咪唑的新二環衍生物及其製法和所獲新中間體、它們作為藥物的用途和含它們的藥用組...的製作方法

2023-07-30 19:12:51

專利名稱：咪唑的新二環衍生物及其製法和所獲新中間體、它們作為藥物的用途和含它們的藥用組 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及咪唑的新的二環衍生物及其製備方法和所獲得的新中間體，以及它們作為藥物的用途和含它們的藥用組合物。
本發明主題是式(Ⅰ)產物，包括所有的可能的外消旋、對映和非對映異構形式，以及所述式(Ⅰ)產物與無機酸和有機酸或無機鹼和有機鹼形成的加成鹽，式(Ⅰ)如下
式中X1代表烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，這些基團是直鏈的或支鏈的，含至多6個碳原子，可任選地被一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子中斷，並可任選地被取代，n1代表從0至4的整數，A1、A2、A3和A4相同或不同，選自-(CH2)n-、-CH＝、-N＝、-NH-、＞C＝R3、-S-和-O-基團，其中n代表從0至2的整數，-(CH2)n-、-CH＝和NH-基團的一個或多個氫原子可任選地被一個或兩個相同的或不同的選自下列基團的R1和R2基團取代滷原子和羥基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，甲醯基，醯基，巰基，氨基和醯氨基，其中氨基可任選地被一個或兩個烷基取代，烷基，鏈烯基，烷氧基和烷硫基，這些基團是直鏈的或支鏈的，含有至多6個碳原子並可任選地被取代，苯基，苄基，苯乙基和苯氧基，其中苯基可任選地被取代，R3代表氧原子，可任選地被取代的鏈烯基，或＝N-O-R4，其中R4代表氫原子，可任選地被取代的烷基、鏈烯基、醯基或氨基甲醯基，X2代表氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，或可任選地被酯化或成鹽的四唑基，-SO2-NH2，-SO3R7，其中R7代表氫原子或直鏈或支鏈的含至多6個碳原子的烷基，-NH-(CH2)n2-SO2-(Z)n4R5，其中n2和n4相同或不同，代表整數0或1，或者-(CH2)n2-SO2-Z-R5，其中Z代表-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、-N＝CH-N-R6、-NH-CO-NH-或單鍵，R5和R6相同或不同，代表氫原子，含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，下列基團之一吡啶基、苯基、苄基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氫呋喃基、甲基四氫呋喃基、氨基或氨基甲醯基，它們可任選地被一個或兩個選自定義如上的-(CH2)n2-SO2-Z-R5和含至多6個碳原子並可任選地被取代的直鏈或支鏈烷基和鏈烯基取代;
所有的烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯乙基和苯氧基均可任選地被一個或多個選自下列的基團取代滷原子，羥基，硝基，含至多4個碳原子的烷基、鏈烯基和烷氧基，以下基團三氟甲基，氰基，氨基，一和二烷基氨基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，苯基，吡啶基，四唑基。
在式(Ⅰ)產物中和在下文中-硫原子可以是氧化的亞碸或碸的形式，-術語直鏈或支鏈烷基優選指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基，但也可以代表戊基或已基，特別是異戊基和異已基，-術語直鏈或支鏈鏈烯基優選指乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基，特別是丁烯-1-基，或戊烯基，-術語直鏈或支鏈鏈烯基優選指乙炔基、炔丙基、丁炔基或戊炔基，-術語滷原子優選指氯原子，但也可以代表氟、溴或碘原子，-術語具有2-6個碳原子的醯基優選指乙醯基、丙醯基、丁醯基或苯甲醯基，但也指戊醯基、已醯基、丙烯醯基、巴豆醯基或氨基甲醯基，-術語醯氨基優選指包含一個如上定義並與氮原子相連的醯基的基團，例如乙醯氨基、丙醯氨基、丁醯氨基、戊醯氨基、氨基甲醯氨基、苯甲醯氨基，-術語酯化的羧基優選指低級烷氧基羰基基團，例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基，-術語直鏈或支鏈烷氧基優選指甲氧基或乙氧基，但也可以代表丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲或叔丁氧基，
-術語直鏈或支鏈烷硫基指其中烷基可以代表例如上述烷基定義的基團，烷硫基優選指甲硫基或乙硫基，但也可以代表丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、異戊硫基或異已硫基。
烷基哌啶基和烷基噻唑基表示其中烷基可取上述烷基定義的基團，可提及例如甲基哌啶基、二甲基哌啶基、三氟甲基哌啶基、甲基噻唑基，應當懂得，在以上提及的列舉的例子中，甲基可以完全相等地被乙基、丙基或丁基替代。
還可以提及苯基乙烯基或苯基烯丙基，應當懂得，在這些基團中，苯基可以完全相等地被吡啶基或四唑基置換。
如上定義的烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯乙基和苯氧基不能被取代或者帶有一個或多個選自例如下列基團的取代基由滷原子如氯或溴構成的基團，例如在2-溴乙基基團中的滷原子;羥基;環烷基，例如環丙基、環戊基或環已基;可任選地被取代的環烯基，例如在1，3-二甲基環已烯基團中的環已烯基;烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基，例如象甲氧基甲基或1-乙氧基乙基;取代的烷氧基象三滷代烷氧基，例如三氟甲氧基;苯氧基;苄氧基;巰基;烷硫基，例如甲硫基或乙硫基;取代的烷硫基象三滷代烷硫基，例如三氟甲硫基;芳硫基;芳烷硫基;氨基，例如2-氨基乙基;被一個或兩個選自例如如上定義的烷基、鏈烯基、苯基或苯乙基取代的氨基，例如一烷基氨基，如甲基氨基或乙基氨基，二烷基氨基，例如二甲基氨基;硝基;氰基;疊氮基;羧基;酯化的羧基，例如甲氧羰基或乙氧羰基;甲醯基;醯基，例如乙醯基，丙醯基或苯甲醯基;例如被如上定義的氨基取代或被通過氮原子與醯基相連的環狀基團取代的醯基，所述環狀基團可以任選地含有一個或多個選自氮、氧或如上定義的硫原子的雜原子;醯氧基，例如乙醯氧基或丙醯氧基;氨基甲醯基;取代的氨基甲醯基，例如低級N-一烷基氨基甲醯基，象N-甲基氨基甲醯基，N-乙基氨基甲醯基，低級N，N-二烷基氨基甲醯基，象N，N-二甲基氨基甲醯基，N，N-二乙基氨基甲醯基;N-(低級羥基烷基)氨基甲醯基，例如N-(羥甲基)氨基甲醯基，N-(羥乙基)氨基甲醯基;低級氨基甲醯基烷基，例如氨基甲醯基甲基，氨基甲醯基乙基;苯二醯亞氨基;醯氨基，例如乙醯氨基或苯甲醯氨基;烷氧基羰基氨基，例如甲氧基羰基氨基或乙氧基羰基氨基;苄氧基羰基氨基。
術語氨基甲醯基指未取代的氨基甲醯基或取代的氨基甲醯基，例如低級N-一烷基氨基甲醯基，象N-甲基氨基甲醯基，N-乙基氨基甲醯基，低級N，N-二烷基氨基甲醯基，例如N，N-二甲基氨基甲醯基，N，N-二乙基氨基甲醯基;N-(低級羥基烷基)氨基甲醯基，例如N-(羥甲基)氨基甲醯基，N-(羥乙基)氨基甲醯基;低級氨基甲醯基烷基，例如氨基甲醯基甲基，氨基甲醯基乙基。
可以被一個或多個上面和下文中定義的基團代表或含有的氨基指其中兩個選自下列的相同或不同的基團與氮原子相連的基團氫原子;如上定義的烷基，優選給出一烷基或二烷基氨基，其中該直鏈或支鏈烷基含1-6個碳原子，特別是甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、五氟乙基、羥甲基、羥乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基;如上定義的鏈烯基，優選乙烯基和烯丙基;苯基、四唑基、苄基、苯乙基、萘基、吲哚基、二氫吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪基，這些基團可以被一個或多個基團取代，例如甲基哌嗪基、氟甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪基或苄基哌嗪基。
以上基團代表例如-NH-苯基或-NH-四唑基;-NH-烷基;-N-(烷基)2;-NH-CO-NH-烷基如-NH-CO-NH-叔丁基;-NH-CO-NH-正丙基;NH-CO-NH-芳基如-NH-CO-NH-四唑基或-NH-CO-NH-吡啶基或-N(烷基)-CO-NH-四唑基，應當懂得，在所有這些基團中，烷基可以取上文給這些基團的定義，並可如上文對這些基團定義的那樣任選地被取代。
當與氮原子相連的基團和相連的氮原子一起構成雜環時，它可以是例如吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、二氫吲哚基、嘌呤基、喹啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶子基、嗎啉代或哌嗪基環，這些基團可以任選地被前述取代基取代，特別是被一個或多個選自下列的基團取代氯和氟原子、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯甲醯基、甲氧羰基和乙氧羰基，例如為甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪基或苄基哌嗪基，在這最後兩個基團中，苯基和苄基可以如前述被取代。
具體可由X2代表的-(CH2)n2-SO2-Z-R5可以代表例如這樣一些基團，其中(CH2)n2代表衍生自上述直鏈烷基的亞烷基基團，例如亞甲基、亞乙基、亞正丙基或亞丁基以及R5可代表選自前述定義的烷基或鏈烯基，或苯基、吡啶基、聯苯基、萘基、四唑基;可以R5基團表示的烷基或鏈烯基特別可任選地被苯基取代，並具體成為苄基或苯乙基。
這些烷基、鏈烯基、苯基、苄基和苯乙基本身可以如上文對這些基團定義的那樣被取代。在R5代表烷基、鏈烯基、苯基、苄基或苯乙基時的R5基團可攜帶的取代基中，可特別提及下列基團PO3H，-PO(OH)烷基，-PO(OH)芳基，-PO(OH)烷氧基，氨基，一或二烷基氨基，游離的、酯化的或成鹽的羧基，硝基，滷素，烷硫基，烷氧基，羥基，巰基。
可由X2代表的基團可舉例如下
