4－芳醯基－哌啶－ccr－3受體拮抗劑ⅲ的製作方法

2023-07-29 23:52:36

專利名稱：4－芳醯基－哌啶－ccr－3受體拮抗劑ⅲ的製作方法
技術領域：
本發明涉及某些作為CCR-3受體拮抗劑的4-芳醯基哌啶衍生物，含有這些衍生物的藥物組合物，其應用方法，及製備這些化合物的方法。
組織嗜酸粒細胞增多是許多病理現象，例如哮喘，鼻炎，溼疹和寄生物感染病的特徵(見Bousquet，J.等，N.Eng.，J.Med.，3231033-1039(1990)和Kay，A.B.和Corrigan.C.J.，Br.Med.Bull.，4851-64(1992))。發生哮喘時，嗜酸細胞積聚並被活化，導致對支氣管上皮細胞的破壞，和對縮肌介質的過強響應。已知化學增活現象，例如RANTES，eotaxin和MCP-3可活化嗜酸細胞(見Baggiolini，M.和Dahinden，C.A.，Immunol.Today.，15127-133(1994)，Rot，A.M.等，J.Exp.Med.176，1489-1495(1992)和Ponath.P.D.等，J.Clin.Invest.，97卷，#3，604-612(1996))。然而，與還引起其它白細胞類型遷移的RANTES和MCP-3不同，eotaxin選擇趨化嗜酸細胞(見Griffith-Johnson，D.A等，Biochem.Biophy.Res.Commun.，1971167(1993)和Jose，P.J.等，Biochem.Biophy.Res.Commun.，207，788(1994))。無論是採取皮內或腹膜內注射，或氣霧劑吸入的方式，在eotaxin給藥的地方都可以觀察到特殊的嗜酸細胞積聚現象((見Griffith-Johnson，D.A.等，Biochem.Biophy.Res.Commun.，1971167(1993)；Jose，P.J.等，J.Exp.Med.，179，881-887(1994)；Rothenberg，M.E.等，J.Exp.Med.，181，1211(1995)和Ponath.P.D.，J.Clin.invest.，97卷，#3，604-612(1996))。
糖皮質激素，例如地塞米松，甲基強的松龍和氫化可的松，已被用於治療多種與嗜酸細胞有關的疾病，包括支氣管哮喘(見R.P.Schleimer等，Am.Rev.Respir.Dis.，141，559(1990))。據信，糖皮質激素抑制了在這些疾病中IL-5，IL-3調節的嗜酸細胞倖存者。然而，長期使用糖皮質激素會產生副作用，例如青光眼，骨質疏鬆症和患者發育延緩現象(見Hanania N.A.等，J.Allergy and Clin Immunol.，96卷，571-579(1995)和Saha M.T.等，ActaPaediatrica，86卷，#2，138-142(1997))。因此需要一種治療與嗜酸細胞有關的疾病的可作為選擇之一的方法，而不會引起這些不希望的副作用。
最近，CCR-3受體被認為是嗜酸細胞用於對eotaxin，RANTES和MCP-3響應的主要趨化因子受體。當被植入老鼠的前β淋巴瘤線內時，CCR-3結合到eotaxin，RANTES和MCP-3上，並且賦予eotaxin，RANTES和MCP-3對這些細胞的趨向性響應(見Ponath.P.D.等，J.Exp.Med.，183，2437-2448(1996))。CCR-3受體固定在嗜酸細胞，T-細胞(亞型Th-2)，嗜鹼細胞和肥大細胞的表面，並對eotaxin有高度選擇性。研究表明，用抗-CCR-3 mAb對嗜酸細胞進行預處理，可完全抑制嗜酸細胞對eotaxin，RANTES和MCP-3的趨化作用((見Heath H.等，J.Clin.invest.，99卷，#2，178-184(1997))。
使CCR-3受體結合RANTES，MCP-3和eotaxin的能力受阻，並由此阻止嗜酸細胞的補充，可治療嗜酸細胞作為媒介的炎症。
因此，本發明涉及新型的4-芳醯基哌啶類似物，其可抑制eotaxin與CCR-3受體的結合，從而提供一種治療嗜酸細胞引發的疾病，例如哮喘的方法。
第一方面，本發明提供選自化學式(Ⅰ)所表示的化合物組的化合物 其中Ar1和Ar2彼此獨立地為芳基或雜芳基；R和R1彼此獨立地為氫或烷基；R2為3～6個碳原子的烷基，雜烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，雜環烷基，-(亞烷基)-C(O)-Z，其中Z為烷基，滷代烷基，烷氧基，滷代烷氧基，羥基，氨基，單取代或雙取代氨基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，或雜芳烷氧基；X選自下列基團(a)-C(O)N(R3)-；(b)-N(R4)C(O)N(R3)-；
(c)-N(R4)C(S)N(R3)-；(d)-SO2N(R3)-；或(e)-N(R4)SO2N(R3)-；其中R3和R4彼此獨立地為氫，烷基，芳烷基，雜芳烷基，雜環烷基，雜烷基，或-(亞烷基)-C(O)-Z，其中Z為烷基，滷代烷基，烷氧基，滷代烷氧基，羥基，氨基，單取代或雙取代氨基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳烷氧基，雜芳基，雜芳氧基或雜芳烷氧基；和Y為單鍵或具有1～3個碳原子的亞烷基；及前體藥物，單獨的異構體，異構體混合物，及其適合藥用的鹽。
第二方面，本發明提供藥物組合物，該組合物含有治療有效量的化學式(Ⅰ)的化合物或其適合藥用的鹽，及適合藥用的賦形劑。
第三方面，本發明提供一種通過服用CCR-3受體拮抗劑，包括服用治療有效量的化學式(Ⅰ)的化合物或其適合藥用的鹽，來治療哺乳動物疾病的方法。所述疾病包括例如哮喘的呼吸疾病。
第四方面，本發明提供一種製備化學式(Ⅰ)的化合物的方法。
除非特別指出，在說明書和權利要求書中使用的下列術語的含義如下「烷基」是指含有1～6個碳原子的線性飽和單價烴基，或含有3～6個碳原子的支化的飽和單價烴基，例如甲基，乙基，丙基，2-丙基，戊基等。
「烯基」是指含有2～6個碳原子的線性不飽和單價烴基，或含有3～6個碳原子的支化的不飽和單價烴基，例如乙烯基，丙烯基，2-丙烯基，戊烯基等。
「亞烷基」是指含有1～6個碳原子的線性飽和二價烴基，或含有3～6個碳原子的支化的飽和二價烴基，例如亞甲基，亞乙基，亞丙基，2-甲基亞丙基，亞戊基等。
「醯氧基」是指-OC(O)R基，其中R為烷基或任選取代的苯基，例如乙醯氧基，苯甲醯氧基等。
「滷素」是指氟，氯，溴或碘，優選氟和氯。
「滷代烷基」是指被一個或多個相同或不同的滷原子取代的烷基，例如-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3等。
「環烷基」是指含有3～6個環碳原子的飽和的單價環狀烴基，例如環丙基，環己基等。
「單取代的氨基」是指-NHR基，其中R為烷基，雜烷基，滷代烷基，或任選取代的苯基，例如甲基氨基，(1-甲基乙基)氨基，苯基氨基等。
「雙取代的氨基」是指-NRR′基，其中R和R′各自獨立地為烷基，雜烷基，滷代烷基，或任選取代的苯基。典型的實例包括二甲基氨基，甲基乙基氨基，二(1-甲基乙基)-氨基等，但不僅限於此。
「芳基」是指含有6～10個環原子的單價單環或雙環芳香烴基，並且各自獨立地被一個或多個取代基任選取代，優選一個，兩個或三個取代基，所述取代基選自烷基，滷代烷基，烯基，雜烷基，滷素，氰基，硝基，醯氧基，烷氧基，任選取代的苯基，雜芳基，雜芳烷基，氨基，單取代的氨基，雙取代的氨基，-OR[其中R為氫，滷代烷基，任選取代的苯基，雜芳基或雜芳烷基]，-S(O)nR([其中n為0～2的整數，並且R為氫，烷基，滷代烷基，任選取代的苯基，雜芳基，雜芳烷基，氨基，單取代或雙取代氨基)，-NRSO2R′(其中R為氫或烷基，並且R′為烷基，氨基，單取代或雙取代氨基)，-NHC(O)R(其中R為氫，烷基，雜烷基，滷代烷基或任選取代的苯基)，-C(O)R(其中R為氫，烷基，雜烷基，滷代烷基或任選取代的苯基)，-COOR(其中R為氫，烷基，任選取代的苯基，雜芳基或雜芳烷基)，-(亞烷基)COOR(其中R為氫，烷基，任選取代的苯基，雜芳基或雜芳烷基)，亞甲基二氧基，1，2-亞乙基二氧基，-CONR′R″或-(亞烷基)CONR′R″(其中R′和R″各自獨立地選自氫，烷基，滷代烷基，任選取代的苯基，雜芳基和雜芳烷基)。更具體而言，術語芳基包括但不局限於苯基，1-萘基，2-萘基，及其衍生物。
