苯醚甲環唑的製備工藝的製作方法

2023-07-30 13:43:06 2

專利名稱：苯醚甲環唑的製備工藝的製作方法
技術領域：
本發明屬於農藥原藥製備的技術領域，具體涉及一種苯醚甲環唑製備工藝。
背景技術：
苯醚甲環唑ISO 通用名稱difenoconazoleCIPAC 數字代號687化學名稱3-氯-4-[4-甲基-2- (1H-1，2，4-三唑_1基甲基)_1，3_ 二噁戊 烷-2-基]苯基-4-氯苯基醚，也叫噁醚唑、世高。結構式實驗式=C19H17C12N3O3相對分子質量(按2001年國際相對原子質量計)406. 26生物活性殺菌熔點78.6°C沸點220°C/4Pa蒸氣壓(20°C) :120nPa溶解度(25°C)水15mg/L，易溶於有機溶劑，乙醇330g/L，丙酮610g/L，甲苯 490g/L。穩定性在300°C以下穩定、在土壤中移動性小，緩慢降解。是1988年由Giba-Geigy (現歸屬英國先正達公司)在戊環唑分子中引入二苯醚 結構開發出的三唑類殺菌劑優良品種，因其高效、低毒(大鼠急性經口 LD50為2150mg/kg)， 化學穩定性高、殺菌譜廣而成為國內外農藥生產企業爭相開發的熱點。苯醚甲環唑是一種新型高效的三唑類殺菌劑，是留族脫甲基化抑制劑，其產品具 有高效、廣譜、低毒、低用量；內吸強，作用機理獨特，主要抑制細胞麥角留醇的生物合成，從 而破壞細胞結構與功能，具有內吸性，殺菌譜廣。可以防治多種作物上由真菌、半知菌等病 原菌引起的黑星病、白粉病、葉斑病、銹病、炭疽病。一次用藥可防治多種病害，而且該藥具 有理想的內吸性、雙向傳導性以及滲透性，持效期長可達7 14天，耐雨性好、對植物安全、 對環境安全，不汙染環境和農產品，是目前我國乃至世界各國治療白粉病、網斑病、根腐病、 赤黴病，黑穗病及種傳輪斑病等作物抗性病害的理想藥劑。適用作物蘋果、梨、葡萄、柑橘、 草莓、西瓜、辣椒、番茄等，尤其是對蔬菜和瓜類等多種真菌性病害具有良好的保護和治療 作用。據統計，自上世紀九十年代引入我國以來，進口量逐年增加，2001年共進口 2500噸，銷售額3. 7億元，進口年增長率10%。隨著科技和社會的進步、農業的發展，對該品種的 需求量將進一步增大。我國每年在適用作物上，假如1/3面積施用苯醚甲環唑，則折合銷售 額16億元，而每噸苯醚甲環唑(100% )的原料成本約為10. 376萬元/噸，總成本約為13 萬元/噸，按市場價34萬元/噸，年產50噸，則可獲利1050萬元。結合社會效益，以10% 水分散粒劑為例，該藥，11000噸10%水分散粒劑，可挽回經濟損失88億元，而且，苯醚甲環 唑為低毒高效農藥，對環境汙染小，適應現在綠色農業、無公害農業發展趨勢。因此，苯醚甲 環唑具有廣闊的推廣應用前景，同時，由於該產品市場緊俏，國內產品價格低於進口同類產 品，有利於出口創匯，參與國際市場競爭。目前，對於苯醚甲環唑的生產工藝路線，專利號為200410065404. 5的專利申請文 件公開了一種合成工藝路線為4-(4_氯苯氧基)-2_氯苯乙酮與1，2_丙二醇環合反應生 成環合物_順，反-3-氯-4- (2，4- 二甲基-1，3- 二噁戊烷-2-基)苯基-4-氯苯基醚，反 應在溶劑中有催化劑對甲苯磺酸存在的條件下，上述環合物與溴反應，生成溴化物_順， 反-3-氯-4-(4-甲基-2-溴甲基-1，3- 二噁戊烷-2-基)苯基-4-氯苯基醚；上述溴化物 與1，2，4_三唑鈉，在碘化鉀催化下，在極性溶劑中反應，其濃度質量比為15% -50%，製得 目標化合物。