共沉澱法製備甲氨蝶呤/類水滑石納米複合材料的製作方法
2023-07-30 09:34:26 1
專利名稱：共沉澱法製備甲氨蝶呤/類水滑石納米複合材料的製作方法
技術領域：
本發明屬於材料和醫藥製劑技術領域，具體涉及一種共沉澱法製備甲氨蝶呤/類水滑石納米複合材料。
背景技術：
類水滑石是由兩種或兩種以上金屬元素組成的具有水滑石層狀結構的氫氧化物，層片帶結構正電荷，層間存在可交換的陰離子，是一種多功能無機非金屬材料，在催化、吸附、醫藥等方面有著廣泛的應用。其化學通式可表示為[M2YxM'(OH)2] [An_]x/n · mH20，其中M2+表示+2價金屬離子，如Mg2+，Zn2+，Mn2+，Co2+，Ca2+等；M3+表示+3價金屬離子，如Cr3+，Al3+，Mn3+，Co3+，Fe3+等；A表示層間陰離子，二價和三價金屬離子的不同配對組成了種類繁多的類水滑石類物質。藥物可通過與層板間存在的靜電作用、氫鍵作用以及空間位阻效應等作用插入到類水滑石層間而形成藥物/類水滑石納米雜化物，從而實現對藥物的有效控釋。甲氨蝶呤(MTX)是一種抗代謝性抗腫瘤藥，能選擇性抑制增殖中的細胞，阻止免疫母細胞的分裂增殖，對細胞免疫及體液免疫均有抑制作用。MTX還有很強的抗炎作用，大劑量MTX具有抗腫瘤作用。然而，在使用過程中，由於釋放速度較快等因素易對患者造成非常大的副作用。因此，減少其毒性作用，提高療效一直是醫學界研究是一個重要方面。Choy等採用共沉澱法成功製備了甲氨蝶呤/類水滑石納米複合材料，研究結果表明甲氨蝶呤/類水滑石納米複合材料的治療效果遠勝於純MTX的，複合材料不僅釋放半衰期長、緩釋效果明顯，還明顯提高了其靶向性。類水滑石的載藥效率與載體組成、藥物/類水滑石的合成方法、藥物/類水滑石的控釋性能以及複合物的晶體結構有著內在的聯繫。探討這些基本問題可為類水滑石型緩釋控釋體系的研發提供必要的化學基礎，研究藥物對LDHs的插層組裝及釋放行為，對開發更有用的新藥劑型有一定的理論指導意義。共沉澱法是製備藥物/LDHs納米複合材料的傳統方法，此法突出的優點是，可一步插層組裝得到MTX/LDHs納米複合材料。但是傳統的共沉澱法製備的MTX/LDHs納米複合材料存在粒徑分布難以控制，易團聚等缺點，對其實際應用造成了一定的影響。
發明內容
本發明要解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供一種製備單分散性良好、粒徑均一的MTX/LDHs納米複合材料的方法。本發明解決其技術問題所採用的技術方案是共沉澱法製備甲氨蝶呤/類水滑石納米複合材料，所述的類水滑石含有二價金屬離子(M2+)和三價金屬離子(M3+)，層間含有陰離子，其中 M2+ 為 Mg2+、Mn2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+ 中的一種；M3+ 為 Al3+、Cr3+、Mn3+、Fe3+、Co3+、Ni3+中的一種；層間陰離子為OH'CO廣、SO42'Cl'NOf中的一種或兩種，其特徵在於，該製備方法採用聚乙二醇(PEG)/水作為溶劑，在鹼性環境下合成，包括以下步驟1)分別稱取一定量的二價金屬鹽和三價金屬鹽，溶於聚乙二醇(PEG)/水的溶劑中，製得三價金屬鹽濃度為O. 02 O. IOmoI/L的金屬鹽混合溶液，其中，二價金屬鹽和三價金屬鹽的摩爾比為M2+ /M3+ =2 4，PEG和水的體積比為VPEG /V水=1:2 1:4 ；
2)稱取甲氨蝶呤(MTX)，溶於5 20wt%的鹼溶液中，得到MTX混合溶液，其中，步驟I)中所述的三價金屬鹽和MTX的摩爾比為M3+/MTX =1 4 ;
3)將步驟2)中得到的MTX混合溶液加入到40 80°C的恆溫密閉容器中，通氮氣並勻速攪拌；
4)滴加步驟I)得到的金屬鹽混合溶液到步驟3)處理後的MTX混合溶液中；
5)滴加5 20wt%的鹼溶液調節步驟4)得到的混合溶液的pH=8 11 ;
6)待步驟5)中的混合溶液的pH值恆定後，開始計時，O.5 5小時後將得到的溶液冷卻至室溫後離心分離並離心洗滌，得到初步合成產物；