「任選取代的苯基」是指獨立地被一個，兩個或三個取代基任選取代的苯基，所述取代基選自烷基，滷代烷基，滷素，硝基，氰基，-OR(其中R為氫或烷基)，-NRR′(其中R和R′彼此獨立地為氫或烷基)，-COOR(其中R為氫或烷基)或-CONR′R″(其中R′和R″獨立地選自氫或烷基)。
「雜芳基」是指含有5～10個環原子的單價單環或雙環芳基，含有1個，兩個，或三個選自N，O，或S的環雜原子，其餘的環原子為C。所述芳基獨立地被1個或多個取代基任選取代，優選被1個或兩個取代基任選取代，所述取代基選自烷基，滷代烷基，雜烷基，滷素，氰基，硝基，醯氧基，任選取代的苯基，氨基，單取代或雙取代氨基，-OR[其中R為氫，烷基，滷代烷基，或任選取代的苯基]，-S(O)nR[其中n為0～2的整數，R為氫，烷基，滷代烷基，任選取代的苯基，氨基，單取代或雙取代的氨基]，-NHC(O)R(其中R為氫，烷基，雜烷基，滷代烷基或任選取代的苯基)，-C(O)R(其中R為氫，烷基，雜烷基，滷代烷基或任選取代的苯基)，-COOR(其中R為氫，烷基，或任選取代的苯基)，-(亞烷基)-COOR(其中R為氫，烷基或任選取代的苯基)，亞甲基二氧基，1，2-亞乙基二氧基，-CONR′R″或-(亞烷基)-CONR′R″(其中R′和R″各自獨立地選自氫，烷基，滷代烷基，或任選取代的苯基)。更具體而言，術語雜芳基包括但不僅限於吡啶基，吡咯基，噻吩基，吡唑基，噻唑基，咪唑基，嘧啶基，噻二唑基，吲哚基，咔唑基，氮雜吲哚基，苯並呋喃基，苯並三唑基，苯並異噁唑基，嘌呤基，喹啉基，苯並吡喃基，及其衍生物。
「雜環」或「雜環基」是指含有3～8個環原子的飽和或不飽和環基，其中有一個或兩個環原子是選自N，O，或S(O)n(其中n為0～2的整數)的雜原子。所述雜環可以獨立地被一個，兩個或三個取代基任選取代，所述取代基選自烷基，滷代烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，滷素，氰基，醯基，氨基，單取代的氨基，雙取代的氨基，-COOR(其中R為氫或烷基)，-XR(其中X為O或S(O)n，其中n為0～2的整數，並且R為氫，烷基，滷代烷基，環烷基，芳烷基，芳基，雜芳基或雜芳烷基)或-CONR′R″(其中R′和R″各自獨立地選自氫或烷基)。典型的實例包括但不僅限於四氫吡喃基，哌啶子基，哌嗪基，嗎啉代，1-(4-氯代苯基)哌啶子基等。
「雜烷基」是指如上所定義的烷基，環烷基，或環烷基烷基，帶有含有選自N，O，S(O)n(其中n為0～2的整數)的雜原子的取代基。典型的取代基包括-NRaRb，-ORa或-S(O)nRc，其中n為0～2的整數，R2為氫，烷基，滷代烷基，任選取代的苯基，吡啶基，-COR(其中R為烷基或烷氧基)或氨基烷基，Rb為氫，烷基，-SO2R(其中R為烷基或羥烷基)，-SO2NRR′(其中R和R′彼此獨立地為氫或烷基)，-CONR′R″(其中R′和R″各自獨立地選自氫或烷基)，Rc為氫，烷基，任選取代的苯基，氨基，單取代或雙取代的氨基。典型實例包括但不僅限於2-甲氧基乙基，2-羥基乙基，3-羥基丙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基氨基乙基，2-二甲基氨基乙基，苄氧基甲基等。
「羥基烷基」是指被一個或兩個羥基取代的，含有2～6個碳原子的線性單價烴基或含有三或六個碳原子的支化的單價烴基，前提是如果存在兩個羥基，它們不在同一個碳原子上。典型實例包括但不僅限於2-羥基乙基，2-羥基丙基，3-羥基丙基，1-(羥基甲基)-2-甲基丙基，2-羥基丁基，3-羥基丁基，4-羥基丁基，2，3-二羥基丙基，1-(羥基甲基)-2-羥基乙基，2，3-二羥基丁基，3，4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基，優選2-羥基乙基，2，3-二羥基丙基，和1-(羥基甲基)-2-羥基乙基。
「氨基烷基」是指如上所定義的烷基，帶有一個或兩個氨基，例如，2-氨基乙基，2-氨基丙基，3-氨基丙基，1-(氨基甲基)-2-甲基丙基等。
「芳烷基」是指-RaRb基團，其中Ra為如上所定義的亞烷基，Rb為如上所定義的芳基，例如，苄基，苯乙基，3-(3-氯代苯基)-2-甲基戊基等。
「雜芳烷基」是指-RaRb基團，其中Ra為如上所定義的亞烷基，Rb為如上所定義的雜芳基，例如，吡啶-3-基甲基，3-(苯並呋喃-2-基)丙基等。
「雜環烷基」是指-RaRb基團，其中Ra為如上所定義的亞烷基，Rb為如上所定義的雜環基，例如，四氫吡喃-2-基甲基，4-甲基哌嗪-1-基乙基等。
「烷氧基」，「滷代烷氧基」，「芳氧基」，「雜芳氧基」，「芳烷氧基」或「雜芳烷氧基」是指-OR基團，其中R分別為如上所定義的烷基，滷代烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，或雜芳烷基，例如，甲氧基，苯氧基，吡啶-2-基氧基，苄氧基等。
「任選的」或「任選地」是指隨後描述的事件或情況可以發生，但不是必需發生，並且該描述中包括其中的事件或情況發生的實例，和其中的事件或情況沒有發生的實例。例如，被烷基任選單取代或雙取代的雜環基，是指烷基可以存在，但不是必需存在，並且該描述包括其中雜環基被烷基單取代或雙取代的情形，和雜環基沒有被烷基取代的情形。
術語「異構體」是指分子式相同，而特性不同，或其原子聯接順序不同，或其原子在空間的排列不同的化合物。原子在空間的排列不同的異構體稱為「立體異構體」。彼此不為鏡像的立體異構體稱為「非對映異構體」，而彼此為非重疊鏡像的立體異構體稱為「對映體」。當化合物具有一個不對稱中心時，例如，當碳原子與四個不同的基團相連時，有可能形成一對對映體。對映體可用其不對稱中心的絕對構型表徵，並且用Cahn和PrelogR-和S-順序規則描述，或由其中的分子使偏振光平面旋轉的方式進行表徵，並指定為右旋或左旋(即，分別指定為(+)或(-)異構體)。手性化合物可以以單一的對映體形式或對映體混合物的形式存在。含有等比例的對映體的混合物，稱作「外消旋混合物」。
本發明的化合物可以具有一個或多個不對稱中心；因此製備來出的這樣的化合物可以是單一的(R)-或(S)-立體異構體或其混合物。例如，如果在化學式(Ⅰ)的化合物中R1和R2取代基不同，那麼它們所連接的碳原子為不對稱中心，並且化學式(Ⅰ)的化合物可以以(R)-或(S)-立體異構體的形式存在。除非另外指出，在說明書和權利要求中對特定化合物的描述或命名，意味著既包括單一的對映體，也包括其混合物，該混合物可以是外消旋的或不是外消旋的。立體化學的測定方法和立體異構體的分離方法，在本領域中是眾所周知的(見Advanced Organic Chemistry，第四版，J.March，JohnWiley and Sons，New York，1992，第四章)。
「適合藥用的賦形劑」是指在製備藥物組合物中有用的賦形劑，其通常是安全的，無毒的，並且既不是生物學方面也不是其它方面所不希望存在的，包括既適合獸類使用，也適合人類藥用的賦形劑。在說明書和權利要求書中使用的「適合藥用的賦形劑」，既包括一種，也包括一種以上的這種賦形劑。
「適合藥用的抗衡離子」是指帶有與其相伴的物質相反電荷的離子，並且其是適合藥用的。典型的實例包括但不僅限於氯化物，溴化物，碘化物，甲基磺酸鹽，對甲苯磺酸鹽，三氟乙酸鹽，乙酸鹽等。