上述專利方法的不足之處是1在起始原料4-(4-氯苯氧基)-2-氯苯乙酮的製備 過程中，很難達到理想的質量和收率，造成提純分離困難，從而極大地影響了苯醚甲環唑粗 品的含量。同時該化合物對眼睛、皮膚有非常大的刺激作用，對操作人員的危害比較大，要 配備先進的防護設備。2在成鹽和中和反應過程中需要用大量的有機溶劑，在回收有機溶劑 過程中有損耗，易造成大氣汙染。另外水洗過程中，產生的大量廢水，較難處理達標排放。

發明內容
本發明的目的在於針對上述存在的缺陷，而提供一種苯醚甲環唑的製備方法。通 過改進其工藝路線，縮短了工藝反應時間，提高了收率，三廢少，實現清潔環保生產。本發明的苯醚甲環唑原藥的製備工藝包括醯化合成、環化合成、縮合苯醚甲環唑 成鹽合成三個工藝步驟，具體如下，a.醯化合成步驟首先將二苯醚(3，4' -二氯二苯醚)、溴乙醯氯、三氯化鋁以及 溶劑加入反應釜中於10°c -15°c反應5h，再滴加入鹽酸，然後分去廢酸層、溶劑層，脫溶回 收溶劑套用，得到溴酮(w-溴-2-氯_3，4' - 二氯苯醚乙酮)；收率95.0%-95.5%。b.環化合成步驟將上步驟得到的溴酮與丙二醇、催化劑對甲基苯磺酸、甲苯加 入反應釜中於105°C -110°C反應4h，反應結束後物料除去油層、甲苯層，脫溶得到溴化縮酮 (3-氯-4 (4-甲基-2-溴甲基-1，3—二惡戊烷-2—基)苯基-4』-氯苯基醚)；收率96% 以上。c.縮合苯醚甲環唑成鹽合成步驟將上步驟得到的溴化縮酮、三唑鈉、二甲苯及 催化劑碘化鉀加入反應釜在120°C反應4h，反應結束後進行過濾，濾後用水洗至中性，得到 脫溶的粗品苯醚甲環唑；d.精製步驟將上步驟得到的粗品加入甲苯進行溶解，然後滴加鹽酸(含通入鹽 酸氣)，得到結晶再進行過濾，溶劑套用；濾渣，加入水、甲苯，然後用氨水調至中性，分去水 層，甲苯層脫溶後，加入異丙醇回流，冷凍結晶，抽濾，得精製苯醚甲環唑。
各個步驟的化學反應式為 1.醯化合成
2.環化合成 3.縮合苯醚甲環唑成鹽合成 將本發明得到的產物(化學名稱3-氯-4-[4_甲基-2-(1Η-1，2，4-三唑-1基甲 基)1，3- 二噁戊烷-2-基]苯基-4-氯苯基醚)，進行檢測和表徵，其參數如下有下述質量分數的組成苯醚甲環唑彡95%，水分含量< 0. 5%，酸度< 0. 5%，丙 酮不容物< 0. 5%。表1苯醚甲環唑原藥試生產通過反相高效液相色譜儀檢測其十批產品數據 下述通過具體的操作，選擇本發明的一些具體參數的優選值。一、醯化合成步驟一溴酮合成在帶有攪拌、溫度計的反應瓶中，加入二苯醚0. lmol，三氯化鋁0. lmol，溶劑 100ml,10°C -20°C控溫，在1-2小時內滴加溴乙醯氯，滴完後，保溫一段時間至反應完畢，滴 加入0. Ilmol鹽酸/IOOml水中，溫度5_10°C。對原料配比、溶劑、反應時間進行篩選的數據如下
5
(1) 二苯醚、溴乙醯氯的配比(二苯醚溴乙醯氯，摩爾比)表2數據對比表格
從以上可以看出，二苯醚與溴乙醯氯配比為1 1.05為最佳t (2)溶劑的篩選
選擇三氯甲烷、二氯甲烷、四氯甲烷作為溶劑，結果如下 表3數據對比表格


