但不限於孕激素，有固定的劑量和階段。它一般包括一種或多種雌性激素類化合物和孕激素類化合物。本發明優選此類避孕藥，他們與其各自的激素組分在激素避孕藥的IPPF詞典中有廣泛的列舉。
為便於說明，所選的口服避孕藥及其激素組分列於下面的實施例中。
在此實施方案中，疾病是指懷孕婦女所患的或者容易患的高於正常發病率的任何葉酸能治療的疾病。在優選實施方案中，這種疾病選自致畸疾病，子宮頸發育不良，子宮頸癌和心血管疾病。
本發明也提供了一種藥用組合物，它包括(a)一種用於治療或防治絕經症狀的激素替代組合物，和(b)一定量的葉酸，其量足以治療或防治(i)受激素替代組合物影響而有高於正常發病率的，及(ii)用葉酸可以治療或防治的疾病。
本發明還提供了一種給予用激素替代組合物治療或防治絕經症狀的接受體葉酸的方法，它包括將本發明的藥用組合物給予接受體，其中的接受體患有或容易患有一種高於正常發病率的疾病，該疾病是用葉酸可以治療或者防治的。
絕經症狀可以是絕經前或者絕經後症狀。激素替代組合物商業來源廣泛，它一般包括雌性激素類化合物，孕激素類化合物，雄性激素類化合物和及其他化合物。本發明優選此類組合物，他們與其各自的激素組分在Sturdee，D.W.，等人.(Br.J Obstet Gynecol(1997)104109-115)中有廣泛的列舉。所選的激素替代組合物及其激素組分列於下面的實施例中。
在此實施方案中，疾病是指絕經婦女所患的或者容易患的任何葉酸能治療的疾病，同時這種疾病對絕經婦女有高於正常的發病率。在優選實施方案中，這種疾病選自子宮頸發育不良，子宮頸癌和心血管疾病。
本發明進一步提供了一種藥用組合物，它包括(a)一種用於治療或防治性腺機能減退的激素替代組合物，和(b)一定量的葉酸，其量足以治療或防治(i)受激素替代組合物影響而有高於正常發病率的，及(ii)用葉酸可以治療或防治的疾病。
本發明還提供了一種給予用激素替代組合物治療或防治性腺機能減退的接受體葉酸的方法，它包括將本發明的藥用組合物給予接受體，其中的接受體患有或容易患有一種高於正常發病率的疾病，該疾病是用葉酸可以治療或者防治的。
治療性腺機能減退的激素替代組合物，一般包括雄性激素類化合物(用於雄性接受體)，孕激素類化合物和雌性激素類化合物(用於雌性接受體)。性腺機能減退例如包括絕經(有或者沒有性慾減退)，克萊恩費爾綜合症以及睪丸切除術後症狀。對於女性接受體，這種疾病選自如致畸疾病，子宮頸發育不良，子宮頸癌和心血管疾病。對於男性接受體，這種疾病可以選自如心血管疾病。
在本發明中，使用本領域技術人員已知的各種方法和給藥系統給予本發明的藥用組合物都是有效或可行的。例如，靜脈給藥，口服，植入，黏膜給藥，經皮給藥，肌肉注射和皮下給藥等方式。另外，本發明的藥用組合物理想地包含有一種或者多種可藥用的載體。這些載體是本領域技術人員熟知的。下述採用多種常規載體的給藥系統，僅僅是給予本發明藥用組合物的許多實施方案的代表。
經皮給藥系統包括貼劑，凝膠劑，膠帶和乳膏，它可能含有賦形劑如增溶劑，滲透促進劑(例如，脂肪酸，脂肪酸酯，脂肪醇及胺基酸)，親水性聚合物(例如，polycarbophil和聚乙烯吡咯烷酮)，粘合劑和增稠劑(例如，聚異丁烯，矽酮基粘合劑，丙烯酸酯和聚丁烯)。
葉酸的經皮給藥可以採用其能在體內水解的酯來促進，所述酯的結構如下 這種酯可以是單酯(其中R或R′為H)，也可以是雙酯(其中R或R′均不為H)，例如R或R′可以獨立地選自以下基團1-8個碳原子的低級烷基，(例如，甲基，乙基，丙基和丁基)；1-8個碳原子的低級支鏈烷基(例如，異丙基，異丁基和仲丁基)；3-7個碳原子的環烷基(例如，環戊基和環己基)；芳香基(例如，苯基以及被1-2個低級烷基和滷代烷氧基取代的苯基)和芳烷基，其中烷基為含1-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，芳香基為苯基或者取代的苯基。
2-羥基乙醯胺酯類(單和雙酯)也可以用於葉酸的經皮給藥。這種酯被用作「前體藥物」是已知的，它可在體內快速裂解(J.Med.Chem.(1989)32(3)727-34)。2-羥基乙醯胺酯類上的R或者R′中至少有一個具有以下結構 其中(i)每個R″都獨立地是一個低級烷基(1-5個碳原子)，或者(ii)兩個R″基團構成一個含N的有4-6個碳原子的5-7元環。