化合物的「適合藥用的鹽」是指一種鹽，它是適合藥用的，並且具有所需要的母體化合物的藥理學活性。這些鹽包括(1)酸加成鹽，是與無機酸，例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等形成的；或是與有機酸，例如乙酸，丙酸，己酸，環戊基丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，蘋果酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，3-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-二磺酸乙烷，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，4-氯代苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟腦磺酸，4-甲基二環[2.2.2]八-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，4，4′-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-羧酸)，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，三級丁基乙酸，月桂基硫酸，葡糖酸，穀氨酸，羥基萘甲酸，水楊酸，硬脂酸，粘康酸等形成的；或(2)當在母體化合物中存在酸性質子時，用金屬離子，例如鹼金屬離子，鹼土金屬離子，或鋁離子取代所形成的鹽；或用有機鹼，例如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，tromethamine，N-甲基葡糖胺等與其配位所形成的鹽。
「離去基團」的含義如通常在有機合成化學中所使用的那樣，即能被親核試劑取代的原子或基團，包括滷素，烷基磺醯氧基，芳基磺醯氧基，酯，或氨基，例如氯，溴，碘，甲磺醯氧基，甲苯磺醯氧基，三氟代磺醯氧基，甲氧基，N，O-二甲基羥基-氨基等。
「前體藥物」是指任何一種這樣的化合物，當這種前體藥物被患病的哺乳動物服用時，其在動物體內釋放出有活性的化學式(Ⅰ)的母體藥物。化學式(Ⅰ)的化合物的前體藥物，可以通過對化學式(Ⅰ)的化合物中存在的官能團進行修飾來製備，所述的修飾部分可以在體內被切斷而釋放出母體化合物。前體藥物包括化學式(Ⅰ)的化合物，其中化合物(Ⅰ)中的羥基，巰基或氨基可連接到任何在體內可斷裂以分別再生成自由羥基，氨基，或巰基的基團上。前體藥物的實例包括但不僅限於化學式(Ⅰ)的化合物中羥基官能團的酯(例如，乙酸酯，甲酸酯，和苯甲酸酯衍生物)，氨基甲酸酯(例如，N，N-二甲基氨基羰基)等。
疾病的「治療」(treating or treatment)包括(1)預防疾病，即，使易受疾病感染，或傾向於轉向疾病，但還沒有經歷或顯示疾病症狀的哺乳動物的疾病臨床症狀不再發展，(2)抑制疾病，即，抑制或減輕疾病或其臨床症狀的發展，或(3)緩解疾病，即，使疾病或其臨床症狀消退。
「治療有效量」是指，當給哺乳動物服用以治療疾病時，足以達到治療疾病目的的化合物的量。「治療有效量」依化合物，疾病及其患病的程度，和接受治療的哺乳動物的年齡，體重等而變化。
本申請所使用的命名法一般是基於IUPAC推薦的方法，例如，化學式(Ⅰ)的化合物，其中R和R1為氫，R2為2-丙基，Ar1為3，4，5-三甲氧基苯基，Ar2為3，4-二氯代苯基，Y為單鍵，並且X為-NHCONH-，命名為1-{1-[4-(3，4-二氯代苯甲醯基)哌啶-1-基甲基]-2-甲基丙基}-3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲。
化學式(I)的化合物，其中R和R1為氫，R2為2-丙基，Ar1為4-甲氧基苯基，Ar2為3，4-二氯代苯基，Y為單鍵，並且X為-CONH-，命名為N-{1-[4-(3，4-二氯代苯甲醯基)哌啶-1-基甲基]-2-甲基丙基}-4-甲氧基苯甲醯胺。本發明的典型化合物如下Ⅰ.其中R＝R1＝氫；Y＝單鍵；X＝-C(O)NH-，並且其它基團定義如下的典型的化學式(Ⅰ)的化合物是
Ⅱ.其中R＝R1＝氫；Y＝單鍵；X＝-NHC(O)NH-，並且其它基團定義如下的典型的化學式(Ⅰ)的化合物是
儘管上面已給出了最廣泛的定義，但某些化學式(Ⅰ)的化合物是優選的。
(Ⅰ)優選的化合物組是這樣一些化合物，其中R，R1為氫。(A)在優選的化合物組中，較優選的化合物組是這樣一些化合物，其中
(a)X為-C(O)NH-；並且R2為含有3或4個碳原子的支化的亞烷基鏈，優選2-丙基或2，2-二甲基乙基，或(b)X為-C(O)NH-；並且R2為雜烷基，優選1-羥基乙基，2-羥基乙基，或3-羥基丙基。
在這些優選和較優選的化合物組中，更優選的化合物組是這樣一些化合物，其中(ⅰ) Y為單鍵；或(ⅱ)Y為含有1個或2個碳原子的亞烷基鏈，優選亞甲基。
在這些優選，較優選和更優選的化合物組中，特別優選的化合物組是這樣一些化合物，其中Ar1為雜芳基或芳基環，優選吡啶-2-基，吡啶-3-基，喹啉-3-基或5-甲基噻吩-2-基環，或被1個，2個或3個取代基任選取代的苯環，所述取代基選自烷基，雜烷基，烷氧基，-COR(其中R為烷基)，-SO2R(其中R為烷基，氨基，或單取代或雙取代的氨基)，亞甲基二氧基，羥基，滷素，醯基氨基，氨基，單取代或雙取代氨基，-CONR′R″，-(亞烷基)-CONR′R″(其中R′和R″為氫或烷基)，-COOR，-(亞烷基)-COOR(其中R為氫或烷基)，或-NRSO2R′(其中R為氫或烷基，並且R′為烷基，氨基，單取代或雙取代的氨基)，更優選被1個，2個或3個取代基任選取代的苯環，所述取代基選自甲基，甲氧基，氟，氯，二甲基氨基，乙醯基，羥基，氨基，亞甲基二氧基，-SO2Me，2-乙醯基氨基乙基，2-[(R)-氨基-3-甲基丁醯基氨基]乙基，2-氨基乙基，氨基甲基，羥甲基，氨基羰基，-COOH，羧甲基，甲氧基羰基甲基，氨基羰基甲基，二甲基氨基羰基甲基，乙醯基氨基甲基，甲基磺醯基氨基，甲基磺醯基氨基甲基，二甲基氨基磺醯基氨基甲基，或二甲基氨基，最優選苯基，4-氯代苯基，3，4-二氟代苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-羥基苯基，4-二甲基氨基苯基，4-氨基羰基苯基，4-二甲基氨基羰基苯基，4-乙醯基苯基，4-乙醯基氨基苯基，3，4-亞甲基二氧基苯基，4-甲基磺醯基苯基，4-[(2-乙醯基氨基)乙基]苯基，4-{2-[(R)-氨基-3-甲基丁醯基氨基]乙基}苯基，4-(2-氨基乙基)苯基，4-(氨基甲基)苯基，4-(羥甲基)苯基，2，5-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，4-氨基羰基甲基苯基，4-乙醯基氨基甲基苯基，4-甲基磺醯基氨基苯基，4-甲基磺醯基氨基甲基苯基，或4-氨基苯基；並且Ar2為雜芳基或芳基環，優選1-乙醯基吲哚-3-基，3-甲基苯並噻吩-2-基，5-硝基噻吩-3-基，或被1個，2個，或3個取代基任選取代的苯環，所述取代基選自烷基，雜烷基，烷氧基，滷素，三氟甲基，硝基，或單取代或雙取代的氨基，更優選被1個或2個選自甲基，甲氧基，氯，氟，三氟甲基，或硝基的取代基取代的苯環，最優選4-氟代苯基，4-硝基苯基，4-三氟甲基苯基，4-氯代苯基，3，4-二氟代苯基，2，3-二氯代苯基，3-甲基-4-硝基苯基，3-氯-4-氟苯基，或3，4-二氯代苯基。(B)在組(Ⅰ)的化合物中，另一組更優選的化合物這樣一些化合物，其中(a)X為-NHC(O)N(R3)-，其中R3為氫，烷基，或雜烷基，優選氫，甲基，2-羥基乙基，2-氨基乙基，或3-羥基丙基；並且R2為含有3或4個碳原子的支化的亞烷基鏈，優選2-丙基或2，2-二甲基乙基；或(b)X為-NHC(O)N(R3)-，其中R3為氫，烷基或雜烷基，優選氫，甲基，2-羥基乙基，2-氨基乙基，或3-羥基丙基；並且R2為雜烷基，優選1-羥基乙基，2-羥基乙基，或3-羥基丙基。