-SO3H，-SO3-CH3，-SO3-CH2-CH3，-SO2-NH2，-SO2-NH-CH3，-SO2-NH-CF3，-SO2-NH-C6H5，-SO2-NH-四唑基，-SO2-NH-CH2-C6H5，-CH2-SO2-NH2，-CH2-SO2-NH-C6H5，-SO2-NH-CO-NH-烷基，-SO2-NH-CO-NH-CH3，-SO2-NH-CO-NH-C6H5，-SO2-NH-CO-NH-叔丁基-SO2-NH-CO-NH-CF3，-SO2-NH-CO-NH-CH2-C6H5，-SO2-NH-CO-NH-C6H4Cl，-SO2-NH-CO-NH-四唑基， 其中A和B相同或不同，選自氫原子，苯基和吡啶基， X2可以代表選自-NH-(CH2)n1-SO2-Z-R5和-CO-NH-(CH2)n1-SO2-Z-R5的基團，其中(CH2)n1-SO2-Z-R5基團可以取例如前述的定義。
X2也可以代表游離的、酯化的或成鹽的羧基，氰基或甲醯基或四唑基，四唑基烷基，優選四唑基乙基或四唑基氨基甲醯基。
可舉例提及下列基團
-SO2-NH-SO2-四唑基，-SO2-NH-SO2-NH2;-SO2-NH-SO2-NH(叔丁基)-SO2-NH-SO2-叔丁基，-NH-(烷基)，-NH-芳基，-NH-四唑基，-SO2-NH-CO2-烷基，-SO2-NH-CO2-芳基，-SO2-NH-CO2-四唑基，-NH-CO-NH-芳基，-NH-CO-NH-四唑基，-CO2-NH-CO2-芳基-CO2-NH-CO2-四唑基，-CO2-NH-SO2-O-芳基CO2-NH-SO2-N(烷基)2，-CO2-NH-SO2-N，-NH-SO2-CH3，-NH-SO2-C6H5，-NH-SO2-CF3，-NH-CH2-SO2-NH-C6H5，-CO-NH-SO2-C2H5，-CO-NH-SO2-CH3，-CO-NH-SO2-CH2-C6H5。
式(Ⅰ)產物的無機酸或有機酸的加成鹽可以是例如與下列酸形成的鹽鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，丙酸，乙酸，甲酸，苯甲酸，馬來酸，富馬酸，琥珀酸，酒石酸，檸檬酸，草酸，二羥乙酸，天冬氨酸，抗壞血酸，烷基-磺酸如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸，烷基二磺酸如甲二磺酸、α、β-乙二磺酸，芳基-磺酸如苯磺酸和芳基二磺酸。
式(Ⅰ)產物的羧基基團可與當量的下列鹼成鹽無機鹼，例如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或銨，或有機鹼，例如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羥甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環已基胺、嗎啉、苄胺、普魯卡因、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、N-甲基葡糖胺。
本發明的特別主題是如上定義並與式(Ⅰa)相符的式(Ⅰ)的產物，包括所述式(Ⅰa)產物所有可能的外消旋、對映和非對映異構體，及其與無機酸和有機酸或與無機鹼和有機鹼形成的加成鹽，式(Ⅰa)如下 式中X1a代表含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，A1a、A2a、A3a和A4a相同或不同，選自下列基團 n1a和n3相同或不同，代表整數1或2，RA和RB相同或不同，代表氫原子或可任選地被取代的烷基，-(CH2)nla-和CH＝基團的一個或多個氫原子可任選地被一個或兩個選自下列基團的R1a和R2a基團取代滷原子，羥基，游離的、成鹽的或酯化的羧基或甲醯基，氨基，一和二烷氨基，烷基，烷氧基和烷硫基，這些烷基、烷氧基和烷硫基是直鏈的或支鏈的，並含至多6個碳原子;
X2a代表氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，或可任選地被酯化或成鹽的四唑基，-SO2-NH2，-SO3R7，其中R7代表氫原子或直鏈或支鏈的含至多6個碳原子的烷基，-NH-(CH2)n2-SO2-(Z)n4R5a，其中n2和n4相同或不同，代表整數0或1，或者-SO2-Z-R5a，其中Z代表-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、-N＝CH-N-R6a、-NH-CO-NH-或單鍵，R5a和R6a相同或不同，代表氫原子，甲基，乙基，丙基，乙烯基，烯丙基，吡啶基，苯基、苄基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，硝基吡啶基，嘧啶基，四唑基，二唑基，哌啶基，烷基哌啶基，噻唑基，烷基噻唑基，四氫呋喃基，甲基四氫呋喃基，氨基或氨基甲醯基，它們可任選地被一個或兩個選自定義如上的-SO2-Z-R5a和甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基和三氟甲基取代。
本發明的特別主題是如上定義並與式(Ⅰb)相符的式(Ⅰ)和(Ⅰa)的產物，包括所述式(Ⅰb)產物所有可能的外消旋、對映和非對映異構體，及其與無機酸和有機酸或與無機鹼和有機鹼形成的加成鹽，式(Ⅰb)如下
式中X1b代表甲基、乙基、丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，A1b代表-S-或-CH2-，其一個或兩個氫原子均可任選地被一個或兩個含至多4個碳原子的烷基取代，所述烷基可任選地被滷原子，羥基，甲醯基，游離的、成鹽的或酯化的羧基取代，A2b代表-(CH2)n1b-，其中nlb代表整數1或2，CH＝，-S-或-S-CH2，其一個或兩個氫原子均可任選地被含至多4個碳原子的烷基取代，所述烷基可任選地被滷原子，羥基，甲醯基，游離的、成鹽的或酯化的羧基取代，A3b代表-CH2-或-CH＝，氫原子可任選地被滷原子、甲醯基或游離的、成鹽的或酯化的羧基取代，-NH-，-N＝或＞＝0，A4b代表下列基團 其一個或兩個氫原子均可任選地被選自下列的一個或兩個相同的或不同的基團取代氨基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，或者羥基，滷原子，X2b代表可任選地被成鹽或酯化的四唑基，-SO2-NH2，-SO2-NH-CO-O-R5b，-SO2-N＝CH-NR6b，或SO2-NH-CO-NH-R5b基團，其中R5b和R6b相同或不同，選自氫原子、甲基、乙基和正丙基。
在屬於本發明主題的產物中，可特別提及以下化合物-4′-[(2-丁基-7-氧代-1，5，6，7-四氫噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基]N-[(二甲氨基)亞甲基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺，-4′-[(2-丁基-7-氧代-1，5，6，7-四氫噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺，-(2-(4′-((2-丁基-1，5，6，7-四氫-7-氧代噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基)(1，1′-聯苯基)磺醯基)氨基甲酸乙酯，-N-(2-(4′-((2-丁基-1，5，6，7-四氫-7-氧代噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基)(1，1′-聯苯基)磺醯基)N′-丙基脲，-4′-[(2-丁基-7-(肟基)-1，5，6，7-四氫噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺，-4′-[(2-丁基-7-((((丙氨基)羰基)氧基)亞氨基)-1，5，6，7-四氫噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基]N-[(丙氨基)羰基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺，-4′-[(2-丁基-7-(肟基)-1，5，6，7-四氫噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基]N-((丙氨基)羰基)(1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺，-4′-[(2-丁基-1，7-二氫-7-氧代噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基]N-[(二甲氨基)亞甲基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺，-4′-[(2-丁基-1，7-二氫-7-氧代噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺，
-4′-[(2-丁基-1，7-二氫-7-氧代噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基]N-[(丙氨基)羰基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺。
製備如上定義的式(Ⅰ)產物的方法亦是本發明的主題，其特徵在於將式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應，以獲得式(Ⅳ)產物，所述式(Ⅱ)化合物如下 式中X′1、A′1、A′2、A′3和A′4的定義分別同上述的X1、A1、A2、A3和A4，其中可選擇的活性官能團可任選地被保護基團保護，所述式(Ⅲ)化合物如下
式中Hal代表滷原子，n1代表0至4的整數，以及X′2的定義同前述X2的定義，其中可選擇的活性官能團可任選的被保護基團保護，所述式(Ⅳ)產物如下 式中X′1、A′1、A′2、A′3、A′4、X′2和n1的定義同上;
式(Ⅳ)產物已經可以是一種式(Ⅰ)產物，且若合適，將式(Ⅳ)產物轉化，以獲得另一種式(Ⅰ)產物或式(Ⅳ)產物，若期望和有必要，通過使該式(Ⅳ)產物或式(Ⅰ)產物按任何順序進行一個或多個下列反應而將它們轉化成式(Ⅰ)產物-將由保護活性官能團而可能攜帶的保護基團去除，-用無機或有機酸或者無機或有機鹼鹽化，以獲得相應的鹽，-將酸官能團酯化，-將酯官能團皂化成酸官能團，
-將烷氧基官能團轉化成羥基官能團，-將氰基官能團轉化成酸官能團，-將羧基官能團還原成醇官能團，-將硫原子氧化成亞碸或碸，-將酮官能團轉化成肟官能團，-將酮官能團轉化成醇官能團，-將胺官能團轉化成醯胺官能團，-用滷原子取代，-將外消旋體拆分，如此獲得的所述式(Ⅰ)產物為所有可能的外消旋、對映和非對映體形式。
在實施本發明的優先條件下，上述方法按以下方法進行式(Ⅳ)產物可以通過使式(Ⅲ)產物在式(Ⅱ)產物的游離胺官能團上反應來獲得。
式(Ⅱ)產物與式中滷原子優選代表溴原子的式(Ⅲ)化合物的縮合反應可以例如在有機溶劑象二甲基甲醯胺或四氫呋喃中進行，這樣，該滷代衍生物可以被縮合在式(Ⅱ)咪唑的陰離子上，該陰離子例如通過強鹼如氫化鈉或氫化鉀或者醇化鈉或鉀如甲醇鈉或者碳酸鉀在二甲基甲醯胺中的作用來製得的。
如上所述，按照X′1、A′1、A′2、A′3、A′4、R′1、R′2、X′2和nl的定義，式(Ⅳ)產物構成或不構成式(Ⅰ)產物，若合適，可被轉變成其它的式(Ⅰ)產物。