從以上可以看出，使用二氯甲烷作溶劑效果最好。 (3)反應時間的篩選 表4數據對比表格

故反應時間5小時為最佳。 二、環化合成步驟一溴化縮酮的合成在帶有攪拌、溫度計的反應瓶中，加入溴酮，丙二醇0. 13mol，Cat (對甲基苯磺酸) 和甲苯200mL，加熱105-110°C回流反應3_5小時，反應後冷卻至20°C，除去油層、甲苯層，脫
溶得溴化縮酮。對反應物料的配比、反應時間、催化劑用量進行篩選的數據如下(1)溴化縮酮與丙二醇的配比(溴化縮酮丙二醇，摩爾比)表5數據對比表格
從以上可以看出，丙二醇用量過低則轉化不完全，過高則副反應增加，收率均不理 想，配比為1 3時為最佳。(2)反應時間的篩選 表6數據對比表格 從實驗結果可以看出反應4個小時最佳。 (3) cat (對甲基苯磺酸)的用量 表7數據對比表格 由上表可知，催化劑對甲基苯磺酸的用量Ig最佳。三、縮合苯醚甲環唑成鹽合成步驟將溴化縮酮、三唑鈉、二甲苯、催化劑(碘化鉀)加入反應釜，於90-130°C，反應 4h，過濾，濾液加水，洗至中性，脫溶。粗品加入甲苯進行溶解，滴加鹽酸(含通入鹽酸氣)， 得結晶，過濾，母液套用。濾渣加入水，甲苯用氨水調至中性，分去水層、甲苯層脫溶，加入甲 醇回流，冷凍結晶，抽濾，得苯醚甲環唑精品。(1)溴化縮酮與三唑鈉的配比(溴化縮酮三唑鈉，摩爾比)表8數據對比表格

從以上可以看出，溴化縮酮與J (2)苯醚甲環唑與溫度關係 表9數據對比表格唑鈉配比為1 3時為最佳。
實驗 批號溫度得量含量收率279 0°C39. 5g21%2 0%28IOO0C39. Ig71%7 0%29IlO0C39. 7g75%7 3.3%30120°C40. 61g8 5%84. 9%31130°C39. 95g8 2%8 0. 6%從以上可以看出，溫度控制120°C最佳。(3)苯醚甲環唑成鹽與酸的篩選取0. Imol溴化縮酮，1. 3mol三唑鈉、二甲苯、催化劑碘化鉀於120°C，反應4h，濾去 溴化鈉，加水洗至中性，脫去二甲苯，粗品中加入200kg甲苯，滴加硫酸、濃鹽酸、濃硝酸，對 成鹽酸類進行篩選結果如下。表10數據對比表格
實驗 批號酸類得量含量收率32硫酸(90%, 0. Imol )25g3 0%18. 4%33鹽酸(36. 5%, 0. 2mol )37. 4g89%8 2%34濃 硝 酸 (0. 2mol )33g87%7 0. 8%從以上可以看出，鹽酸為最佳。(4)上述(33)加氨水調至PH = 7，分去水層、甲苯層、脫溶、脫鹽，加入60ml異丙 醇，在5°C結晶，得精品33. 3g，含量彡95%。本發明有益效果為(1)從工藝流程看，反應條件溫和，操作簡單，除去溴化工序，生產便宜性大大增 強。(2)減少了生產環節，溶劑套用，無廢、清潔化生產，減少了汙染，降低了成本。
(3)採用了鹽酸成鹽工序，大大降低了反應的物料損失，苯醚甲環唑原藥質量大幅 度提高。因此通過改進其工藝路線，縮短了工藝反應時間，提高了收率，三廢少，實現清潔 環保生產。總之，本發明具備突出的實質性特點和顯著的進步。