在這些優選和較優選的化合物組中，更優選的化合物組是這樣一些化合物，其中Y為單鍵。
在這些優選，較優選和更優選的化合物組中，特別優選的化合物組是這樣一些化合物，其中Ar1為雜芳基或芳基環，優選吡啶-2-基，吡啶-3-基，喹啉-3-基或5-甲基噻吩-2-基環，或被1個，2個或3個取代基任選取代的苯環，所述取代基選自烷基，雜烷基，烷氧基，-COR(其中R為烷基)，-SO2R(其中R為烷基，氨基，或單取代或雙取代的氨基)，亞甲基二氧基，羥基，滷素，醯基氨基，氨基，單取代或雙取代氨基，-CONR′R″，-(亞烷基)-CONR′R″(其中R′和R″為氫或烷基)，-COOR，-(亞烷基)-COOR(其中R為氫或烷基)，或-NRSO2R′(其中R為氫或烷基，並且R′為烷基，氨基，單取代或雙取代的氨基)，更優選被1個，2個或3個取代基任選取代的苯環，所述取代基選自甲基，甲氧基，氟，氯，二甲基氨基，乙醯基，乙醯氨基，羥基，氨基，亞甲基二氧基，-SO2Me，2-乙醯基氨基乙基，2-[(R)-氨基-3-甲基丁醯基氨基]乙基，2-氨基乙基，氨基甲基，羥甲基，氨基羰基，-COOH，羧甲基，甲氧基羰基甲基，氨基羰基甲基，二甲基氨基羰基甲基，乙醯基氨基甲基，甲基磺醯基氨基，甲基磺醯基氨基甲基，二甲基氨基磺醯基氨基甲基，或二甲基氨基，最優選苯基，3-甲氧基苯基，3-甲基磺醯基苯基，3-二甲基氨基苯基，3-乙醯基氨基苯基，3-乙醯基苯基，3-[(2-乙醯基氨基)乙基]苯基，3-氨基羰基苯基，3-羧基苯基，2，5-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，3-氨基羰基甲基苯基，3-乙醯基氨基甲基苯基，3-羧基甲基苯基，3-甲基磺醯基氨基苯基，3-甲基磺醯基氨基甲基苯基，或3-氨基苯基；並且Ar2為雜芳基或芳基環，優選1-乙醯基吲哚-3-基，3-甲基苯並噻吩-2-基，5-硝基噻吩-3-基，或被1個，2個，或3個取代基任選取代的苯環，所述取代基選自烷基，雜烷基，烷氧基，滷素，三氟甲基，硝基，或單取代或雙取代的氨基，更優選被1個或2個選自甲基，甲氧基，氯，氟，三氟甲基，或硝基的取代基取代的苯環，最優選4-氟代苯基，3，4-二氟代苯基，4-硝基苯基，4-三氟甲基苯基，4-氯代苯基，2，3-二氯代苯基，3-甲基-4-硝基苯基，3-氯-4-氟苯基，或3，4-二氯代苯基。
或另外指出，下列本發明物質是優選的，即(C)化學式Ⅰ的化合物，其中R2為含有3或4個碳原子的支化烷基。1.C的化合物，其中R和R1為氫；並且X為-C(O)N(R3)-，其中R3為氫，烷基或雜烷基。2. 1.的化合物，其中Ar1為雜芳環；並且Ar2為芳環。3. 1.的化合物，其中Ar1和AR2為芳基。4. 2.的化合物，其中X為-C(O)NH-；Y為單鍵；並且R2為2-丙基或2，2-二甲基乙基。5. 4.的化合物，其中Ar1為吡啶-2-基，吡啶-3-基，喹啉-3-基，或5-甲基噻吩-2-基；並且Ar2為被1個，2個或3個取代基任選取代的苯環，所述取代基選自烷基，雜烷基，烷氧基，滷素，三氟甲基，硝基，或單取代或雙取代的氨基。6. 5.的化合物，其中Ar2為3，4-二氟代苯基，2，3-二氯代苯基，3，4-二氯代苯基，或4-氟代苯基。7. 3.的化合物，其中X為-C(O)NH-；Y為單鍵；並且R2為2-丙基或2，2-二甲基乙基。8. 7.的化合物，其中Ar1為被1個，2個或3個取代基任選取代的苯環，所述取代基選自烷基，雜烷基，烷氧基，-COR(其中R為烷基)，-SO2R(其中R為烷基，氨基，或單取代或雙取代的氨基)，亞甲基二氧基，羥基，滷素，醯基氨基，氨基，單取代或雙取代氨基，-CONR′R″，-(亞烷基)-CONR′R″(其中R′和R″為氫或烷基)，-COOR，-(亞烷基)-COOR(其中R為氫或烷基)，或-NRSO2R′(其中R為氫或烷基，並且R′為烷基，氨基，單取代或雙取代的氨基)；並且Ar2為被1個，2個或3個取代基任選取代的苯環，所述取代基選自烷基，雜烷基，烷氧基，滷素，三氟甲基，硝基，或單取代或雙取代的氨基。9. 8.的化合物，其中Ar1為被1個，2個或3個取代基任選取代的苯環，所述取代基選自甲基，甲氧基，氟，氯，二甲基氨基，乙醯基，羥基，氨基，亞甲基二氧基，-SO2Me，2-乙醯基氨基乙基，2-[(R)-氨基-3-甲基丁醯基氨基]乙基，2-氨基乙基，氨基甲基，羥基甲基，氨基羰基，二甲基氨基羰基，-COOH，羧甲基，甲氧基羰基甲基，氨基羰基甲基，二甲基氨基羰基甲基，乙醯基氨基甲基，甲基磺醯基氨基，甲基磺醯基氨基甲基，二甲基氨基磺醯基氨基甲基，或二甲基氨基；並且Ar2為3，4-二氟代苯基，2，3-二氯代苯基，3，4-二氯代苯基或4-氟代苯基。10. 9.的化合物，其中Ar1為苯基，4-氯代苯基，3，4-二氟代苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-羥基苯基，4-二甲基氨基苯基，4-氨基羰基苯基，4-二甲基氨基羰基苯基，4-乙醯基苯基，4-乙醯基氨基苯基，3，4-亞甲基二氧基苯基，4-甲基磺醯基苯基，4-[(2-乙醯基氨基)乙基]苯基，4-{2-[(R)-氨基-3-甲基丁醯基氨基]乙基}苯基，4-(2-氨基乙基)苯基，4-(氨基甲基)苯基，4-(羥基甲基)苯基，2，5-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，4-氨基羰基甲基苯基，4-乙醯基氨基甲基苯基，4-甲基磺醯基氨基苯基，4-甲基磺醯基氨基甲基苯基，或4-氨基苯基。11．C的化合物，其中R和R1為氫；並且X為-NHC(O)N(R3)-，其中R3為氫，烷基或雜烷基。12. 11.的化合物，其中Ar1為雜芳基環；並且Ar2為芳基環。13. 11.的化合物，其中Ar1和Ar2為芳基。14. 12.的化合物，其中X為-NHC(O)NH-；Y為單鍵；並且R2為2-丙基或2，2-二甲基乙基。15. 14.的化合物，其中Ar1為吡啶-2-基，吡啶-3-基，喹啉-3-基，或5-甲基噻吩-2-基；並且Ar2為被1個，2個或3個取代基任選取代的苯環，所述取代基選自烷基，雜烷基，烷氧基，滷素，三氟甲基，硝基，或單取代或雙取代的氨基。16. 15.的化合物，其中Ar2為3，4-二氟代苯基，2，3-二氯代苯基，3，4-二氯代苯基，或4-氟代苯基。17. 13.的化合物，其中X為-NHC(O)NH-；Y為單鍵；並且R2為2-丙基或2，2-二甲基乙基。18. 17.的化合物，其中Ar1為被1個，2個或3個取代基任選取代的苯環，所述取代基選自烷基，雜烷基，烷氧基，-COR(其中R為烷基)，-SO2R(其中R為烷基，氨基，或單取代或雙取代的氨基)，亞甲基二氧基，羥基，滷素，醯基氨基，氨基，單取代或雙取代氨基，-CONR′R″，-(亞烷基)-CONR′R″(其中R′和R″為氫或烷基)，-COOR，-(亞烷基)-COOR(其中R為氫或烷基)，或-NRSO2R′(其中R為氫或烷基，並且R′為烷基，氨基，單取代或雙取代的氨基)；並且Ar2為被1個，2個或3個取代基任選取代的苯環，所述取代基選自烷基，雜烷基，烷氧基，滷素，三氟甲基，硝基，或單取代或雙取代的氨基。19. 18.的化合物，其中Ar1為被1個，2個或3個取代基任選取代的苯環，所述取代基選自甲基，甲氧基，氟，氯，二甲基氨基，乙醯基，乙醯基氨基，羥基，氨基，亞甲基二氧基，-SO2Me，2-乙醯基氨基乙基，2-[(R)-氨基-3-甲基丁醯基氨基]乙基，2-氨基乙基，氨基甲基，羥基甲基，氨基羰基，二甲基氨基羰基，-COOH，羧甲基，甲氧基羰基甲基，氨基羰基甲基，二甲基氨基羰基甲基，乙醯基氨基甲基，甲基磺醯基氨基，甲基磺醯基氨基甲基，二甲基氨基磺醯基氨基甲基，或二甲基氨基；並且Ar2為3，4-二氟代苯基，2，3-二氯代苯基，3，4-二氯代苯基，或4-氟代苯基。20. 19.的化合物，其中