黏膜給藥系統包括貼劑，片劑，栓劑，陰道栓，凝膠劑和乳膏，它可能含有賦形劑如增溶劑和促進劑(例如，丙二醇，膽鹽和胺基酸)，以及其他賦形劑(例如，聚乙二醇，脂肪酸酯及其衍生物，親水性聚合物如羥丙基甲基纖維素和透明質酸)。
注射給藥系統包括溶液，混懸液，凝膠，微球和聚合性可注射劑，它可能含有如溶解改良劑(例如，乙醇，聚乙二醇和蔗糖)和高分子化合物(例如，聚辛內酯(polycaprylactone)和PLGA′s)等賦形劑。植入劑包括小柱形和圓盤形，可能含有如PLGA和聚辛內酯賦形劑。
口服給藥系統包括片劑和膠囊。它們可含有如粘合劑(例如，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮以及其他纖維素類材料和澱粉)，稀釋劑(例如，乳糖及其他糖類，澱粉，磷酸二鈣和纖維素類材料)，崩解劑(例如，澱粉聚合物和纖維素類材料)，以及潤滑劑(例如，硬脂酸鹽和滑石粉)等賦形劑。
溶液劑，混懸液和粉劑等可重建型給藥系統含有如懸浮劑(例如，樹膠，zanthans，纖維素和糖類)，潤溼劑(例如，山梨醇)，增溶劑(例如，乙醇，水，聚乙二醇和丙二醇)，表面活性劑(例如，十二烷基硫酸鈉，司盤，吐溫和十六烷基吡啶)，防腐劑和抗氧化劑(例如，對羥基苯甲酸酯類，維生素E和C以及抗壞血酸)，防結塊劑，包衣劑和螯合劑(例如，EDTA)等載體。
確定本發明藥用組合物給予人類的有效治療劑量的方法在本領域中是公知的。例如，該有效治療劑量可以通過動物實驗結果並經數學計算來確定。
在本發明的一個實施方案中，按照本發明給予接受體的葉酸的日劑量為約25μg-約1g/天。現有技術中通行的每日葉酸的劑量(基於此，特殊適應症的劑量可被確定)，包括例如50μg/天(最小有效量，一般人群)；200μg/天(推薦的日允許量，一般人群)；400μg/天(處於生殖年齡的婦女)；800μg/天(懷孕婦女)；500μg/天(泌乳期的婦女)；4mg/天(早產兒有神經管胚缺陷的婦女)；1-5mg/天(降低升高的同型半胱氨酸水平)；及200μg/天(降低同型半胱氨酸水平中度升高病人中的血漿同型半胱氨酸升高的水平)。
本發明藥用組合物可以採用能適當連續給予日(或其他周期)劑量的藥盒或藥包形式包裝。另外，本發明還提供了一種可連續每日給藥的給藥系統，它包括含多個劑量單位的藥包，每一劑量單位包括至少一種本發明的藥用組合物。
這種給藥系統可用於促進給予任一本發明藥用組合物的實施方案。在一個實施方案中，這個系統可以含有適於每日口服的多個劑量(和本領域通行的口服避孕藥使用一致)。在另一個實施方案中，這個系統可以含有適於每周經皮給藥的多個劑量(和本領域通行的激素替代使用一致)，用於葉酸的連續補給。
為了進一步方便使用，這個系統還可以包括只含有葉酸而不含有其他活性成分的附加劑量單位。這個系統還可以提供總共有28個日口服劑量單位，這和本領域通常使用的口服避孕藥一致。更明確地說，口服避孕藥給藥系統可提供21個均含有葉酸及口服避孕藥的日劑量單位，和7個只含有葉酸及適宜載體的劑量單位。這種給藥系統與廣泛採用的不間斷每日口服避孕藥的治療方式是一致的。
參考下列實施例將會更好地理解本發明，但是本領域技術人員將會容易地領會這些詳細信息對本發明來說僅僅是說明性的，而更完整的描述在下列的權利要求書中。
具體實施例方式
實施例1 雌激素類化合物17-β雌二醇共軛雌激素(包括硫酸雌酮，馬烯雌酮，17-α-二氫馬烯雌酮)酯化的雌激素雌二醇戊酸雌二醇雌三醇雌酮硫酸雌酮Estropipate乙炔雌二醇乙炔雌二醇甲酯實施例2 選擇性雌激素受體調節劑(SERMS)屈洛昔芬IdoxifeneLevormeloxifene雷洛昔芬實施例3 孕激素類化合物世界範圍內使用的17-去乙醯諾孕酯去氧孕烯雙醋炔諾醇左炔諾孕酮甲羥孕酮醋酸酯炔諾酮醋炔諾酮諾孕酮炔諾孕酮黃體酮美國以外使用的3-酮基去氧孕烯氯地孕酮環丙孕酮醋酸酯地諾孕素地屈孕酮孕二烯酮利奈孕酮甲地孕酮炔諾酮醋炔諾酮諾孕烯酮醋酸氫炔雌醚實施例4 雄性激素類化合物氟羥甲睪酮甲睪酮睪酮庚酸睪酮藥理作用莪朮屬姜科多年生草本植物，具有(1)抗菌作莪朮渣粉水提液在試管內抑制金黃色葡萄球菌，β-溶血性鏈球菌，大腸桿菌、霍亂弧菌，痢疾桿菌等，(2)抗病毒作用莪朮渣粉能抑制禽流感高至病性疫病病毒。(3)對消化道的作用與生薑相似能直接興奮胃腸道，具有去瘀生新，破積下氣，疏肝利膽，利溼排石等功效。
下面是利用莪朮渣、鬱金渣、薑黃渣做基礎原料研製成禽畜飼料添加劑，為養豬場提供母豬產後給飼，預防產後感染和小豬黃白痢病，取得了良好的效果，以黴素渣粉為對照，如下表