若有必要，可將一些上述反應的化合物可能攜帶的各種活性官能團保護起來，它們可以是例如羥基、醯基、游離的羧基，或者也可以是氨基和一烷基氨基，可以用合適的保護基團將它們保護起來。
可以提及以下活性官能團的保護的例子
-羥基可以例如採用烷基、三甲基甲矽烷基、二氫吡喃、甲氧基甲基或四氫吡喃基來保護，-氨基可以例如用乙醯基、三苯甲基、苄基、叔丁氧羰基、苯二醯亞氨基或其它肽化學領域中已知的基團來保護，-醯基如甲醯基可以例如以環狀或非環狀縮酮如酮縮二甲醇或酮縮二乙醇或乙二氧基縮酮的形式來保護，-上述產物的酸官能團，若期望，可以用伯胺或仲胺例如在二氯甲烷中及在鹽酸1-乙基-3-(二甲氨基丙基)碳化二亞胺存在下於環境溫度來醯胺化，-酸官能團可以例如以與易裂解的酯如苄酯或叔丁酯或肽化學領域內公知的酯形成的酯形式被保護。
去除這些保護基團在本領域技術人員公知的通常條件下進行，特別是酸水解，用酸例如鹽酸、苯磺酸或對甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸來進行。
苯二醯亞氨基可以用肼來消除。
可以使用的各種保護基團例如在專利BF2499995中會見到。
若期望，可將上述產物按照本領域技術人員公知的通常方法用無機酸或有機酸來成鹽。
若期望，可用無機鹼或有機鹼使上述產物在可選擇的羧基官能團上進行成鹽反應或者進行酯化反應，這些酯化和成鹽反應可以按照本領域技術人員公知的通常方法來進行。
若需要，上述產物可選的酯化的羧基官能團可以用本領域技術人員公知的方法，特別是用氫化鋰和鋁在溶劑如四氫呋喃或者二氧六環或乙醚中還原成醇官能團。
若需要，上述產物的酯官能團向酸官能團的任選轉化可以在本領域技術人員公知的通常條件下進行，特別是通過例如用蘇打或鉀鹼在醇性介質如甲醇中或者用鹽酸或硫酸進行酸水解或鹼水解。
若需要，上述產物的可選的氰基官能團可以在本領域技術人員公知的通常條件下例如通過水解而轉化成酸官能團，所述水解在酸性介質例如硫酸、冰乙酸和水的混合物或者蘇打、乙醇和水混合物中在回流下進行。
若需要，上述產物的可選的烷氧基官能團例如特別是甲氧基可以在本領域技術人員公知的通常條件下轉化成醇官能團，該轉化例如用三溴化硼在溶劑例如二氯甲烷中、用氫溴酸吡啶或鹽酸吡啶或者用氫溴酸或鹽酸在水或乙酸中在回流下進行。
將任選的硫原子氧化成亞碸或氧化成碸的反應可以用過酸如過間氯苯甲酸來完成。
酮官能團向肟官能團的轉化可以通過氨基化合物例如鹽酸胲在弱鹼如乙酸鈉存在下來完成。
酮官能團向醇官能團的轉化反應可以使用有機金屬化合物例如有機鋅化合物或有機鎂化合物來完成。
將胺官能團轉化成醯胺可以使用例如異氰酸酯例如異氰酸丙酯來完成。
若需要，被滷原子任選地取代的反應特別是羥基或巰基官能團被滷原子取代的反應可以在本領域技術人員公知的通常條件下進行，例如用亞硫醯氯、五氯化磷(PCl5)、磷醯氯(POCl3)在溶劑如乙醚、二氯甲烷或四氫呋喃在有或沒有鹼例如吡啶存在下進行，或用四滷代甲烷如四氯化碳或四溴化碳和三苯膦來完成。
式(Ⅰ)產物的任選旋光體可以通過按通常方法將外消旋體拆分來製備。
如上定義的式(Ⅰ)化合物及其酸加成鹽具有有效的藥理特性。
所述產物對血管緊張素Ⅱ受體具有拮抗特性，因而具體講，是血管緊張素Ⅱ作用的抑制劑，特別是血管收縮作用和在肌細胞水平的營養作用的抑制劑。
這些特性使它們可以用於治療，本發明的主題也是上式(Ⅰ)所定義的產物作為藥物的用途，所述式(Ⅰ)產物為所有可能的外消旋或旋光異構體形式以及其與藥學上可接受的無機酸或有機酸形成的加成鹽。
本發明的特別主題是如上定義的式(Ⅰ)產物和與如上定義的式(Ⅰa)相符的產物作為藥物的用途，所述式(Ⅰa)產物為所有可能的外消旋、對映和非對映異構體形式，以及其與藥學上可接受的無機酸或有機酸或者無機鹼或有機鹼形成的加成鹽。
本發明更特別的主題是如上定義的式(Ⅰ)和(Ⅰa)的產物和與如上定義的式(Ⅰb)相符的產物作為藥物的用途，所述式(Ⅰb)產物為所有可能的外消旋、對映和非對映異構體形式，以及其與藥學上可接受的無機酸和有機酸或無機鹼和有機鹼形成的加成鹽。
本發明十分特別的主題是在下文實施例中所述的產物、特別是下列式(Ⅰ)產物作為藥物的用途-4′-[(2-丁基-7-氧代-1，5，6，7-四氫噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基]N-[(二甲氨基)亞甲基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺，-4′-[(2-丁基-7-氧代-1，5，6，7-四氫噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺，-(2-(4′-((2-丁基-1，5，6，7-四氫-7-氧代噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基(1，1′-聯苯基)磺醯基)氨基甲酸乙酯，-N-(2-(4′-((2-丁基-1，5，6，7-四氫-7-氧代噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基)(1，1′-聯苯基)磺醯基)N′-丙基脲，-4′-[(2-丁基-7-(肟基)-1，5，6，7-四氫噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺，-4′-[(2-丁基-7-((((丙氨基)羰基)氧基)亞氨基)-1，5，6，7-四氫噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基]N-[(丙氨基)羰基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺，-4′-[(2-丁基-7-(肟基)-1，5，6，7-四氫噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基]N-((丙氨基)羰基)(1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺，-4′-[(2-丁基-1，7-二氫-7-氧代噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基]N-[(二甲氨基)亞甲基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺，-4′-[(2-丁基-1，7-二氫-7-氧代噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺，-4′-[(2-丁基-1，7-二氫-7-氧代噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基]N-[(丙氨基)羰基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺。
是本發明的主題的藥物可用於治療高動脈壓、心肌能不全、腎機能不全，並可用於預防血管成形術後復發性狹窄，特別是可用於腦血管外傷。
它們也可以用於治療某些胃腸疾病、婦科疾病，特別是對子官具有鬆弛作用。
本發明延伸至含有至少一種如上定義的藥物作活性成分的藥用組合物。
這些藥用組合物可以經頰或直腸途徑、胃腸外途徑或局部施用於皮膚和黏膜上的局部途徑來使用。
這些組合物可以是固體或液體，可以通常用於人藥的所有藥用形式存在，例如素或糖衣片劑、膠囊劑、顆粒劑、栓劑、注射劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠和氣霧劑;它們按通常方法來製備。活性成分可與通常用於這些藥用組合物中的賦形劑、各種潤溼劑、分散劑或乳化劑、防腐劑混合，所述賦形劑有例如滑石粉、阿拉伯膠、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、可可脂、水性或非水性溶媒、動物或植物來源的脂肪物質、石蠟衍生物、二醇類。
常用劑量可以根據所用的產物變動，對於待治療的病人及上述疾病，常用劑量對於成年人可以是例如每日口服1-100mg。
式(Ⅱ)和(Ⅲ)起始化合物可按如下所述來製備。
式(Ⅱ)起始產物可以通過使式(Ⅱa)化合物與式(Ⅱb)化合物反應來獲得;所述式(Ⅱa)如下 式中X代表氧原子或NH基團，R15代表羥基、烷氧基、氨基或滷原子，及X′1的定義同上;所述式(Ⅱb)如下
式中A′1、A′2、A′3和A′4的定義同上。
本發明還特別涉及如上定義的式(Ⅱ)產物的製備方法，其特徵在於使式(Fa)化合物與式(Fb)鋰或鎂滷化物反應，獲得式(Fc)產物，將其氧化，獲得式(Fd)化合物，對式(Fd)化合物進行環化反應，獲得式(Fe)產物，該式(Fe)產物可以是一種式(Ⅱ)產物，若合適，將其轉化，獲得另一種式(Ⅱ)產物，或者，若期望並有必要，通過使所述式(Fe)產物按任何順序進行一個或多個下列反應而將其轉化成式(Ⅱ)產物-將由保護活性官能團而可能攜帶的保護基團去除反應，-用無機或有機酸或者無機或有機鹼鹽化反應，以獲得相應的鹽，-酸官能團的酯化反應，-將酯官能團皂化成酸官能團的皂化反應，-將烷氧基官能團轉化成羥基官能團的轉化反應，-將氰基官能團轉化成酸官能團的轉化反應，-將酮官能團轉化成氰基官能團的轉化反應-將羧基官能團還原成醇官能團的還原反應，-外消旋體的拆分反應，如此獲得的所述式(Ⅱ)產物為所有可能的外消旋、對映和非對映體形式;所述式(Fa)化合物如下
式中X5代表烷基，烷氧基，羥基，甲醯基，烷硫基，苯硫基，苄硫基，游離的、成鹽的或酯化的羧基或氨基，可任選地被一個或兩個烷基取代，使得這些可能由X5包含或代表的基團的烷基和苯基可任選地被選自下列的一個或多個基團取代且若有必要並被保護滷原子、羥基、烷基、芳烷氧基;所述式(Fb)如下 式中Hal代表滷原子，M代表鋰或鎂原子， 或者代表乙烯基，未取代或被1，2或3個如上定義的R′1和R′2基團取代，其中任選的活性官能團可任選地被保護，或者A″2和A″3之一代表可任選地被1或2個如上定義的R′1和R′2基團取代的氨基，其中任選的活性官能團可任選地被按上述保護;所述式(Fc)產物如下 式中X′1、X5、A″2和A″3的定義同上;所述式(Fd)化合物如下
式中X′1、X5、A″2和A″3的定義同上;所述式(Fe)產物如下 式中X′1、A′1、A′2和A′3的定義同上。
值得注意的是-若X5代表甲醯基、烷硫基、苯硫基或苄硫基，若有必要，這些基團被保護，因而可以製得如上定義的式(Ⅱ)起始產物，其中A′1和A′2互不相同，選自硫原子、-CH2-基團或氨基，這些基團可任選地被烷基、苯基或苄基取代，這些基團本身如以上所述被取代，-若X5代表羥基或烷氧基，若有必要，這些基團被保護，因而可以製得如上定義的式(Ⅱ)起始產物，其中A′1代表氧原子。
這樣的製備方法在下文的實施例中說明。
特別是，如上定義的式(Ⅱ)化合物可以代表式(Ⅴ)化合物或也可以代表式(Ⅵ)化合物
在以下所示的反應路線圖解-1，2，3和4中給出了這樣的式(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物的製備實例。
下圖 表示若合適，該烴基各自的2個碳原子上可以是未被取代的，或者是被1或2個R′1和R′2基團取代的。