Ar1最優選為苯基，3-甲氧基苯基，3-甲基磺醯基苯基，3-二甲基氨基苯基，3-乙醯基氨基苯基，3-乙醯基苯基，3-[(2-乙醯基氨基)乙基]苯基，3-氨基羰基苯基，4-二甲基氨基羰基苯基，3-羧基苯基，2，5-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，3-氨基羰基甲基苯基，3-乙醯基氨基甲基苯基，3-羧基甲基苯基，3-甲基磺醯基氨基苯基，3-甲基磺醯基氨基甲基苯基，或3-氨基苯基。
本發明的化合物，可採用本領域技術人員已知的很多方法來製備。優選的方法包括下面公開的總的合成步驟，但不僅限於此。
在製備這些化合物時所用的起始原料和試劑，或者可以從供應商，例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，美國)，Bachem(Torrance，California，美國)，Emka-Chemie，或Sigma(St.Louis，Missouri，美國)處購得，或者可以用本領域技術人員已知的方法，按照參考文獻例如Fieser andFieser′s Reagents for Organic Synthesis，1-15卷(John Wiley and Sons，1991)；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，1-5卷和補充卷(Elsevier SciencePublishers，1989)，Organic Reactions，1-40卷(John Wiley and Sons，1991)，March′s Advanced Organic Chemistry，(John Wiley and Sons，1992)，和Larock′s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)列出的步驟來製備。這些流程圖只是舉例說明可以合成本發明化合物的一些方法，對這些流程圖的各種修改都是可以的，並且建議本領域的技術人員參照本發明中公開的內容進行各種修改。
如果需要，可以使用常規的技術分離和純化反應的起始原料和中間產物，所用的技術包括過濾，蒸餾，結晶，色譜法等，但不僅限於此。這些原料可以用常規的方式來表徵，包括物理常數和光譜數據。化學式(Ⅰ)的化合物的製備按照如下流程圖A所示的方法，製備化學式(Ⅰ)的化合物，其中R，R1，R2，X，Y，Ar1和Ar2的定義與發明綜述中的定義相同。
流程A 通常，化學式3的化合物由兩步反應製備，首先將化學式1的4-芳醯基哌啶轉化成化學式3的N-保護的氨基烷基衍生物，然後用如下詳述的的方法脫除3的氨基保護基。
在室溫，於還原氨化反應條件下，即在合適的還原劑(例如，氰基硼氫化鈉，三乙醯氧基硼氫化鈉等)，及有有機酸或沒有有機酸(例如，冰醋酸，三氟乙酸等)存在的條件下，使化學式1的化合物與化學式2的醛反應，製備化學式3的N-保護的氨基烷基衍生物[此處PG為氨基保護基(例如，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧基羰基(CBZ)，苄基等)]。對於該反應，合適的溶劑為滷代烴(例如，1，2-二氯乙烷，氯仿等)。
4-芳醯基哌啶1，例如4-(4-氟代苯甲醯基)哌啶，是可商購的。4-(3，4-二氯代苯甲醯基)哌啶可以採用Boswell等，J.Med.Chem.21，136，(1977)中公開的方法製備。也可以採用本領域熟知的方法，通過脫除叔丁氧基羰基，由N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮來製備化合物1，N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮的合成方法公開於下面的流程F中。
通過使用如DIBAL-H_的合適的還原劑，將酯基還原成醛基，很容易由相應的N-保護的天然或非天然α-胺基酸酯製備化學式2的醛。可選擇地，可用氧化N-保護的α-氨基醇，例如纈氨醇中醇基的方法來製備化學式2的醛。
通常，α-胺基酸酯也可商購獲得。例如，丙氨酸甲酯，絲氨酸甲酯，纈氨酸乙酯是可商購的。其它的α-胺基酸酯可用本領域熟知的方法，通過α-胺基酸的酯化來製備。天然和非天然的胺基酸，都可由供應商如Aldrich和Bachem處商購獲得。非天然的胺基酸的實例包括，高絲氨酸，高半光氨酸，N-α-甲基精氨酸，正亮氨酸，N-甲基異亮氨酸，苯基甘氨酸，羥脯氨酸，焦穀氨酸，鳥氨酸，2-氨基異丁酸，2-氨基丁酸，β-環己基丙氨酸，3-(1-萘基)丙氨酸，3-(2-萘基)丙氨酸，瓜氨酸，2-哌啶酸，哌嗪酸，4-氯代苯基丙氨酸，4-氟代苯基丙氨酸和肌氨酸。
通過脫除氨基保護基，N-保護的氨基烷基衍生物3轉化成化學式4的化合物。所採用的條件取決於保護基的性質。例如，如果保護基是叔丁氧基羰基，可在酸性水解反應條件下脫除該基團，而如果保護基為苄基，則在催化氫化反應條件下脫除。
如果需要，可以使用烷基化試劑R3L，其中L為在烷基化反應條件下可離去的基團，例如滷素，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，將其中R3為氫的化學式4的化合物烷基化，製備相應的其中R3不為氫的化學式4的化合物。
然後，按照本領域熟知的方法，將化學式4的化合物轉化成化學式(Ⅰ)的化合物。部分方法公開如下。1.按照如下流程B所示的方法，製備其中X為-C(O)N(R3)-，並且Y和Ar1最廣泛的定義如上的化學式(Ⅰ)的化合物流程B
其中X為氨基的化學式(Ⅰ)的化合物的製備，可以採用下列兩種方法之一(ⅰ)使化學式4的化合物，與醯基化試劑Ar1-Y-C(O)L反應，其中L為在醯基化反應條件下可離去的基團，例如滷素(特別是Cl或Br)或咪唑基(imidazolide)。該反應的合適的溶劑包括非質子傳遞溶劑(例如，二氯甲烷，四氫呋喃，二氧雜環己烷等)。當使用醯滷作為醯基化試劑時，該反應是在非親核有機鹼(例如三乙胺或吡啶，優選吡啶)存在下進行的；(ⅱ)加熱化學式4的化合物與酸酐。該反應的合適溶劑為四氫呋喃，二氧雜環己烷等。2.按照如下流程C所示的方法，製備其中X為-N(R4)C(O)N(R3)-，-N(R4)C(S)N(R3)-，並且Y和Ar1最廣泛的定義如上的化學式(Ⅰ)的化合物流程C 其中X為脲/硫脲基的化學式(Ⅰ)的化合物的製備，可以採用如下三種方法之一(ⅰ)使化學式4的化合物與諸如羰基二咪唑/硫羰基二咪唑的活化劑反應，隨後用一級或二級胺對咪唑基進行親核取代。合適的溶劑包括極性有機溶劑(例如四氫呋喃，二氧雜環己烷等)；(ⅱ)使化學式4的化合物與氨基甲醯基/氨基硫羰基滷化物反應。該反應是在非親核有機鹼存在下進行的。該反應的合適溶劑是二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，四氫呋喃或吡啶；(ⅲ)在非質子有機溶劑(例如苯，四氫呋喃，二甲基甲醯胺等)中，使化學式4的化合物與異氰酸酯/異硫氰酸酯反應。3.按照如下流程D所示的方法，製備其中X為-SO2N(R3)-的化學式(Ⅰ)的化合物流程D 採用在流程B的方法(ⅰ)中公開的反應條件，使化學式4的化合物與磺醯基滷化物反應，可製備其中X為亞磺醯氨基的化學式(Ⅰ)的化合物。磺醯基滷化物可商購，或者可以採用例如在(1)Langer，R.F.；Can.J.Chem.，61，1583-1592，(1983)；(2)Aveta，R.等；Gazetta Chimica Italiana，116，649-652，(1986)；(3)King，J.F.和Hillhouse，J.H.；Can.J.Chem.；54，498，(1976)；和(4)Szymonifka，M，J.和Heck，J.V.；Tet.Lett.；30，2869-2872，(1989)中公開的方法製備。4.按照如下流程E所示方法，製備其中X為-N(R4)SO2N(R3)-的化學式(Ⅰ)的化合物流程E 採用在流程B的方法(ⅰ)中公開的反應條件，使化學式4的化合物與氨磺醯基滷化物反應，可製備其中X為硫醯胺基的化學式(Ⅰ)的化合物。氨磺醯基滷化物可商購，或者可以採用例如在Graf，R；德國專利，931225(1952)和Catt，J.D.和Matler，W.L；J.Org.Chem.，39，566-568,(1974)中公開的方法製備。