莪朮粉渣禽畜飼料添加劑給養雞場提供成年雞與雛雞預防雞霍亂和雛雞白痢病，以病毒靈片作對照，列表


**所有實施例中生產商的完整地址參見Physicians′ DeskReference，51stEd.(1997)Medical Economics.
實施例6 激素替代療法 雌激素陰道給藥製劑

實施例7 激素替代療法 雌激素經皮給藥製劑

實施例8 激素替代療法 不定期療法

實施例9 激素替代療法 雌激素製劑

實施例10 連續的聯合激素替代治療

實施例11 激素替代療法 只含孕激素的製劑

實施例12 激素替代療法 含雄性激素的製劑

實施例13 含葉酸的口服避孕藥製劑炔雌醇(35μg)炔諾酮(1.0mg)葉酸(400μg)乳糖，美國藥典標準預凝膠化澱粉，美國藥典標準硬脂酸鎂，美國藥典標準
權利要求
1.下述藥用組合物在製備用於治療或防治選自子宮頸發育不良和子宮頸癌的藥物方面的用途，該藥用組合物包括(a)一種防治接受體懷孕的口服避孕藥，和(b)一定量的葉酸，其量足以治療或防治(i)接受體受口服避孕藥影響而有高於正常發病率的，及(ii)用葉酸可以治療或防治的疾病。
2.根據權利要求1所述的用途，其特徵在於所述藥物包括400微克的葉酸。
全文摘要
本發明提供了含有葉酸的藥用組合物，它包括一種口服避孕藥或者一種激素替代組合物。本發明也提供了使用該藥用組合物將葉酸給予接受體的方法。最後，本發明提供了一種本發明藥用組合物的給藥系統。
文檔編號A61K45/00GK1644201SQ20041009522
公開日2005年7月27日 申請日期1999年4月16日 優先權日1998年4月17日
發明者M·E·卡夫裡森, G·P·奧爾克利 小 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司, 美國政府衛生與公眾服務部