反應路線圖解-1
反應路線圖解-2
反應路線圖解-3
反應路線圖解-4
製備某些如上定義的式(Ⅲ)產物的方法可以包括使式(Ⅲa)化合物與式(Ⅲb)化合物反應，獲得式(Ⅲc)產物，該反應例如在粉末狀銅存在下於約100-300℃的溫度進行;如果需要，可以用本領域技術人員公知的標準方法或上述方法例如酸或鹼水解將式(Ⅲc)產物的酯化的羧基中的烷基去掉，該酯化的羧基或除去烷基後的游離羧基能夠按任何順序進行還原、加成或取代反應，這些反應可以例如按照本領域技術人員公知的標準方法來進行;該式(Ⅲa)產物可以用本領域技術人員公知的標準方法例如在四氯化碳中用N-溴丁二醯亞胺作用來對甲基進行溴化反應，然後使其在文獻U.Ragnarsson，L.Grehn，Acc.Chem.Res.1991，24，285-89和引用文獻中所述的條件下進行胺官能團的加成反應，以由上述的式(Ⅲc)產物獲得如上定義的式(Ⅲ)化合物;所述式(Ⅲa)化合物如下 即碘代苯甲酸甲酯，可以例如以由JANSSEN出售的產品形式得到;所述式(Ⅲb)化合物如下
即碘代甲苯，可以例如以由FLUKA出售的產品形式獲得;所述式(Ⅲc)產物如下 按如前所述的相同方法操作，由下式產物出發可以獲得其它的式(Ⅲ)化合物 式中Hal代表滷原子，它可以是例如溴原子，或優選碘原子。
製備式(Ⅲ)化合物的實例在該文獻中有描述，尤其是在美國專利4880804和歐洲專利申請EP0400974和0461040中給出了它們的實例。
式(Ⅱa)、(Ⅱb)、(Ⅲa)和(Ⅲb)起始化合物可以買到，或者可以按本領域技術人員公知的通常方法製得。
本方法的開頭所使用的式(Fa)產物是已知產物，或者可以按照本領域技術人員公知的操作條件由相應的醇或酯來製備。
最後，本發明的主題是作為新的工業產品且特別是作為製備式(Ⅰ)產物必需的中間產物的式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物。
除在說明本發明但不限制本發明的實施例中所描述的產物外，下列產物構成了本發明範圍內可獲得的產物。在下面的產物中，Ar代表基團 式中X2的定義同上，特別是可以代表下列基團之一氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，可任選地被取代或成鹽的四唑基和如上定義的(CH2)n2-SO2-Z-R5，特別是代表-SO2-NH-CO-NH-CH2-CH2-CH3 -SO2-NH-CO-NH-CH2-CH＝CH2 -NH-SO2-CF3
在下面的產物中，S可以被0、NH置換，NR1中的R1的定義同上，n代表0、1或2。



還可以提及其它的優選的化合物

式中A1和A2代表硫原子或氧原子，X3代表 或 NH-SO2-CF3。
以下實施例說明本發明，但對本發明沒有限制。
實施例14′-[(2-丁基-6，7-二氫-7-氧代噻喃(2，3-d)咪唑-1(5H)-基)-甲基]N-[(二甲氨基)亞甲基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺第1步2-丁基-5-[((4-甲氧基苯基)甲基)硫代]-1H-咪唑-4-甲醇將50g即143.5mmol按歐洲專利申請第0465368號所述製備的2-丁基-4-[((4-甲氧基苯基)甲基)硫代]-1H-咪唑-5-甲酸乙酯溶於300ml二氯甲烷中。使該混合物在攪拌下達到-78℃，並將1.2NDIBAH的甲苯液加至其中(400ml-68.3g-480mmol)。然後用約30分鐘使該混合物恢復至環境溫度。將反應混合物用130ml水水解，過濾，用500ml二氯甲烷洗滌，然後用500ml二氯甲烷/甲醇溶液(9-1)洗滌3次。
乾燥後得到100g橙色固體，向其中加入500ml二氯甲烷/甲醇(9-1)，濾除不溶的白色產物，將有機相干燥。
得到46.55g產物(橙黃色粉末)，將其在二氧化矽柱上純化，用甲醇/二氯甲烷(5-95)作洗脫劑。
回收了32.49g目標產物。
分析IR，cm-1，液體石蠟無C＝0吸收NH/OH區雜環+芳環1610，1580，1510cm-1第2步2-丁基-5-[((4-甲氧基苯基)甲基)硫代]-1H-咪唑-4-甲醛將32.51g即106mmol在第1步獲得的產物溶於250ml二氧六環中，然後在攪拌下加入MnO2粉末(46.1g，-530.5mmol)。將如此形成的反應混合物加熱至50℃並攪拌。在於50℃加熱約7小時後加入18.44gMnO2並將該混合物保持在50℃。將反應混合物放冷過夜至環境溫度。加入750ml乙酸乙酯，攪拌，然後過濾並乾燥，得33.45g粉紅色粉末。將其在二氧化矽上純化(洗脫劑乙酸乙酯/flugene(1-1))。得28.77g目標產物。
分析IR，cm-1，CHCl3＝NH3424，3221 cm-1C＝0複合峰，大約1640 cm-1雜環+芳環1611，1585，1540，1513，1497 cm-1。
第3步2-丁基-α-乙烯基-5-[((4-甲氧基苯基)甲基)硫代]-1H-咪唑-4-甲醇將28.77g即94.5mmol在第2步獲得的產物溶於180mlTHF中。使如此形成的反應混合物達到-78℃，在攪拌下加入37.22g即283.5mmol溴化乙烯基鎂。將反應混合物在約-10℃的溫度攪拌約1小時。將反應混合物於約-10℃水解，然後加入150ml甲醇。再加入500ml冰冷卻的氯化銨飽和水溶液。然後用250ml甲醇/二氯甲烷(1-9)的混合物提取三次。收集有機層，用300ml水洗滌，然後乾燥。過濾並蒸發後，得41.94g橙黃色粉末。將該粉末在乙酸乙酯中先加熱然後於環境溫度溶解，過濾，依次用乙酸乙酯和乙醚洗滌，乾燥。得到24.11g(白色粉末)目標產物。
分析IR，cm-1，CHCl3無C＝0複合峰OH 3600-3550 cm-1＝C-NH 3440cm-1芳環和雜芳環的C＝C1640，1610，1583，1510cm-1可能的-CH＝CH 在930cm-1。
第4步1-[2-丁基-4-[((4-甲氧基苯基)甲基)硫代]-5-咪唑基-2-丙烯-1-酮將3g在第3步中獲得的產物於30℃溶於60ml二氧六環中。待混合物回至環境溫度，每隔約30分鐘加入1.56g(2當量)MnO2，用約2小時加完，總計加入10當量。將該混合物全部倒入500ml AcOEt中，過濾，將濾液乾燥，得到2.7g黃色固體。將其在二氧化矽上用AcOEt/flugene(1-2)層析純化，得到2.1g目標產物(亮黃色固體)。
分析IR，CHCl3NH 3425，3220cm-1羰基1635cm-1雜環，芳環C＝C 1610，1585，1533，1513，1487 cm-1。
第5步2-丁基-5，6-二氫噻喃並[2，3-d]咪唑-7(1H)-酮將2.1g在第4步獲得的產物(6.4mmol)溶於65ml二氯甲烷(10ml/mmol)中。在約0℃加入下列物質25ml茴香醚(4ml/mmol)、12.5ml三氟乙酸(2ml/mmol)、271mg三氟乙酸汞(10%摩爾)。
使反應混合物回至約20℃並攪拌約5小時。將其於約45℃蒸乾，加入50ml碳酸氫鈉飽和溶液(直至pH＝8-9)。加入100ml水並用二氯甲烷提取三次。將提取物乾燥，得到3.19g黃色固體。使其在環已烷中成糊狀，得到1.376g目標產物(黃色透明粉末)。
分析IR，CHCl3＝C-NH 3430，3196 cm-1羰基1637 cm-1C＝C，C＝N1533，1497cm-1。
第6步4′-[(2-丁基-6，7-二氫-7-氧代噻喃並(2，3-d)咪唑-1(5H)-基)甲基]-N-[(二甲氨基)亞甲基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺將882.8mg(1當量)在第5步獲得的產物溶於60ml二甲基甲醯胺中，加入764mg(1.3當量)碳酸鉀。將反應混合物攪拌約5分鐘，加入2.08g4′-(溴代甲基)-N-[(二甲氨基)亞甲基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺的DMF(70ml)溶液，將得到的混合物攪拌約21小時，將其蒸乾，用水/AcOEt提取3次。將有機相蒸乾，得到2.77g黃色粉末。將其在二氧化矽上用AcOEt層析純化，得到1.91g目標產物(白/黃色固體)。
分析IR，CHCl31628 cm-1，強吸收酮+-SO2-N＝C-NSO21347，1150 cm-1實施例24′-[(2-丁基-6，7-二氫-7-氧代噻喃並[2，3-d]咪唑-1(5H)-基)甲基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺將1.5g實施例1產物、15ml(10體積)乙醇、4.5ml(3體積)濃鹽酸一起混合。將該混合物回流攪拌約3-4小時。
用2N蘇打使混合物成鹼性(直至pH＝8-9)，加入200cc水，並用二氯甲烷提取3次。將有機相用水洗滌，蒸乾，得到1.06g黃色固體。將其在二氧化矽上純化，用AcOEt/環已烷(5-5)洗脫，得到760mg目標產物(白/黃色固體)。
分析IR，CHCl3SO2NH23450，3350 cm-1羰基1644 cm-1芳環，雜芳環，NH2def.1543，1520，1496cm-1。
實施例34′-[(2-丁基-6，7-二氫-7-氧代噻喃並(2，3-d)咪唑-1(5H)-基)甲基]-N-[(丙氨基)羰基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺將360mg(1當量)實施例2產物溶於10ml DME中，加入224mg(2當量)碳酸鉀，並於環境溫度攪拌約1小時，然後加入0.110ml(1.5當量)異氰酸丙酯。將反應混合物於85℃加熱3-4小時。加入5ml水，用1N HCl(2ml)酸化(直至pH＝3)，然後用二氯甲烷提取3次。將有機相用NaCl飽和溶液洗滌，蒸乾，得到466.2mg白色固體粗品。將其在二氧化矽上純化，以二氯甲烷/AcOEt(2-1)洗脫，得到316mg目標產物(白色固體)。
分析IR，CHCl3＝C-NH 3371，3404 cm-1羰基 1716，1640 cm-1
芳環、雜芳環、醯胺 1593，1540，1493cm-1。
微量分析CHNS% 理論值:59.9775.96510.36111.86% 實測值:59.86.110.111.8實施例42-(4′-((2-丁基-6，7-二氫-7-氧代噻喃並[2，3-d]咪唑-1(5H)-基)甲基)(1，1′-聯苯基)磺醯基)氨基甲酸乙酯將溶於10cc DME的378mg(1當量)實施例2產物和235.7mg(2當量)碳酸鉀一起混合。將混合物攪拌約1小時，然後加入0.32ml(4當量)氯甲酸乙酯。將反應混合物在環境溫度攪拌約21小時，然後在60℃攪拌約1小時。加入10cc碳酸氫鈉飽和溶液(直至pH＝6-7)，用AcOEt提取3次。
將有機相用NaCl飽和溶液洗滌並蒸乾，得到485mg黃色透明固體，將其在二氧化矽上純化(洗脫劑AcOEt-環已烷(7-3))，得到295mg目標產物(黃色固體)。
分析IR，CHCl3＝C-NH 3385cm-1羰基 1750，1641 cm-1芳環、雜芳環、醯胺 1594，1564，1514，1493 cm-1.