可選擇地，可用如下流程F所示的方法來製備化學式(Ⅰ)的化合物，其中R，R1，R2，X，Y，Ar1和Ar2最廣泛的定義如上
流程F
在合適的鹼，例如正丁基鋰存在下，用Boc-保護的化學式5的哌啶酮與化學式為Br-(Ph)3P+-CH2Ar2的Wittig試劑進行縮合，製備化學式6的亞烷基中間產物。用硼烷處理6，隨後在Brown，Garg，J.Am.Chem.Soc.83，2951(1961)公開的反應條件下，用例如鉻酸的氧化劑氧化得到的烷基硼烷，給出化學式7的Boc-保護的4-芳醯基哌啶。使用合適的酸，例如三氟乙酸處理，隨後用鹼處理，脫除Boc-保護基，生成相應的4-芳醯基哌啶。通過與乙二醇反應，將4-芳醯基哌啶中的酮基以環縮酮的形式保護起來，製得化學式8的化合物，隨後用下面公開的方法(a)或(b)，將8轉化成化學式(Ⅰ)的化合物。方法(a)使8與化學式9的化合物反應，來製備化學式10的氨基烷基哌啶，其中PG為氨基保護基[(例如，叔丁氧基羰基(BOC)，苄氧基羰基(CBZ)，苄基等)]，並且Z為醛，酮(X＝-C(O)R，其中R為烷基)，羧基或羧基的反應衍生物，例如醯滷。
製備10時使用的反應條件，取決於Z基團的性質。如果Z為醛基或酮基，該反應是在還原氨化的反應條件進行的，即在合適的還原劑(例如氰基硼氫化鈉，三乙醯氧基硼氫化鈉等)和有機酸(例如冰醋酸，三氟乙酸等)存在下，在室溫下進行。該反應的合適溶劑為滷代烴(例如，1，2-二氯乙烷，氯仿等)。如果Z為羧基，該反應是在合適的偶合劑[例如，N，N-二環己基碳化二亞胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺等]存在下，在合適的有機溶劑(例如，二氯甲烷，四氫呋喃等)中進行，給出醯胺中間體。脫去氨基保護基，隨後用合適的還原劑(例如，乙硼烷，氫化鋁鋰等)，在醚類有機溶劑，例如乙醚或四氫呋喃中還原醯胺中間體，得到化學式10的化合物。如果Z為酸衍生物，例如醯氯，該反應是在合適的鹼例如三乙胺，吡啶存在下，在有機溶劑(例如，二氯甲烷，二氯乙烷，N，N-二甲基甲醯胺等)中進行的，得到醯胺中間體，隨後按照如上公開的方法，將該中間體還原成化合物10。
通常，化學式9的化合物可商購獲得，或可用有機化學領域熟知的方法製備。部分這樣的方法的實例列舉並詳細公開如下。
化學式9的醛(Z為-CHO)，可以很容易地由相應的其中Z為羧基的化學式9的天然或非天然α-胺基酸製備。首先用本領域熟知的方法製備相應的酯，隨後用合適的還原劑，例如DIBAL-H_將酯基還原成醛基。可選擇地，通過用合適的氧化劑氧化羥基，可由N-保護的α-氨基醇來製備化學式9的醛(Z為-CHO)。
通過將化學式9的α-胺基酸轉化成Weinreb醯胺，隨後用其中R為烷基的化學式RMgBr的Grignard試劑處理，可由化學式9的N-保護的α-胺基酸製備化學式9的酮。可選擇地，可通過相應的化學式9的醛(Z為-CHO)與Grignard試劑進行烷基化反應，隨後用合適的氧化劑，例如高錳酸鉀等氧化得到的醇，來製備化學式9的酮。
通過在合適的有機溶劑，例如二氯甲烷等中，用合適的氯化試劑(例如，草醯氯，亞硫醯氯等)氯化羧基，可由相應的化學式9的酸(Z為-COOH)，製備其中Z為酸衍生物，例如醯氯的化學式9的化合物。
將10中的縮酮基水解，可得到化學式4的化合物，該化合物採用如上的流程A-E的方法，可轉化成化學式(Ⅰ)的化合物。方法(b)可選擇地，在還原氨化反應條件下，用化學式8的化合物與其中X，Y和Ar1最廣泛的定義如上的化學式11的醛進行縮合反應，得到化學式12的化合物，隨後用合適的酸，例如鹽酸等將縮酮基水解，可製備化學式(Ⅰ)的化合物。
化學式11的化合物的製備，可以由可商購的α-氨基醇出發，按照如上流程B-E所示方法進行反應，然後使用合適的氧化劑，例如氯鉻酸吡啶鎓鹽，將醇基氧化成醛基。
本發明的化合物是CCR-3受體拮抗劑，因此它們能抑制由於化學增活現象，例如RANTES，eotaxin和MCP-3引起的嗜酸細胞，T細胞，嗜鹼細胞和肥大細胞的補充。本發明的化合物，通常比其中R1和R2為氫的相應的哌啶類似物更有效。因此，本發明的化合物和含有它們的組合物，在治療嗜酸細胞引發的疾病，例如哺乳動物，特別是人的哮喘，鼻炎，溼疹和寄生物傳染病中是有效的。
可以通過體外試驗，例如在實施例5，6和7中較詳細描述的配體結合和趨化性試驗，來測試本發明化合物的CCR-3拮抗活性。也可以通過在實施例8中有較詳細描述的Balb/c試驗老鼠卵清蛋白誘導哮喘試驗，在體內測試本發明化合物的CCR-3拮抗活性。
通常，可以採用任何可接受的服用具有相似藥理作用的製劑的方式，服用治療有效量的本發明化合物。本發明化合物即活性成分的實際給藥量，取決於眾多因素，例如需要治療的疾病的嚴重性，患者的年齡和健康狀況，所用化合物的效能，給藥路線和形式，及其它因素等。
化學式(Ⅰ)的化合物的治療有效量的範圍，約為每天每千克受體體重0.05～20mg；優選約為0.1～10mg/kg/day。因此，對於體重70kg的人，服用的劑量範圍最優選約為7mg～0.7g/day。
通常，本發明的化合物將以藥物組合物的形式，採取下列任意一條路線服用口服，系統給藥(例如，經皮，鼻內或以栓劑的形式給藥)，或腸胃外(例如，肌肉，靜脈內或皮下)給藥。優選的給藥方式是口服，採用方便的日用量服法，其可依據病痛程度進行調節。組合物可採取片劑，丸劑，膠囊，半固體，粉末，持續釋放的製劑，溶液，懸浮液，酏劑，氣霧劑，或任何其它適合的組合物的形式。
配方的選擇取決於各種因素，例如藥物的服用方式(例如對於口服，優選藥片，藥丸或膠囊形式的製劑)和藥物本身的生物藥效率。最近，基於通過增加表面積，即降低顆粒大小可以提高生物藥效率的原理，特別為具有較差的生物藥效率的藥物開發出製藥配方。例如，在美國專利4,107,288中，公開了顆粒大小為10～1,000nm的製藥配方，其中活性原料負載在大分子的交聯基體上。美國專利5,145,684中公開了一種藥物製劑的生產，其中在表面改性劑存在下，將藥物研磨成極小的顆粒(平均顆粒大小為400nm)，然後將其分散到液體介質中，得到顯示出極高生物藥效率的藥物製劑。
所述組合物通常包括與至少一種適合藥用的賦形劑相結合的化學式(Ⅰ)的化合物。可接受的賦形劑為無毒的，助吸收的，並且對化學式(Ⅰ)的化合物的治療效果沒有副作用。這樣的賦形劑可以是任何固體，液體，半固體的形式，或在氣霧劑組合物的情況下，為氣態賦形劑，這些賦形劑通常是本領域的技術人員可以得到的。
固體藥物賦形劑包括澱粉，纖維素，滑石，葡萄糖，乳糖，蔗糖，凝膠，麥芽，大米，麵粉，白堊，矽膠，硬脂酸鎂，硬脂酸鈉，單硬脂酸甘油酯，氯化鈉，幹脫脂乳等。液體和半固體賦形劑可以選自甘油，1，2-丙二醇，水，乙醇和各種油類，包括石油，動物油，植物油，或合成得到的油，例如花生油，大豆油，礦物油，芝麻油等。特別對於可注射溶液來說，優選的液體載體包括水，鹽水，葡萄糖水溶液和乙二醇。
可使用壓縮氣體，將本發明的化合物以氣霧劑的形式分散。適合該目的的惰性氣體有氮氣，二氧化碳等。
其它合適的藥用賦形劑及其製劑公開於Remington′s PharmaceuticalSciences，E.W.Martin編輯(Mack Publishing Company，18th ed.，1990)。