7)將步驟6)中得到的初步合成產物放到反應釜中膠溶，膠溶後將所得產物進行乾燥，得到甲氨蝶呤/類水滑石納米複合材料。優選的，所述的鹼溶液為氨水、NaOH或甲胺中的一種或多種。優選的，所述的鹼溶液濃度為10wt%。優選的，所述的二價金屬鹽和三價金屬鹽的摩爾比M2+/M3+=2: I。優選的，步驟I)中的三價金屬鹽和MTX的摩爾比為M3+/MTX =2:1。優選的，所述的二價金屬鹽為Mg (NO3) 2·6Η20，所述的三價金屬鹽為Al (NO3) 3·9Η20。優選的，所述的 PEG 可以選擇 PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-600 或者 PEG-800中的一種或兩種。與現有技術相比，本發明的有益效果是僅加入一種溶劑即可合成出單分散性良好的MTX/LDHs納米複合材料，操作簡單,並對合成產物無汙染，能夠為合成其他各種分散性良好的類水滑石納米複合材料提供參考。具體來說，本發明方法具有以下優點
I、以PEG/水為溶劑，調控pH值控制形貌，操作工藝簡單，不需其他設備，操作費用低，汙染少，節省能源。2、不改變原有合成過程，僅加入一種溶劑就可以實現合成工藝的改變，溶劑的加入能有效的控制團聚現象，是合成分散性好的MTX/LDHs納米複合材料的一種簡單可行的方法；
3、PEG具有非常好的生物相容性，不會對人體造成傷害；
4、製備方法可靠，重複性好；
5、合成粒子通過乙醇/水清洗，表面清潔。所得到的MTX/LDHs納米複合材料經X射線衍射分析(XRD)圖譜表明LDH納米粒子結晶度高，晶型飽滿，紅外(FT-IR)圖看出產物中並無其他雜質峰的出現。透射電鏡(TEM)圖表明製得的MTX/LDHs納米複合材料呈類球形，形狀規則，單分散性大大改善。粒度分布圖表明，粒度分布範圍較窄，且符合正態分布趨勢。晶體結構數據的關係說明，PEG加入後產物具有較高的載藥量。
圖I為不同溶劑中製備的MTX/LDHs納米複合材料的XRD圖；圖2為不同溶劑中製備的MTX/LDHs納米複合材料的FT-IR 圖3為不同溶劑中製備的MTX/LDHs納米複合材料的TEM圖； 圖4為不同溶劑中製備的MTX/LDHs納米複合材料的粒度分布圖。圖中，a-水做溶劑條件下的合成產物；b- PEG/水做溶劑條件下的合成產物。
具體實施例方式本發明提供了一種改進的共沉澱法製備MTX/LDHs納米複合材料的方法，本發明採用PEG/水作為溶劑，通過調控合成過程中的pH值，合成出單分散性好，形貌均勻的MTX/LDHs納米複合材料。下面結合實施例，對本發明做進一步描述
實施例I
1)分別稱取O. 7692 g Mg(N03)2.6H20和 O. 5627 g Al (NO3) 3·9Η20，溶於 20 mL PEG-400/水的溶劑中，其中，M2+ /M3+ =2:l，PEG-400和水的體積比為VPEG_4(I(I/V水=1: 3，製得金屬鹽混合溶液；
2)稱取O.3408g MTX，溶於15 mL質量百分比為10%的NH3-H2O溶液中；
3)將步驟2)中得到的MTX混合溶液加入到恆溫60°C的密閉容器中，通氮氣4min，同時進行勻速攪拌，攪拌速率為800r/min ；
4)以O.05 ml/s的滴速滴加步驟I)得到的金屬鹽混合液到步驟3)處理後的MTX混合溶液中；
5)滴加10wt%的氨水溶液調節步驟4)得到的混合溶液的pH=9.5 ；
6)待步驟5)中的混合溶液的pH值恆定後，開始計時，O.5小時後將混合溶液冷卻至室溫後倒入離心管離心分離，並用去離子水和醇水交替離心洗滌三次，每次離心洗滌的速度10000 r/min,時間 I min ；
7)將步驟6)中得到的合成產物放到內襯為聚四氟乙烯的反應釜中膠溶，其中，膠溶溫度為100°C，膠溶時間為48 h，膠溶後將所得產物進行乾燥，得到MTX/LDHs納米複合材料。所得到的MTX/LDHs納米複合材料的XRD圖譜如圖I所示，圖I表明用PEG/水做溶劑合成出的產物(003)，(006)峰型較為尖銳，Cltltl3峰強度為10240cps，說明得到的MTX/LDHs納米複合材料具有較高的結晶度，晶型發育良好。圖2為所得到的MTX/LDHs納米複合材料的FT-IR圖，結合XRD圖表明製備出的MTX皆成功插層，產物中並無其他雜質峰的出現。圖3為所得到的MTX/LDHs納米複合材料的TEM圖，從圖中可以看出，用PEG水溶液做溶劑合成出的產物呈類球形，形狀規則，單分散性大大改善。圖4為所得到的MTX/LDHs納米複合材料的粒度分布圖，從圖中可以看出，用PEG/水做溶劑合成出的產物粒度分布範圍較窄，且符合正態分布趨勢。其晶體結構數據表明，PEG加入後載藥量較高，可達52%以上。實施例2