微量分析CHNS% 理論值:59.1835.5397.96312.153% 實測值:59.05.87.811.8
實施例54′-[(2-丁基-7-(肟基)-1，5，6，7-四氫噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺將1g實施例2產物(即2.19mmol)、20ml乙醇和5ml甲醇一起混合。將0.538g乙酸鈉(6.57mmol)和0.460g鹽酸胲(6.67mmol)一次加入其中。使反應混合物攪拌約48小時。再加入0.304g鹽酸胲(4.37mmol，2當量)。將反應混合物攪拌約48小時。濾出生成的沉澱，用水洗滌，乾燥，得到0.93g產物，熔點＞200℃。
分析IR光譜，液體石蠟中NH2+OH 3390，3280cm-1SO21330，1160 cm-1芳環 1655cm-1雜環 1628cm-1C＝N 1590，1560，1548，1535，1502cm-1。
實施例64′-[(2-丁基-7-((((丙氨基)羰基)氧基)亞氨基)-1，5，6，7-四氫噻喃[2，3-d]咪唑-1-基)甲基]N-[(丙氨基)羰基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺將0.6g實施例5產物(1.27mmol)、9ml二甲氧基乙烷(15體積)、0.444g碳酸鉀(3.17mmol)和0.298ml異氰酸丙酯(2.5當量，3.17mmol)一起混合。
將混合物攪拌約1小時，再加入0.06ml異氰酸丙酯。將反應混合物放置約半小時，然後倒入20ml水和10ml氯化銨飽和溶液的混合物中，用20ml二氯甲烷提取3次。將提取液乾燥，過濾，並再乾燥，得到0.88g產物，將其在二氧化矽上層析純化。將該產物粗品以在1體積乙酸乙酯洗脫劑中的溶液形式吸附在二氧化矽上，洗脫並乾燥後，得到0.325g目標產物(白色粉末)。
實施例74′-[(2-丁基-7-(肟基)-1，5，6，7-四氫噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基]-N-((丙氨基)羰基)(1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺將283mg實施例6產物(0.44mmol)、3ml乙醇(10體積)和0.44ml2N蘇打(2當量)一起混合。將混合物在氮氣流下於環境溫度攪拌約3小時。在約50℃將其加熱約1小時。蒸乾後，將油狀殘留物溶於5ml蒸餾水中，然後加入0.44ml 2N鹽酸(2當量)。將其攪拌約30分鐘，然後過濾，用蒸餾水洗滌並乾燥，得到220mg目標產物(白色粉末)，熔點178℃。
微量分析C27H33N5O4S2＝555.723CHNS% 理論值:58.355.9812.6011.53% 實測值:58.06.012.211.3實施例8
4′-[(2-丁基-6，7-二氫-4-氧化-7-氧代噻喃並[2，3-d]咪唑-1(5H)-基)甲基]-N-[(二甲氨基)亞甲基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺將690mg實施例1產物(1.35mmol)和6.9ml二氯甲烷一起混合。在0℃加入326mg 70%的過間氯苯甲酸(1.32mmol，1當量)的二氯甲烷(1.6ml)溶液。將反應混合物攪拌4小時，並使其回至環境溫度。
將反應混合物倒入30ml水中，加入5ml碳酸氫鈉飽和溶液，用50ml二氯甲烷提取3次，將提取液過濾並乾燥，得到950mg粗產物。對其進行層析純化。
將950mg粗產物以在1體積二氯甲烷/甲醇洗脫劑(97-3)中的溶液形式吸附於二氧化矽柱上，洗脫後，分離出含目標產物的流份並乾燥，得到570mg產物(白色粉末)。
分析IR 光譜CHCl3＞＝0 1676，1628 cm-1芳環，雜原子 1516 cm-1＞S-＞O 1042 cm-1。
實施例94′-[(2-丁基-7-氧代噻喃並[2，3-d]咪唑-1(7H)-基)甲基]-N-[(二甲氨基)亞甲基)(1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺將500mg實施例8產物(0.949mmol)、5ml二氯甲烷、1.5ml乙酸酐(3體積)和0.15ml甲磺酸(0.3體積)一起混合。將混合物在約40℃攪拌15小時。將其倒入20ml水中，通過加入碳酸氫鈉飽和溶液將pH調至約6。用二氯甲烷提取3次(3×50ml)。將提物液過濾並蒸乾，得到500mg粗產物，對其進行層析純化。將50mg粗產物溶於二氯甲烷/MeOH(95-5)洗脫劑中並吸附在二氧化矽柱上。洗脫後，收集含有目標產物的流份，將其蒸乾得到394mg目標產物。
分析IR光譜，CHCl3＞C＝0，C＝C，C＝N 1628，1606 cm-1共軛體系+芳環 1515cm-1。
實施例104′-[(2-丁基)-7-氧代噻喃並[2，3-d]咪唑-1(7H)-基)甲基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺將390mg實施例9產物(0.77mmol)、4ml乙醇(10體積)和1.2ml濃鹽酸(3體積)一起混合。將混合物回流約2小時。將其蒸乾後，將殘留物溶於10ml水中，並用4-5ml濃蘇打液將pH調至鹼性。用AcOEt提取3次(3×50ml)，過濾，並乾燥，得到320mg粗產物，對其進行層析純化。
將320mg粗產物溶於1體積二氯甲烷/AcOEt洗脫劑(50-50)中並吸附於二氧化矽柱上。洗脫後，分出含目標產物的流份，將其蒸乾，得到260mg目標產物(白色粉末)。
分析IR光譜，CHCl3OH/NH區3320，3215cm-1+一般吸收
＞C＝0，1609 cm-1C＝C，芳環，NH2def.1563，1519，1504cm-1。
實施例114′-[(2-丁基)-7-氧代噻喃並[2，3-d]咪唑-1(7H)-基)甲基]-N-[(丙氨基)羰基)(1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺將250mg實施例10產物A、3.75ml二甲氧基乙烷(15體積)和92mg碳酸鉀(1.2當量，0.65mmol)一起混合，然後加入0.072ml異氰酸丙酯(1.4當量，0.77mmol)。使混合物升至約80℃並維持2小時。然後將其倒入30ml水中，加入10ml氯化銨飽和溶液。用二氯甲烷提取三次(3×50ml)，過濾並乾燥，得到300mg粗產物，對其進行層析純化。將300mg粗產物溶於二氯甲烷/AcOEt洗脫劑(50-50)中，然後將其吸附於二氧化矽柱上。洗脫後分出含有目標產物的流份，將其蒸乾，得到285mg產物、2.8ml軟化水(10體積)和0.529ml 2N蘇打溶液一起混合，然後通過加入0.529 2N鹽酸使目標產物沉澱。靜置約半小時後，過濾，用軟化水洗滌目標產物，將其乾燥，得到245mg目標產物，熔點162℃。
分析IR光譜，CHCl3NH3400(sh)3369cm-1max.