所述化合物在製劑中的含量，可以在本領域技術人員所採用的範圍內變化。典型地，基於重量百分比(wt％)，所述製劑可含有基於製劑總量的約0.01～99.99wt％的化學式(Ⅰ)的化合物，其餘為一種或多種適合藥用的賦形劑。優選地，該化合物的含量為約1～80wt％。含有化學式(Ⅰ)的化合物的典型藥物配方公開於實施例4。
藥片配方密切混合下列成分，並壓成有單一記號的藥片。成分 每個藥片中的量，mg本發明的化合物 400玉米澱粉 50Croscarmellose sodium25乳糖 120硬脂酸鎂 5膠囊配方密切混合下列成分，並裝入到硬殼凝膠膠囊中。成分 每個膠囊中的量，mg本發明的化合物200乳糖，噴霧乾燥148硬脂酸鎂 2
懸浮液配方混合下列成分，製成適合口服的懸浮液。成分 數量本發明的化合物 1.0g富馬酸 0.5g氯化鈉 2.0g甲基paraben 0.15g丙基paraben 0.05g砂糖 25.5g山梨糖醇(70％溶液) 12.85gVeegum K(Vanderbilt公司) 1.0g調味品 0.035ml著色劑 0.5mg蒸餾水 足夠的量以補足到100ml注射配方混合下列成分，以製成注射製劑。成分 數量本發明的化合物0.2g乙酸鈉緩衝溶液，0.4M 2.0mlHCl(1N)或NaOH(1N) 足夠的量以調節至合適的PH值水(蒸餾過的，消過毒的)足夠的量以補足到20ml
局部用藥配方用下列成分製備局部用藥製劑。成分 量，g本發明的化合物 10Span60 2TWEEN_60 2礦物油 5凡士林 10甲基paraben 0.15丙基paraben 0.05BHA(丁基化羥基茴香醚)0.01水 足夠的量以補足到100除了水以外，上述所有成分，都在攪拌下混合併加熱到60-70C。然後在劇烈攪拌下，加入足夠量的60℃的水，使配料乳化，然後向其中加入足夠的水至100g。
栓劑配方通過將本發明的化合物與Witepsol_H-15(飽和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson公司，紐約)混合，製備總重量為2.5g的栓劑，組成如下本發明的化合物 500mgWitepsol_H-15 餘量該試驗是在Costar96孔聚丙烯圓底盤中進行的。將試驗化合物溶解在DMSO中，然後用粘合緩衝溶液(50mM HEPES，1mM CaCl2，5mMMgCl2，0.5％牛血清白蛋白，0.02％疊氮化鈉，pH7.24)稀釋，使得最終的DMSO濃度為2％。將25μl的試驗溶液或只含有DMSO的緩衝液(對照樣)，加入到每個孔中，隨後加入25μl125I-eotaxin(100pmol)(NEX314，NewEngland Nuclear，Boston，MA)和含有1.5×105個CCR-3L1.2感染的細胞的25μl粘合緩衝溶液。最後反應物的體積為75μl。
該反應混合物在室溫孵化1h後，使用聚乙烯亞胺處理過的PackardUnifilter GF/C濾板(Packard，Chicago，Ⅱ.)過濾反應混合物，以終止反應。濾器用含有10mm HEPES和0.5M氯化鈉的冰冷的洗滌緩衝液(pH7.2)洗4遍，並在65℃乾燥約10分鐘。向每個孔中加入25μl Microscint-20TM閃光液體(Packard)，並用Packard TopCoutTM測定在過濾器上保留的放射性。
在本試驗中，本發明的化合物是有活性的。
在表Ⅰ和Ⅱ中化合物的IC50值(能使125I-eotaxin對CCR-3L1.2感染細胞的結合減少50％所要求的試驗化合物的濃度)在0.6～10μm之間。
將濃度為1mg/ml的人eotaxin的PBS(Gibco#14190-029)懸浮液，加入到底室，最後的濃度為100nm。將具有3微米孔的BiocoatTMTranswell培養物插入物(Costar公司，Cambridge MA)，插入到每個孔中，並向頂室加入L1.2細胞(1×106)，最後的體積為100μl。向頂室和底室都加入試驗化合物的DMSO溶液，使最後的DMSO的體積為0.5％。該試驗與兩個對照樣系列同時進行。正的對照樣在頂室含有細胞，而不含試驗化合物，在底室只含有eotaxin。負的對照樣在頂室含有細胞，而不含試驗化合物，在底室即沒有eotaxin，也沒有試驗化合物。該板在37℃孵化。4h後，從孔中取出插入物，並從底室用吸液管吸出500μl細胞懸浮液到1.2ml Cluster管(Costar)中，並在FACS上對其記數30秒，計算出遷移到底室的細胞的數量。
在本試驗中，本發明的化合物顯示出活性。
用血細胞流量記數儀計算遷移到底室的細胞數量。將500μl細胞懸浮液從底室取出，放入試管中，通過30秒時間周期內獲得的數量，可得到相對的細胞數量。
在本試驗中，本發明的化合物顯示出活性。
在本試驗中，本發明的化合物被認為是有活性的。
為了達到清楚和明白的目的，通過舉例說明和實施例的方式，部分詳細地公開了前述發明。很明顯，對於本領域的技術人員而言，在附加的權利要求所限定的範圍內，可以進行改變或修改。因此，應該明白，上面的說明書是為了說明，而不是為了限制。因此，確定本發明的範圍，不應參照上述說明書，而應該參照下面附加的權利要求書，及所有這些權利要求的等效物。
在本申請中引用的所有專利，專利申請和出版物，為各種目的，其所有內容同樣地結合在此作為參考，即使各個專利，專利申請和出版物是分別提到的。
權利要求
1.一種化合物，選自化學式(Ⅰ)的化合物 其中Ar1和Ar2彼此獨立地為芳基或雜芳基；R和R1彼此獨立地為氫或烷基；R2為3～6個碳原子的烷基，雜烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，雜環烷基，-(亞烷基)-C(O)-Z，其中Z為烷基，滷代烷基，烷氧基，滷代烷氧基，羥基，氨基，單取代或雙取代氨基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳烷氧基，雜芳基，雜芳氧基，或雜芳烷氧基；X選自下列基團(a)-C(O)N(R3)-；(b)-N(R4)C(O)N(R3)-；(c)-N(R4)C(S)N(R3)-；(d)-SO2N(R3)-；或(f)-N(R4)SO2N(R3)-；其中R3和R4彼此獨立地為氫，烷基，芳烷基，雜芳烷基，雜環烷基，雜烷基，或-(亞烷基)-C(O)-Z，其中Z為烷基，滷代烷基，烷氧基，滷代烷氧基，羥基，氨基，單取代或雙取代氨基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳烷氧基，雜芳基，雜芳氧基或雜芳烷氧基；並且Y為單鍵或具有1～3個碳原子的亞烷基；及其前體藥物，單獨的異構體，異構體混合物，和適合藥用的鹽。
2.權利要求1的化合物，其中R2為具有3或4個碳原子的支化的烷基。
3.權利要求2的化合物，其中R和R1為氫；並且X為-C(O)N(R3)-，其中R3為氫，烷基或雜烷基。
4.權利要求3的化合物，其中Ar1為雜芳環；並且Ar2為芳環。
5.權利要求3的化合物，其中Ar1和Ar2為芳基。
6.權利要求4的化合物，其中X為-C(O)NH-；Y為單鍵；並且R2為2-丙基或2，2-二甲基乙基。
7.權利要求6的化合物，其中Ar1為吡啶-2-基，吡啶-3-基，喹啉-3-基或5-甲基噻吩-2-基；並且Ar2為被1個，2個或3個取代基任選取代的苯環，所述取代基選自烷基，雜烷基，烷氧基，滷素，三氟甲基，硝基，或單取代或雙取代的氨基。
8.權利要求7的化合物，其中Ar2為3，4-二氟代苯基，2，3-二氯代苯基，3，4-二氯代苯基或4-氟代苯基。
9.權利要求5的化合物，其中X為-C(O)NH-；Y為單鍵；並且R2為2-丙基或2，2-二甲基乙基。