1)分別稱取I. 3387 g Ζη(Ν03)2·6Η20和 O. 5627 g Al (NO3) 3·9Η20，溶於 25 mL PEG-300/水的溶劑中，其中，M2+ /M3+ =3，PEG-300和水的體積比為VPEe_3(l(l/V7)^=l: 2，製得金屬鹽混合溶液；
2)稱取O.5453 g MTX，溶於10 mL質量百分比為5%的NaOH溶液中；3)將步驟2)中得到的MTX混合溶液加入到恆溫70°C密閉容器中，通氮氣2min，同時進行勻速攪拌，攪拌速率為600r/min ；
4)以4ml/s的滴速滴加步驟I)得到的金屬鹽混合液到步驟3)處理後的MTX混合溶液中；
5)滴加5%的NaOH溶液調節步驟4)得到的混合溶液的pH=8；
6)待步驟5)中的混合溶液的pH值恆定後，開始計時，3小時後將混合溶液冷卻至室溫後倒入離心管離心分離，並用去離子水和醇水交替離心洗滌三次，每次離心洗滌的速度9000 r/min,時間 2min ；
7)將步驟6)中得到的合成產物放到內襯為聚四氟乙烯的反應釜中膠溶，其中，膠溶溫度為80°C，膠溶時間為24 h，膠溶後將所得產物進行乾燥，得到MTX/LDHs納米複合材料。所得到的XRD圖譜表明複合材料的dQQ3特徵衍射峰向低角度方向偏移，表明MTX成功插層到LDHs層間，特徵衍射峰Clcitl3的峰強度為7200 cps，說明複合物具有較好的結晶度；FT-IR圖表明製備出的MTX皆成功插層，產物中並無其他雜質峰的出現；TEM圖表明製得的MTX/LDHs平均粒徑為85. 6nm，呈橢球形；載藥量數據表明，最終載藥量可達到45. 8%。實施例3
1)分別稱取1.538g Mg(N03)2_6H20 和 O. 6060 g Fe (NO3) 3·9Η20，溶於 15 mL PEG-600/水的溶劑中，其中，M2+ /M3+ =4，PEG-600和水的體積比為VPEe__/V水=1:4，製得金屬鹽混合溶液；
2)稱取O.2045 g MTX，溶於25 mL質量百分比為20%的甲胺溶液中；
3)將步驟2)中得到的MTX混合溶液加入到恆溫50°C密閉容器中，通氮氣7min，同時進行勻速攪拌，攪拌速率為1000r/min ；
4)以2ml/s的滴速滴加步驟I)得到的金屬鹽混合液到步驟3)處理後的MTX混合溶液中；
5)滴加20%的甲胺溶液調節步驟4)得到的混合溶液的PH=Il；
6)待步驟5)中的混合溶液的pH值恆定後，開始計時，5小時後將混合溶液冷卻至室溫後倒入離心管離心分離，並用去離子水和醇水交替離心洗滌三次，每次離心洗滌的速度7000 r/min,時間 3 min ；
7)將步驟6)中得到的合成產物放到內襯為聚四氟乙烯的反應釜中膠溶，其中，膠溶溫度為120°C，膠溶時間為12 h，膠溶後將所得產物進行乾燥，得到MTX/LDHs納米複合材料。所得到的XRD圖譜表明複合材料的dQQ3特徵衍射峰向低角度方向偏移，表明MTX成功插層到LDHs層間，特徵衍射峰Cltltl3的峰強度為9300cps，說明複合物具有較好的結晶度；FT-IR圖表明製備出的MTX的皆成功插層，產物中並無其他雜質峰的出現；TEM圖表明製得的MTX/LDHs平均粒徑為102. 6nm,呈橢球形；載藥量數據表明，最終載藥量可達到41. 5%。綜上，對於本領域普通技術人員來說，按照權利要求書的記載即可輕鬆實現本發明，對於本領域以外的技術人員，只要注意一下以下5個問題，也是能夠實現本發明的。I)在權利要求I所述的步驟3)中，通氮氣I 10 min,同時進行勻速攪拌，攪拌速率為 200 1500r/min ；
2)在權利要求I所述的步驟4)中，勻速滴加金屬鹽混合溶液，滴加速率為O. 01ml/s 5ml/s ;
3)在權利要求I所述的步驟6)中，離心洗滌的速度5000 20000r/min,時間I 20 min ；