＞＝O 1714，1601cm-1共軛體系，芳環，醯胺 1565，1542，1501cm-1。
微量分析C27H30N4O4S2，M＝538.9，M.P.＝162℃CHNS% 理論值:60.25.610.411.9% 實測值:59.95.510.511.8
實施例124′-[(2-丁基)-6，7-二氫-6-氟-7-氧代噻喃並[2，3-d]咪唑-1(5H)-基)甲基]-N-((二甲氨基)亞甲基)(1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺步驟A2-丁基-5，6-二氫-1-[(2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)噻喃並(2，3-d)咪唑-7(1H)-酮將0.99ml二異丙基乙胺在環境溫度加至1g在實施例1第5步中獲得的產物的二氯甲烷(10ml)溶液中。將得到的混合物冷至0℃，加入1ml2-(三甲基甲矽烷基)乙氧基甲基氯，使反應混合物回至環境溫度並攪拌2小時。將其倒入水中並用二氯甲烷提取。將提取液乾燥，減壓除去溶劑。將殘留物在二氧化矽上層析(洗脫劑二氯甲烷-AcOEt95-5)後，得到1g目標產物。
分析IR光譜，CHCl3無＝C-NH-羰基1643cm-1甲矽烷基840cm-1步驟B2-丁基-5，6-二氫-6-氟-1-[(2-三甲基甲矽烷基)乙氧基)甲基)噻喃並(2，3-d)咪唑-7(1H)-酮將1.76g步驟A中獲得的產物的四氫呋喃(8.75ml)溶液冷至-70℃，然後加入5.68ml二(三甲基甲矽烷基胺)鋰(lithium bis trimethylsilylamine)的四氫呋喃摩爾溶液。將混合物於-70℃攪拌15分鐘。加入1.05ml三氟甲磺酸三甲基甲矽烷酯，於-70℃繼續攪拌30分鐘。依次加入2.5ml乙腈和2.1g 1-chloromethyl 4-fluoro 1，4-diazonia bicyclo(2，2，2)-octane bis tetrafluoroborate。將反應混合物在-70℃攪拌15分鐘，在攪拌及惰性氣體氣氛下使其回升至0℃。將反應混合物倒入冰冷卻的水中，加入20ml氯化銨飽和水溶液。用乙酸乙酯提取，將提取液乾燥，減壓除去溶劑。將殘留物在二氧化矽上層析純化(洗脫劑二氯甲烷-AcOEt95-5)，得到305mg目標產物。
Rf＝0.3(二氯甲烷-AcOEt 95-5)。
步驟C2-丁基-5，6-二氫-6-氟噻喃並(2，3-d)咪唑-7(1H)-酮將305mg在步驟B中獲得的產物和1.75ml三氟乙酸於40℃在6.1ml二氯甲烷中加熱。將混合物倒入水中，加入碳酸氫鈉直至pH達6-7。用二氯甲烷提取，減壓除去溶劑，得到180mg目標產物。
分析IR光譜，CHCl3C＝0 1654 cm-1C＝C 1537 cm-1C＝N 1502 cm-1步驟D4′-[(2-丁基)-6，7-二氫-6-氟-7-氧代噻喃並[2，3-d]咪唑-1(5H)-基)甲基]-N-((二甲氨基)亞甲基)(1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺使用170mg上面步驟C中獲得的產物的二甲基甲醯胺(2.55ml)溶液、125mg碳酸鉀和425mg溴代聯苯試劑按實施例1的步驟D操作。經二氧化矽層析(洗脫劑二氯甲烷-AcOEt 50-50)後，得到275mg目標產物。
分析IR光譜，CHCl3C＝01661 cm-1N＝CH-N＜1630 cm-1。
實施例134′-[(2-丁基)-6，7-二氫-6-氟-7-氧代噻喃並[2，3-d]咪唑-1(5H)-基)甲基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺按照實施例2從330mg實施例12中獲得的產物、3.3ml乙醇和1ml濃鹽酸開始進行操作。得到285mg粗產物。將其用在下面的實施例中，M.P.＝208℃。
分析IR光譜，CHCl3無N-CH-N＜＝O1680，1671 cm-1芳環，雜芳環，NH2def1592，1500 cm-1。
實施例144′-[(2-丁基)-6，7-二氫-6-氟-7-氧代噻喃並[2，3-d]咪唑-1(5H)-基)甲基]-N-((丙氨基)羰基)(1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺按照實施例3以275mg實施例13中獲得的產物、2.75ml二甲氧基乙烷、100mg碳酸鉀和0.065ml異氰酸丙酯開始進行操作。用乙酸乙酯提取並經二氧化矽層析(洗脫劑二氯甲烷-乙酸乙酯7-3，然後5-5)後，得到183mg目標產物。將其溶於3ml水中，加入0.28ml 2N蘇打溶液中，過濾，加入0.28ml鹽酸，然後攪拌1小時，過濾，用水洗滌，於50℃減壓乾燥，得到100mg純產物。M.P.＝188℃。
分析IR光譜，CHCl3＝C-NH3400，3371 cm-1C＝01716，1662 cm-1醯胺Ⅱ，共軛體系1540 cm-1實施例154′-[(2-丁基)-7-氯-1，5-二氫-6-甲醯基噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基]-N-((二甲氨基)亞甲基)(1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺將50ml三氯乙烯和0.61ml二甲基甲醯胺冷至4℃，加入0.37ml磷醯氯。使混合物回至環境溫度，加入1g實施例1第6步中製得的產物的二甲基甲醯胺(3ml)溶液。將反應混合物於95±5℃加熱3小時，使其回至環境溫度，倒入乙酸鈉水溶液中並用二氯甲烷提取。減壓除去溶劑，殘留物在二氧化矽上層析(洗脫劑flugene-AcOEt 3-7)，得到624mg目標產物。將其用乙酸乙酯重結晶。M.P.＝160℃。
分析
IR光譜，CHCl3C＝O1648 cm-1N＝C-N1628 cm-1芳環1592，1551，1516，1487 cm-1。
實施例161-[(2′-(氨基磺醯基)(1，1′-聯苯基)-4-基)甲基)-2-丁基-1，5-二氫噻喃並[2，3-d]咪唑-6-甲酸乙酯將100.1mg實施例15中獲得的產物、2ml乙醇和0.1ml濃鹽酸加熱回流4.5小時。將混合物冷至環境溫度，倒入20ml水中，用2N蘇打溶液中和，用二氯甲烷提取。提取液用水洗滌，乾燥，減壓除去溶劑。經二氧化矽層析(洗脫劑AcOEt-環已烷5-5)後，得到34mg目標產物。
分析IR光譜CHCl3無-N＝CH-N-(CH3)2NH23443，3340 cm-1C＝O1655 cm-1C＝C1585 cm-1。
實施例172-丁基-7-氯-1，5-二氫-1-[[2′-[[[(二甲氨基)亞甲基]氨基]磺醯基](1，1′-聯苯基)-4-基]甲基]噻喃並[2，3-d]咪唑-6-甲酸甲酯將285mg實施例15獲得的產物、6ml甲醇、900mg氧化錳、127mg氰化鈉和0.05ml乙酸在環境溫度攪拌2小時。用10ml乙酸乙酯稀釋，然後過濾，用乙酸乙酯洗滌。減壓除去溶劑。殘留物在二氧化矽上層析(洗脫劑flugene-AcOEt 3-7)，得到220mg目標產物。
分析IR光譜，CHCl3C＝O1712 cm-1N＝C-N1627 cm-1共軛體系+芳環1554，1492 cm-1。
實施例181′-[(2′-(氨基磺醯基)(1，1′-聯苯基)-4-基)甲基)-2-丁基-7-氯-1，5-二氫噻喃並[2，3-d]咪唑-6-甲酸甲酯將194mg實施例17中獲得的產物、4ml甲醇和0.2ml濃鹽酸加熱回流7.5小時。將反應混合物倒入水中，用2N蘇打溶液中和，用二氯甲烷提取，用水洗滌，乾燥，減壓除去溶劑。在二氧化矽上層析(洗脫劑環已烷-AcOEt 6-4)後，得到100mg目標產物。
分析IR光譜 CHCl3NH23444 cm-1C＝O複雜1712 cm-1(max)。
共軛體系+芳環 1600，1590，1554，1517，1494 cm-1。
+NH2
實施例192-丁基-7-氯-1，5-二氫-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺醯基](1，1′-聯苯基)-4-基]甲基]噻喃並[2，3-d]咪唑-6-甲酸甲酯按實施例3，開始時使用91mg實施例18獲得的產物的二甲氧基乙烷(0.9ml)溶液、60mg碳酸鉀和0.022ml異氰酸丙酯進行操作。得到84mg目標產物。
分析IR光譜，CHCl3＝C-NH3404 cm-1C＝01715 cm-1(max)共軛體系+醯胺Ⅱ1600，1590，1543，1494 cm-1。
+芳環實施例202-丁基-7-氯-1，5-二氫-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺醯基](1，1′-聯苯基)-4-基]甲基]噻喃並[2，3-d]咪唑-6-甲酸將79mg實施例19中獲得的產物、1.1ml乙醇和0.26ml2N蘇打溶液於環境溫度攪拌24小時。減壓除去溶劑，然後用2ml水溶解，用2N鹽酸中和。在環境溫度攪拌2小時，過濾，用水洗滌，減壓乾燥，得到69.7mg目標產物。M.P.＝200℃。
分析IR光譜液體石蠟吸收複合峰OH/NHC＝O1718(sh.)，1688(sh.)，1669 cm-1(max).
C＝C+芳環1594，1556，1496 cm-1.
+醯胺Ⅱ實施例21(2-丁基-1-[[2′-[[[(二甲氨基)亞甲基]氨基]磺醯基](1，1′-聯苯基)-4-基]甲基]-7-羥基-1，5，6，7-四氫噻喃並[2，3-d]咪唑-7-基]乙酸乙酯1)有機鋅試劑BrZn-CH2-CO2Et的製備將3.25g鋅和2ml四氫呋喃在惰性氣氛下一起混合，加入0.2ml 1，2-二溴乙烷。將混合物加熱回流5分鐘。用1小時加入溶於40ml四氫呋喃的溴乙酸乙酯，同時將溫度維持在40-50℃。於環境溫度攪拌30分鐘。產物被原樣使用。滴定度0.4M/L。
2)縮合將25ml上面製備的試劑以含1g實施例1的第6步中獲得的產物的溶液形式在惰性氣氛下加至20ml四氫呋喃中。在環境溫度攪拌16小時。將反應混合物倒入氯化銨飽和水溶液中，用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌，乾燥並蒸除溶劑。將殘留物在二氧化矽上層析(洗脫劑二氯甲烷-丙酮8-2)，得到224mg目標產物。
分析IR光譜，CHCl3OH吸收3450cm-1C＝01713 cm-1-N＝CH-N1628 cm-1實施例22(2-丁基-1-[[2′-[[[(二甲氨基)亞甲基]氨基]磺醯基](1，1′-聯苯基)-4-基]甲基]-1，5，6，7-四氫噻喃並[2，3-d]咪唑-7-亞基]乙酸乙酯將875mg實施例21中獲得的產物和20ml甲苯在14mg對甲苯磺酸存在下回流攪拌2小時。蒸除溶劑，將殘留物在二氧化矽上層析(洗脫劑二氯甲烷-AcOEt 5-5)，得到593mg目標產物。
M.P.＝100℃。
分析IR光譜，CHCl3無OHC＝01700 cm-1(共軛酯)-N＝CH-N1628 cm-1C＝C+芳環1504 cm-1實施例23