具體實施例方式下面結合具體實施例對本發明的技術方案進行詳細的說明。實施例1(1)溴酮製備將二苯醚0. lmol，三氯化鋁0. 105mol，分別投入裝有分水器和冷凝管的2L的反應 釜中，加入二氯甲烷IOOmol。冷至15°C，滴加0. 105mol溴乙醯氯，於Ih內滴完，保溫4h，再 滴加入鹽酸，分去廢酸層、二氯甲烷層，脫溶，二氯甲烷套用，得溴酮35. 5g，含量96. 3 %。(2)溴化縮酮製備將上步驟得到的溴酮0. lmol，丙二醇0. 13mol、catlg、甲苯200ml，加熱110°C，回 流反應時間大約4h，反應後冷至室溫，除去油層、甲苯層，脫溶得到溴化縮酮，得40. Ig,含 量95%，用於下步反應。(3)苯醚甲環唑的合成將溴化縮酮0. lmol、三唑鈉0. 13mol、二甲苯100ml、催化劑(碘化鉀)1.0g，在 120°C，反應4h，反應完畢，除去溴化鈉，洗至中性脫溶，得40. 6g苯醚甲環唑粗品，將粗品加 入200ml甲苯，滴加鹽酸0. 2mol，得結晶，過濾，母液套用。結晶加入水100g、甲苯200ml，用 氨水調至中性，分去水，甲苯脫溶，加入60ml異丙醇，在5°C結晶，得苯醚甲環唑精品33. 3g， 含量95. 2%o實施例2(1)溴酮製備將二苯醚0. 15mol，三氯化鋁0. 158mol，分別投入裝有分水器和冷凝管的2L的反 應釜中，加入二氯甲烷150mol。冷至12°C，滴加0. 158mol溴乙醯氯，於Ih內滴完，保溫4h， 滴加入鹽酸，分去廢酸層、二氯甲烷層，脫溶，二氯甲烷套用，得溴酮53. 3g，含量96. 5 %。(2)溴化縮酮製備將上步驟得到的溴酮0. 15mol，丙二醇0. 19mol、catl. 5g、甲苯300ml，加熱105°C， 回流反應時間大約4h，反應後冷至室溫，除去油層、甲苯層，脫溶得到溴化縮酮，得60. 2g， 含量95.5%。用於下步反應。(3)苯醚甲環唑的合成將溴化縮酮0. 15mol、三唑鈉0. 19mol、二甲苯150ml、催化劑(碘化鉀)1.5g，在 120°C，反應4h，反應完畢，除去溴化鈉，洗至中性脫溶，得60. 9g苯醚甲環唑粗品，將粗品加 入250ml甲苯，滴加鹽酸0. 3mol，得結晶，過濾，母液套用。結晶加入水150g、甲苯300ml，用 氨水調至中性，分去水，甲苯脫溶，加入90ml異丙醇，在5°C結晶，得苯醚甲環唑精品51. 9g， 含量95. 5%o實施例3(1)溴酮製備將二苯醚0. 2mol，三氯化鋁0. 21mol，分別投入裝有分水器和冷凝管的2L的反應 釜中，加入二氯甲烷200mol。冷至10°C，滴加0. 21mol溴乙醯氯，於Ih內滴完，保溫4h，滴 加入鹽酸，分去廢酸層、二氯甲烷層，脫溶，二氯甲烷套用，得溴酮71g，含量96. 5 %。
(2)溴化縮酮製備將上步驟得到的溴酮0. 2mol，丙二醇0. 26mol、cat2g、甲苯300ml，加熱107°C，回
流反應時間大約4h，反應後冷至室溫，除去油層、甲苯層，脫溶得到溴化縮酮，得80. 2g，含 量 96%。(3)苯醚甲環唑的合成將溴化縮酮0. 2mol、三唑鈉0. 26mol、二甲苯200ml、催化劑((碘化鉀)2. 0g，在 120°C，反應4h，反應完畢，除去溴化鈉，洗至中性脫溶，得81g苯醚甲環唑粗品，將粗品加 250ml甲苯，通入鹽酸氣，得結晶，過濾，母液套用。結晶加入水200g、甲苯300ml，用氨水 調至中性，分去水，甲苯脫溶，加60ml異丙醇，在5°C結晶，得苯醚甲環唑精品75. 4g，含量 97%。