4)在權利要求I所述的步驟7)中，膠溶溫度為80 120°C，膠溶時間為12 48h ；
5)在權利要求I所述的步驟2)中，鹼溶液的用量以將金屬鹽完全溶解為準，最好是剛剛溶解。以上所述，僅是本發明的較佳實施例而已，並非是對本發明作其它形式的限制，任 何熟悉本專業的技術人員可能利用上述揭示的技術內容加以變更或改型為等同變化的等效實施例。但是凡是未脫離本發明技術方案內容，依據本發明的技術實質對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與改型，仍屬於本發明的保護範圍。
權利要求
1.共沉澱法製備甲氨蝶呤/類水滑石(MTX/LDHs)納米複合材料，所述的類水滑石含有二價金屬離子(M2+)和三價金屬離子(M3+)，層間含有陰離子，其中M2+為Mg2+、Mn2+、Fe2+、C02+、Ni2+、Cu2+、Zn2+ 中的一種；M3+ 為 Al3+、Cr3+、Mn3+、Fe3+、Co3+、Ni3+ 中的一種；層間陰離子為 OH'CO廣、SO廣、C1_、N03_中的一種或兩種，其特徵在於，該製備方法採用聚乙二醇(PEG)/水作為溶劑，在鹼性環境下合成，包括以下步驟 1)分別稱取一定量的二價金屬鹽和三價金屬鹽，溶於聚乙二醇(PEG)/水的溶劑中，製得三價金屬鹽濃度為O. 02 O. IOmoI/L的金屬鹽混合溶液，其中，二價金屬鹽和三價金屬鹽的摩爾比為M2+ /M3+ =2 4，PEG和水的體積比為VPEG /V水=1:2 1:4 ； 2)稱取甲氨蝶呤(MTX)，溶於質量百分比為5 20wt%的鹼溶液中，得到MTX混合溶液，其中，步驟I)中所述的三價金屬鹽和MTX的摩爾比為M3+/MTX =1 4 ; 3)將步驟2)中得到的MTX混合溶液加入到40 80°C的恆溫密閉容器中，通氮氣並勻速攪拌； 4)滴加步驟I)得到的金屬鹽混合溶液到步驟3)處理後的MTX混合溶液中； 5)滴加5 20wt%的鹼溶液調節步驟4)得到的混合溶液的pH=8 11 ; 6)待步驟5)中的混合溶液的pH值恆定後，開始計時，O.5 5小時後將得到的溶液冷卻至室溫後離心分離，並離心洗滌，得到初步合成產物； 7)將步驟6)中得到的初步合成產物放到反應釜中膠溶，膠溶後將所得產物進行乾燥，得到甲氨蝶呤/類水滑石納米複合材料。
2.根據權利要求I所述的共沉澱法製備甲氨蝶呤/類水滑石納米複合材料，其特徵在於所述的鹼溶液為氨水、NaOH或甲胺中的一種或多種。
3.根據權利要求2所述的共沉澱法製備甲氨蝶呤/類水滑石納米複合材料，其特徵在於所述的鹼溶液濃度為10wt%。
4.根據權利要求I至3任一所述的共沉澱法製備甲氨蝶呤/類水滑石納米複合材料，其特徵在於所述的二價金屬鹽和三價金屬鹽的摩爾比M2+/M3+=2: I。
5.根據權利要求4所述的共沉澱法製備甲氨蝶呤/類水滑石納米複合材料，其特徵在於步驟I)中的三價金屬鹽和MTX的摩爾比為M3+/MTX =2:1。
6.根據權利要求5所述的共沉澱法製備甲氨蝶呤/類水滑石納米複合材料，其特徵在於所述的二價金屬鹽為Mg (NO3) 2·6Η20，所述的三價金屬鹽為Al (NO3) 3·9Η20。
7.根據權利要求6所述的共沉澱法製備甲氨蝶呤/類水滑石納米複合材料，其特徵在於所述的PEG可以選擇PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-600或者PEG-800中的一種或兩種。
全文摘要
本發明公開了共沉澱法製備甲氨蝶呤/類水滑石(MTX/LDHs)納米複合材料，屬於材料和醫藥製劑技術領域。該製備方法採用聚乙二醇(PEG)/水作為溶劑，在5～20wt%的鹼溶液環境下反應，離心分離後再離心洗滌，最後，經過膠溶、乾燥後製得。本發明的優點在於，僅加入一種溶劑即可合成出單分散性良好的MTX/LDHs納米複合材料，其操作簡單，合成效果好，並對合成產物無汙染。
文檔編號A61K47/04GK102631685SQ20121014906
公開日2012年8月15日 申請日期2012年5月15日 優先權日2012年5月15日
發明者宋福貴, 李淑萍 申請人:山東炳坤騰泰陶瓷科技有限公司