10.權利要求9的化合物，其中Ar1為被1個，2個或3個取代基任選取代的苯環，所述取代基選自烷基，雜烷基，烷氧基，-COR(其中R為烷基)，-SO2R(其中R為烷基，氨基，或單取代或雙取代的氨基)，亞甲基二氧基，羥基，滷素，醯基氨基，氨基，單取代或雙取代氨基，-CONR′R″，-(亞烷基)-CONR′R″(其中R′和R″為氫或烷基)，-COOR，-(亞烷基)-COOR(其中R為氫或烷基)，或-NRSO2R′(其中R為氫或烷基，並且R′為烷基，氨基，單取代或雙取代氨基)；並且Ar2為被1個，2個或3個取代基任選取代的苯環，所述取代基選自烷基，雜烷基，烷氧基，滷素，三氟甲基，硝基，或單取代或雙取代氨基。
11.權利要求10的化合物，其中Ar1為被1個，2個或3個取代基任選取代的苯環，所述取代基選自甲基，甲氧基，氟，氯，二甲基氨基，乙醯基，羥基，氨基，亞甲基二氧基，-SO2Me，2-乙醯基氨基乙基，2-[(R)-氨基-3-甲基丁醯基氨基]-乙基，2-氨基乙基，氨基甲基，羥甲基，氨基羰基，二甲基氨基羰基，-COOH，羧甲基，甲氧基羰基甲基，氨基羰基甲基，二甲基氨基羰基甲基，乙醯基氨基甲基，甲基磺醯基氨基，甲基磺醯基氨基甲基，二甲基氨基磺醯基氨基甲基，或二甲基氨基；並且Ar2為3，4-二氟代苯基，2，3-二氯代苯基，3，4-二氯代苯基或4-氟代苯基。
12.權利要求11的化合物，其中Ar1為苯基，4-氯代苯基，3，4-二氟代苯基，4-甲基苯基，4-甲氧基苯基，4-羥基苯基，4-二甲基氨基苯基，4-氨基羰基苯基，4-二甲基氨基羰基苯基，4-乙醯基苯基，4-乙醯基氨基苯基，3，4-亞甲基二氧基苯基，4-甲基磺醯基苯基，4-[(2-乙醯基氨基)乙基]苯基，4-{2-[(R)-氨基-3-甲基丁醯基氨基]乙基}苯基，4-(2-氨基乙基)苯基，4-(氨基甲基)苯基，4-(羥甲基)苯基，2，5-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，4-氨基羰基甲基苯基，4-乙醯基氨基甲基苯基，4-甲基磺醯基氨基苯基，4-甲基磺醯基氨基甲基苯基，或4-氨基苯基。
13.權利要求2的化合物，其中R和R1為氫；並且X為-NHC(O)N(R3)-，其中R3為氫，烷基或雜烷基。
14.權利要求13的化合物，其中Ar1為雜芳環；並且Ar2為芳環。
15.權利要求13的化合物，其中Ar1和Ar2為芳基。
16.權利要求14的化合物，其中X為-NHC(O)NH-；Y為單鍵；並且R2為2-丙基或2，2-二甲基乙基。
17.權利要求16的化合物，其中Ar1為吡啶-2-基，吡啶-3-基，喹啉-3-基或5-甲基噻吩-2-基；並且Ar2為被1個，2個或3個取代基任選取代的苯環，所述取代基選自烷基，雜烷基，烷氧基，滷素，三氟甲基，硝基，或單取代或雙取代的氨基。
18.權利要求17的化合物，其中Ar2為3，4-二氟代苯基，2，3-二氯代苯基，3，4-二氯代苯基或4-氟代苯基。
19.權利要求15的化合物，其中X為-NHC(O)NH-；Y為單鍵；並且R2為2-丙基或2，2-二甲基乙基。
20.權利要求19的化合物，其中Ar1為被1個，2個或3個取代基任選取代的苯環，所述取代基選自烷基，雜烷基，烷氧基，-COR(其中R為烷基)，-SO2R(其中R為烷基，氨基，或單取代或雙取代的氨基)，亞甲基二氧基，羥基，滷素，醯基氨基，氨基，單取代或雙取代氨基，-CONR′R″，-(亞烷基)-CONR′R″(其中R′和R″為氫或烷基)，-COOR，-(亞烷基)-COOR(其中R為氫或烷基)，或-NRSO2R′(其中R為氫或烷基，並且R′為烷基，氨基，單取代或雙取代氨基)；並且Ar2為被1個，2個或3個取代基任選取代的苯環，所述取代基選自烷基，雜烷基，烷氧基，滷素，三氟甲基，硝基，或單取代或雙取代氨基。
21.權利要求20的化合物，其中Ar1為被1個，2個或3個取代基任選取代的苯環，所述取代基選自甲基，甲氧基，氟，氯，二甲基氨基，乙醯基，乙醯基氨基，羥基，氨基，亞甲基二氧基，-SO2Me，2-乙醯基氨基乙基，2-[(R)-氨基-3-甲基丁醯基氨基]乙基，2-氨基乙基，氨基甲基，羥甲基，氨基羰基，二甲基氨基羰基，-COOH，羧甲基，甲氧基羰基甲基，氨基羰基甲基，二甲基氨基羰基甲基，乙醯基氨基甲基，甲基磺醯基氨基，甲基磺醯基氨基甲基，二甲基氨基磺醯基氨基甲基，或二甲基氨基；並且Ar2為3，4-二氟代苯基，2，3-二氯代苯基，3，4-二氯代苯基或4-氟代苯基。
22.權利要求21的化合物，其中Ar1最優選為苯基，3-甲氧基苯基，3-甲基磺醯基苯基，3-二甲基氨基苯基，3-乙醯基氨基苯基，3-乙醯基苯基，3-[(2-乙醯基氨基)乙基]苯基，3-氨基羰基苯基，4-二甲基氨基羰基苯基，3-羧基苯基，2，5-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，3-氨基羰基甲基苯基，3-乙醯基氨基甲基苯基，3-羧基甲基苯基，3-甲基磺醯基氨基苯基，3-甲基磺醯基氨基甲基苯基，或3-氨基苯基。
23.一種藥物組合物，包括治療有效量的權利要求1～23中任何一個的化合物，及適合藥用的賦形劑。
24.一種製備權利要求1的化合物的方法，它包括使其中R，R1，R2和Ar2如權利要求1中所定義的化學式(Ⅱ)的化合物 與(ⅰ)化學式為Ar1-Y-COL的醯基化試劑，其中L為在醯基化反應條件下可離去的基團，或化學式為(Ar1-Y-CO)2O的酸酐反應，得到化學式(Ⅰ)的化合物，其中X為-C(O)N(R3)-，其中R3為氫；或與(ⅱ)化學式為Ar1-Y-NH(R4)的胺，其中R4的定義如本發明概述所做的定義，在合適的偶合劑存在下反應，或化學式為Ar1-Y-N＝C＝O的異氰酸酯，或化學式為Ar1-Y-N(R4)-C(O)L的氨基甲醯滷反應，其中R4的定義如本發明概述所做的定義，並且L為在醯基化反應條件下的離去基團，得到化學式(Ⅰ)的化合物，其中X為-N(R4)CON(R3)-，其中R3為氫；或(ⅲ)化學式為Ar1-Y-NH(R4)的胺，其中R4的定義如本發明概述所做的定義，在合適的偶合劑存在下反應，或化學式為Ar1-Y-N＝C＝S的異硫氰酸酯，或化學式為Ar1-Y-N(R4)-C(S)L的硫代氨基甲醯滷反應，其中R4的定義如本發明概述所做的定義，並且L為離去基團，給出化學式(Ⅰ)的化合物，其中X為-N(R4)C(S)N(R3)-，其中R3為氫；或(ⅳ)化學式為Ar1-Y-SO2L或Ar1-Y-N(R4)-SO2L的磺醯化試劑反應，其中R4的定義如本發明概述所做的定義，並且L為在磺醯化反應條件下的離去基團，給出化學式(Ⅰ)的化合物，其中X分別為-SO2NR3-或-N(R4)SO2N(R3)-，其中R3為氫；和(ⅴ)任選地，將在上面的步驟(ⅰ)～(ⅳ)中製備的其中R3為氫的化學式(Ⅰ)的化合物，轉化成其中R3不為氫的化學式(Ⅰ)的化合物；和(ⅵ)任選地，通過用酸處理，將在上面的步驟(ⅰ)～(ⅴ)中製備的化學式(Ⅰ)的化合物，轉化成相應的酸加成鹽。
25.按照權利要求22的方法製備的化合物。
26.用作治療劑的權利要求1～22中任何一個的化合物。
27.一種治療通過服用CCR-3拮抗劑可治療的哺乳動物疾病，優選哮喘的方法，包括給哺乳動物服用治療有效量的權利要求1的化合物。
28.權利要求1～22中任何一個所要求的化合物在製備藥物中的應用，該藥物包括權利要求1～22中任何一個所要求的化合物作為活性組分，該藥物可用於治療通過服用CCR-3拮抗劑可治療的疾病，其中所述疾病特別優選為哮喘。
29.如此前所公開的本發明。
全文摘要
本發明涉及作為CCR－3受體拮抗劑的某些化學式(Ⅰ)的哌啶季鹽,含有它們的藥物組合物,其應用方法,及製備這些化合物的方法。
文檔編號A61K31/4535GK1326441SQ99813178
公開日2001年12月12日 申請日期1999年11月8日 優先權日1998年11月17日
發明者龔樂一, 德尼什·約翰·凱爾泰斯, 戴維·伯納德·史密斯, 羅伯特·史蒂芬·威廉 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司