權利要求
一種苯醚甲環唑的製備工藝，包括醯化合成、環化合成、縮合苯醚甲環唑成鹽合成三個工藝步驟，具體如下a.醯化合成步驟首先將二苯醚(3，4′ 二氯二苯醚)、溴乙醯氯、三氯化鋁以及溶劑加入反應釜中於10℃ 15℃反應5h，再滴加入鹽酸，然後分去廢酸層、溶劑層，脫溶回收溶劑套用，得到溴酮(w 溴 2 氯 3，4′ 二氯苯醚乙酮)；b.環化合成步驟將上步驟得到的溴酮與丙二醇、催化劑對甲基苯磺酸、甲苯加入反應釜中於105℃ 110℃反應4h，反應結束後物料除去油層、甲苯層，脫溶得到溴化縮酮(3 氯 4(4 甲基 2 溴甲基 1，3一二惡戊烷 2 基)苯基 4』 氯苯基醚)；c.縮合苯醚甲環唑成鹽合成步驟將上步驟得到的溴化縮酮、三唑鈉、二甲苯及催化劑碘化鉀加入反應釜在120℃反應4h，反應結束後進行過濾，濾後用水洗至中性，得到脫溶的粗品苯醚甲環唑；d.精製步驟將上步驟的到的粗品加入甲苯進行溶解，然後滴加鹽酸(含通入鹽酸氣)，得到結晶再進行過濾，溶劑套用；濾渣，加入水、甲苯，然後用氨水調至中性，分去水層，甲苯層脫溶後，加入異丙醇回流，冷凍結晶，抽濾，得精製苯醚甲環唑。
2.根據權利要求1所述的苯醚甲環唑的製備工藝，其特徵在於，步驟a中，二苯醚與溴 乙醯氯的摩爾配比為1 0.9-1.1。
3.根據權利要求2所述的苯醚甲環唑的製備工藝，其特徵在於，所述的二苯醚與溴乙 醯氯的配比為1 1.05。
4.根據權利要求1所述的苯醚甲環唑的製備工藝，其特徵在於，步驟a中，所述的溶劑 為三氯甲烷、二氯甲烷、四氯甲烷中的一種。
5.根據權利要求4所述的苯醚甲環唑的製備工藝，其特徵在於，步驟a中，所述的溶劑 為二氯甲烷。
6.根據權利要求1所述的苯醚甲環唑的製備工藝，其特徵在於，步驟b中，溴酮與丙二 醇的摩爾配比為1 2-4。
7.根據權利要求6所述的苯醚甲環唑的製備工藝，其特徵在於，步驟b中，溴酮與丙二 醇的摩爾配比為1 3。
8.根據權利要求1所述的苯醚甲環唑的製備工藝，其特徵在於，步驟b中，催化劑對甲 基苯磺酸的用量為佔溴酮重量的1_2%。
9.根據權利要求1所述的苯醚甲環唑的製備工藝，其特徵在於，步驟c中，所述的溴化 縮酮與三唑鈉的摩爾配比為1 2-4。
10.根據權利要求9所述的苯醚甲環唑的製備工藝，其特徵在於，步驟C中，所述的溴化 縮酮與三唑鈉的摩爾配比為1 3。
全文摘要
本發明屬於農藥原藥製備的技術領域，具體為苯醚甲環唑的製備工藝，包括醯化合成、環化合成、縮合苯醚甲環唑成鹽合成步驟，首先將二苯醚、溴乙醯氯、在反應釜中反應，反應後物料脫溶處理，得到溴酮；將溴酮、丙二醇、催化劑、甲苯、製得溴化縮酮，分去油層、脫溶、甲苯套用；將溴化縮酮、三唑鈉、甲苯、催化劑加入反應釜中反應，反應後物料經過濾、去鹽，加水洗至中性，脫溶，用甲苯溶解粗品，滴加鹽酸(含通入鹽酸氣)得結晶，過濾；加入水、甲苯，用氨水調至中性，分離水層、甲苯層，脫溶，用加入異丙醇回流，重結晶，過濾，異丙醇套用，得到苯醚甲環唑原藥。通過改進其工藝路線，縮短了工藝反應時間，提高了收率，三廢少，實現清潔環保生產。
文檔編號C07D405/06GK101899040SQ201010234679
公開日2010年12月1日 申請日期2010年7月23日 優先權日2010年7月23日
發明者周保東 申請人:周保東