1-[[2′-(氨基磺醯基)(1，1′-聯苯基)-4-基]甲基]-2-丁基-1，5，6，7-四氫噻喃並[2，3-d]咪唑-7-亞基乙酸乙酯將570mg實施例22中獲得的產物的乙醇(5.7ml)溶液和0.57ml 2N鹽酸回流攪拌6小時。將反應混合物於環境溫度放置16小時，倒入水中，用2N蘇打溶液中和，用二氯甲烷提取，用水洗滌，乾燥並蒸除溶劑。在二氧化矽上層析(洗脫劑二氯甲烷-AcOEt 8-2)後，得到225mg目標產物。
分析IR光譜，CHCl3無N＝CH-NNH23442，3344 cm-1C＝O1699 cm-1C＝C+芳環1600，1540，1503cm-1。
實施例24(2-丁基-1-[[2′-[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺醯基](1，1′-聯苯基)-4-基]甲基]-1，5，6，7-四氫噻喃並[2，3-d]咪唑-7-亞基]乙酸乙酯按實施例3，開始時用210mg實施例23中獲得的產物、2.1ml二甲氧基乙烷、110mg碳酸鉀和0.056ml異氰酸丙酯進行操作。得到147mg目標產物。M.P.＝170℃。
分析
IR光譜，CHCl3-C＝NH3400，3380 cm-1C＝O1715，1654 cm-1共軛體系+芳環 1595，1540，1503 cm-1+醯胺 Ⅱ實施例252-(2-丁基-1-[[2′[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺醯基](1，1′-聯苯基)-4-基]甲基]-1，5，6，7-四氫噻喃並[2，3-d]咪唑-7-亞基]乙酸按實施例20，在開始時用135mg實施例24中獲得的產物、2.7ml乙醇和0.44ml 2N蘇打溶液進行操作。得到112mg目標產物。M.P.＝130℃。
分析IR光譜，CHCl3一般吸收NH/OHC＝O1704，1695 cm-1共軛體系+芳環 1592，1542，1510 cm-1+醯胺Ⅱ實施例26[[[1-[[2′-(氨基磺醯基)(1，1′-聯苯基)-4-基]甲基]-2-丁基]-1，5，6，7-四氫噻喃並[2，3-d]咪唑-7-亞基]氨基]氧基]乙酸將370mg實施例2中獲得的產物與3.7ml乙醇和3.7ml甲醇混合，加入400mg乙酸鈉和524mg羧甲基胺半氯化物(carboxymethylaminehemichloride)。將混合物加熱回流48小時，加入400mg乙酸鈉和520mg羧甲基胺半氯化物，繼續回流24小時。將反應混合物放冷，倒入水中，用2N鹽酸酸化，用乙酸乙酯提取，乾燥，減壓蒸除溶劑。在二氧化矽上層析(洗脫劑二氯甲烷-MeOH 95-5)後，獲得120mg目標產物。
分析IR光譜，液體石蠟一般吸收NH/OHC＝O1738，1680 cm-1共軛體系+芳環 1590，1520 cm-1+COO-實施例272-[[[2-丁基-1-[[2′-[[[[(丙氨基)羰基]氨基]磺醯基](1，1′-聯苯基)-4-基]甲基]-1，5，6，7-四氫噻喃並[2，3-d]咪唑-7-亞基]氨基]氧基]乙酸按實施例14，開始時用165mg實施例26中獲得的產物、2.4ml二甲氧基乙烷、95mg碳酸鉀和0.038ml異氰酸丙酯進行操作。在二氧化矽上層析(洗脫劑AcOEt-AcOH99-1)後，得到108mg產物，純化後，得到72mg目標產物，M.P.＝132-134℃。
分析IR光譜，液體石蠟一般吸收NH/OHC＝O1710，1670 cm-1C＝N，芳環，雜環，COO-1600，1545，1520 cm-1實施例284′-[[2-丁基-7-羥基-7-甲基-1，5，6，7-四氫噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基]甲基]-N-[(二甲氨基)亞甲基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺按實施例21，開始時使用102mg實施例1的第6步中製得的產物、5ml四氫呋喃和0.333ml3M氯化甲基鎂的四氫呋喃溶液進行操作。獲得56mg目標產物。
分析IR光譜，CHCl3吸收OH+相關的3590 cm-1N＝CH-N1627 cm-1芳環1590 cm-1雜環1540，1512 cm-1。
實施例294′-[[2-丁基-6，7-二氫-6-羥甲基-7-氧代噻喃並[2，3-d]咪唑-1(5H)-基]甲基]-N-[(二甲氨基)亞甲基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺1)有機鎂化合物的製備將600mg鎂屑和少量氯化汞在惰性氣氛中一起混合，攪拌5分鐘，加入2ml四氫呋喃和0.1ml氯甲基苄基醚，並將反應混合物加熱至40-45℃。冷卻至0℃/5℃，用1小時加入2.8ml氯甲基·苄基醚和20ml四氫呋喃，然後在0℃/5℃攪拌16小時。得到0.2M/L溶液。將其原樣使用。
2)縮合將20ml上面製得的有機鎂化合物溶液在惰性氣氛下冷至-30℃，用10分鐘加入280mg實施例1的第6步中製得的產物的四氫呋喃(10ml)溶液。將反應混合物在0℃攪拌96小時，倒入氯化銨飽和水溶液中，用乙酸乙酯提取，用鹽水洗滌，乾燥，蒸除溶劑。將殘留物在二氧化矽上層析(洗脫劑二氯甲烷-丙酮8-2)，得到52mg目標產物。
分析IR光譜，CHCl3吸收OH+相關的3615 cm-1N＝CH-N1738，1680 cm-1實施例30通過按上述實施例所述操作，獲得下面的產物2-丁基-1-[[2′-[[(乙氧基羰基)氨基]磺醯基](1，1′-聯苯基)-4-基]甲基]-1，5，6，7-四氫噻喃並[2，3-d]咪唑-7-甲酸。
按上述實施例所述方法，以2-丁基-1，5-二氫噻喃並[2，3-d]咪唑-7-甲腈開始進行操作，獲得了在7位含有腈基團的與實施例1、2、3、4相應的產物。
2-丁基-1，5-二氫噻喃並[2，3-d]咪唑-7-甲腈的製備將含300mg實施例1的第5步中獲得的產物、30ml甲苯、0.38ml三甲基甲矽烷基氰(trimethylsilylcyanide)和32mg碘化鋅於60℃攪拌。於60℃攪拌16小時後，加入相同量的甲矽烷基化的試劑和碘化鋅，然後再於60℃攪拌24小時。於60℃再繼續攪拌48小時，然後加入5ml吡啶和0.77ml磷醯氯，並於80℃攪拌4小時。將反應混合物冷卻，倒入50ml水中，用乙酸乙酯提取，用鹽溶液洗滌，乾燥，減壓蒸除溶劑。將殘留物在二氧化矽上層析(洗脫劑二氯甲烷-乙酸乙酯7-3)，得到46mg目標產物。
Rf＝0.44(二氯甲烷-乙酸乙酯7-3)。
實施例31藥用組合物按下列配方製得片劑實施例3產物10mg片劑賦形劑，加至100mg(賦形劑包括乳糖、滑石粉、澱粉、硬脂酸鎂)藥理結果
1.對血管緊張素Ⅱ受體的試驗使用由大鼠肝臟獲得的新鮮的膜製品。在polytron中將該組織在50mM Tris緩衝劑pH7.4中研磨，然後以30000g在所述Tris緩衝劑pH7.4中3次離心15分鐘，其間取出碎片沉澱物。
將最後一次的碎片沉澱物懸浮於培養緩衝劑(20mM Tris，135mM NaCl，10mM KCl，5mM葡萄糖，10mM MgCl2，0.3mM PMSF，0.1mM桿菌肽，0.2%BSA)中。
將2ml等分部分分配在溶血管(hemolysis tube)中，加入125Ⅰ血管緊張素Ⅱ(25000 DPM/管)和待試產物。所述產物首先在3×10-5M被試驗3次。當所試產物置換50%以上的與該受體特異性結合的放射性時，按照7個濃度的系列對其再進行試驗，以確定抑制50%與該受體特異性結合的放射性的濃度。用這種方法確定了50%抑制濃度。
非持異性結合通過加入10-5M歐洲專利0253310的實施例94的產物來測定(三次)。於25℃培養150分鐘後，將懸浮液放在0℃的水浴中5分鐘，真空過濾，用Tris pH7.4緩衝劑洗滌。在閃爍Triton存在下將放射性計數。
結果直接以50%抑制濃度(IC50)來表示，即置換50%與所研究受體結合的特異性放射性所必需的以nM表示的所研究產物的濃度。
結果產物的實施例序號 IC50(毫微摩爾)31.340.275.32.去髓大鼠中血管緊張素Ⅱ的拮抗活性的試驗將雄性SpragueDawley大鼠(250-350g)經腹膜內注射戊巴比妥鈉(60mg/kg)麻醉。舒張動脈壓用肝素鹽化的(heparinated)導管(PE50)來記錄，該導管被引入動物的左頸動脈並通過Gould壓力傳感器連接到壓力信息處理機(Gould，PressureProcessor)上。
將一導管引入該動物的右頸靜脈，用於注射待研究的物質。
將動物置於輔助呼吸下。實施迷走神經的兩側切開術。然後將該大鼠去髓。
經過足夠時間的穩定之後，開始按以下方法進行化合物對血管緊張素Ⅱ(增壓素Ciba)的拮抗作用的研究。
1.連續3次注射血管緊張素Ⅱ(0.75微克/kg)，間隔為15分鐘，以獲得具有重現性且穩定的壓力響應。
2.在給予血管緊張素Ⅱ維持15分鐘的周期時，在給血管緊張素Ⅱ前5分鐘注射待研究的物質。
在該拮抗劑存在下血管緊張素Ⅱ對壓力的作用以只給予血管緊張素Ⅱ對壓力的作用的百分數來表示。因而測定出該研究的作用的50%抑制劑量。
每個動物以其自身作對照。
結果產物的實施例序號50%抑制劑量(mg/kg)(靜脈途徑)30.0840.09
權利要求
1.式(Ⅰ)產物，包括所有可能的外消旋、對映和非對映異構形式，及所述式(Ⅰ)產物與無機酸和有機酸或無機鹼和有機鹼形成的加成鹽，式(Ⅰ)如下 式中X1代表烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，這些基團是直鏈的或支鏈的，含至多6個碳原子，可任選地被一個或多個選自氧、氮和硫的雜原子中斷，並可任選地被取代，n1代表從0至4的整數，A1、A2、A3和A4相同或不同，選自-(CH2)n-、-CH=、-N=、-NH-、＞C=R3、-S-和-O-基團，其中n代表從0至2的整數，-(CH2)n-、-CH=和NH-基團的一個或多個氫原子可任選地被一個或兩個相同的或不同的選自下列基團的R1和R2基團取代滷原子和羥基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，甲醯基，醯基，巰基，氨基和醯氨基，其中氨基可任選地被一個或兩個烷基取代，烷基，鏈烯基，烷氧基和烷硫基，這些基團是直鏈的或支鏈的，含有至多6個碳原子並可任選地被取代，苯基，苄基、苯乙基和苯氧基，其中苯基可任選地被取代，R3代表氧原子，可任選地被取代的鏈烯基，或=N-O-R4，其中R4代表氫原子，可任選地被取代的烷基、鏈烯基、醯基或氨基甲醯基，X2代表氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，或可任選地被酯化或成鹽的四唑基，-SO2-NH2，-SO3R7，其中R7代表氫原子或直鏈或支鏈的含至多6個碳原子的烷基，-NH-(CH2)n2-SO2-(Z)n4R5，其中n2和n4相同或不同，代表整數0或1，或者-(CH2)n2-SO2-Z-R5，其中Z代表-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、-N=CH-N-R6、-NH-CO-NH-或單鍵，R5和R6相同或不同，代表氫原子，含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，下列基團之一吡啶基、苯基、苄基、硝基吡啶基、嘧啶基、四唑基、二唑基、哌啶基、烷基哌啶基、噻唑基、烷基噻唑基、四氫呋喃基、甲基四氫呋喃基、氨基或氨基甲醯基，它們可任選地被一個或兩個選自定義如上的-(CH2)n2-SO2-Z-R5和含至多6個碳原子並可任選地被取代的直鏈或支鏈烷基和鏈烯基取代；所有的烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基、苯基、苄基、苯乙基和苯氧基均可任選地被一個或多個選自下列的基團取代滷原子，羥基，硝基，含至多4個碳原子的烷基、鏈烯基和烷氧基，以下基團三氟甲基，氰基，氨基，一和二烷基氨基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，苯基，吡啶基，四唑基。
2.如權利要求1所定義的產物，它符合式(Ia)並包括所述式(Ia)產物所有可能的外消旋、對映和非對映異構體，及其與無機酸和有機酸或與無機鹼和有機鹼形成的加成鹽，式(Ia)如下 式中X1a代表含至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，A1a、A2a、A3a和A4a相同或不同，選自下列基團 和-S-，-O-，其中n1a和n3相同或不同，代表整數1或2，RA和RB相同或不同，代表氫原子或可任選地被取代的烷基，-(CH2)n1a和CH＝基團的一個或多個氫原子可任選地被一個或兩個選自下列基團的R1a和R2a基團取代滷原子，羥基，游離的、成鹽的或酯化的羧基或甲醯基，氨基，一和二烷基氨基，烷基，烷氧基和烷硫基，這些烷基、烷氧基和烷硫基是直鏈的或支鏈的，並含至多6個碳原子;X2a代表氰基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，或可任選地被酯化或成鹽的四唑基，-SO2-NH2，-SO3R7，其中R7代表氫原子或直鏈或支鏈的含至多6個碳原子的烷基，-NH-(CH2)n2-SO2-(Z)n4R5a，其中n2和n4相同或不同，代表整數0或1，或者-SO2-Z-R5a，其中Z代表-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-O-、-N＝CH-N-R6a、-NH-CO-NH-或單鍵，R5a和R6a相同或不同，代表氫原子，甲基，乙基，丙基，乙烯基，烯丙基，吡啶基，苯基，苄基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，硝基吡啶基，嘧啶基，四唑基，二唑基，哌啶基，烷基哌啶基，噻唑基，烷基噻唑基，四氫呋喃基，甲基四氫呋喃基、氨基或氨基甲醯基，它們可任選地被一個或兩個選自定義如上的-SO2-Z-R5a和甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基和三氟甲基取代。
3.如權利要求1和2所定義的式(I)和(Ia)產物，它與式(Ib)相符並包括所述式(Ib)產物所有可能的外消旋、對映和非對映異構體，及其與無機酸和有機酸或與無機鹼和有機鹼形成的加成鹽，式(Ib)如下 式中X1b代表甲基、乙基、丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，A1b代表-S-或-CH2-，其一個或兩個氫原子均可任選地被一個或兩個含至多4個碳原子的烷基取代，所述烷基可任選地被滷原子，羥基，甲醯基，游離的、成鹽的或酯化的羧基取代，A2b代表-(CH2)nlb-，其中nlb代表整數1或2，CH＝，-S-或-S-CH2，其一個或兩個氫原子均可任選地被含至多4個碳原子的烷基取代，所述烷基可任選地被滷原子，羥基，甲醯基，游離的、成鹽的或酯化的羧基取代，A3b代表-CH2-或-CH＝，氫原子可任選地被滷原子、甲醯基或游離的、成鹽的或酯化的羧基取代，-NH-，-N＝或〉＝0，A4b代表下列基團 其一個或兩個氫原子均可任選地被選自下列的一個或兩個相同的或不同的基團取代氨基，游離的、成鹽的或酯化的羧基，或者羥基，滷原子，X2b代表可任選地被成鹽或酯化的四唑基，-SO2-NH2，-SO2-NH-CO-O-R5b，-SO2-N＝CH-NR6b，或SO2-NH-CO-NH-R5b基團，其中R5b和R6b相同或不同，選自氫原子、甲基、乙基和正丙基。
4.下列化合物-4′-[(2-丁基-7-氧代-1，5，6，7-四氫噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基]N-[(二甲氨基)亞甲基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺，-4′-[(2-丁基-7-氧代-1，5，6，7-四氫噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺，-(2-(4′-((2-丁基-1，5，6，7-四氫-7-氧代噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基)(1，1′-聯苯基)磺醯基)氨基甲酸乙酯，-N-(2-(4′-((2-丁基-1，5，6，7-四氫-7-氧代噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基)(1，1′-聯苯基)磺醯基)N′-丙基脲，-4′-[(2-丁基-7-(肟基)-1，5，6，7-四氫噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺，-4′-[(2-丁基-7-((((丙氨基)羰基)氧基)亞氨基)-1，5，6，7-四氫噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基]N-[(丙氨基)羰基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺，-4′-[(2-丁基-7-(肟基)-1，5，6，7-四氫噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基]N-((丙氨基)羰基)(1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺，-4′-[(2-丁基-1，7-二氫-7-氧代噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基]N-[(二甲氨基)亞甲基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺，-4′-[(2-丁基-1，7-二氫-7-氧代噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺，-4′-[(2-丁基-1，7-二氫-7-氧代噻喃並[2，3-d]咪唑-1-基)甲基]N-[(丙氨基)羰基](1，1′-聯苯基)-2-磺醯胺。
5.如權利要求1所定義的式(Ⅰ)產物的製備方法，其特徵在於將式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應，以獲得式(Ⅳ)產物，所述式(Ⅱ)化合物如下 式中X′1、A′1、A′2、A′3和A′4的定義分別同權利要求1中所述的X1、A1、A2、A3和A4的定義，其中可選擇的活性官能團可任選地被保護基團保護，所述式(Ⅲ)化合物如下 式中Hal代表滷原子，nl代表0至4的整數，以及X′2的定義同權利要求1中所述X2的定義，其中可選擇的活性官能團可任選的被保護基團保護，所述式(Ⅳ)產物如下 式中X′1、A′1、A′2、A′3、A′4、X′2和nl的定義同上;式(Ⅳ)產物已經可以是一種式(Ⅰ)產物，且若合適，將式(Ⅳ)產物轉化，以獲得另一種式(Ⅰ)產物或式(Ⅳ)產物，若期望和有必要，通過使該式(Ⅳ)產物或式(Ⅰ)產物按任何順序進行一個或多個下列反應而將它們轉化成式(Ⅰ)產物-將由保護活性官能團而可能攜帶的保護基團去除，-用無機或有機酸或者無機或有機鹼鹽化，以獲得相應的鹽，-將酸官能團酯化，-將酯官能團皂化成酸官能團，-將烷氧基官能團轉化成羥基官能團，-將氰基官能團轉化成酸官能團，-將羧基官能團還原成醇官能團，-將硫原子氧化成亞碸或碸，-將酮官能團轉化成肟官能團，-將酮官能團轉化成醇官能團，-將胺官能團轉化成醯胺官能團，-用滷原子取代，-將外消旋體拆分，如此獲得的所述式(Ⅰ)產物為所有可能的外消旋、對映和非對映體形式。
6.製備如權利要求5中所定義的式(Ⅱ)產物的方法，其特徵在於使式(Fa)化合物與式(Fb)鋰或鎂滷化物反應，獲得式(Fe)產物，將其氧化，獲得式(Fd)化合物，對式(Fd)化合物進行環化反應，獲得式(Fe)產物，該式(Fe)產物可以是一種式(Ⅱ)產物，若合適，將其轉化，獲得另一種式(Ⅱ)產物，或者，若期望並有必要，通過使所述式(Fe)產物按任何順序進行一個或多個下列反應而將其轉化成式(Ⅱ)產物-將由保護活性官能團而可能攜帶的保護基團去除反應，-用無機或有機酸或者無機或有機鹼鹽化反應，以獲得相應的鹽，-酸官能團的酯化反應，-將酯官能團皂化成酸官能團的皂化反應，-將烷氧基官能團轉化成羥基官能團的轉化反應，-將氰基官能團轉化成酸官能團的轉化反應，-將酮官能團轉化成氰基官能團的轉化反應-將羧基官能團還原成醇官能團的還原反應，-外消旋體的拆分反應，如此獲得的所述式(Ⅱ)產物為所有可能的外消旋、對映和非對映體形式;所述式(Fa)化合物如下 式中X5代表烷基，烷氧基，羥基，甲醯基，烷硫基，苯硫基，苄硫基，游離的、成鹽的或酯化的羧基或氨基，可任選地被一個或兩個烷基取代，使得這些可能由X5包含或代表的基團的烷基和苯基可任選地被選自下列的一個或多個基團取代且若有必要並被保護滷原子、羥基、烷基、芳烷氧基;所述式(Fb)如下 式中Hal代表滷原子，M代表鋰或鎂原子， 或者代表乙烯基，未取代或被1，2或3個如上定義的R′1和R′2基團取代，其中任選的活性官能團可任選地被保護，或者A″2和A″3之一代表可任選地被1或2個如上定義的R′1和R′2基團取代的氨基，其中任選的活性官能團可任選地被按上述保護;所述式(Fc)產物如下 式中X′1、X5、A″2和A″3的定義同上;所述式(Fd)化合物如下 式中X′1、X5、A″2和A″3的定義同上;所述式(Fe)產物如下 式中X′1、A′1、A′2和A′3的定義同上。
7.由權利要求1所定義的式(Ⅰ)產物作為藥物的用途，所述式(Ⅰ)產物包括其所有可能的外消旋、對映和非對映異構體形式，及其與藥學上可接受的無機酸和有機酸或無機鹼和有機鹼形成的加成鹽。
8.如權利要求2和3中定義的式(Ⅰa)和(Ⅰb)產物及其與藥學上可接受的無機酸和有機酸或無機鹼和有機鹼形成的加成鹽作為藥物的用途。
9.含至少一種如權利要求7和8之任一項所定義的藥物作活性成分的藥用組合物。
10.式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物作為新的工業產品的用途。
全文摘要
本發明的主題是式(I)產物及其鹽，它們的製備方法和它們作為藥物的用途。式(I)如上，其中X
文檔編號C07D513/04GK1112112SQ94109090
公開日1995年11月22日 申請日期1994年8月4日 優先權日1993年8月5日
發明者A·科比埃, J·P·韋弗特, J·D·張 申請人:魯索-艾克勒夫公司