用於治療或預報室性快速性心律失常事件風險的方法
2023-07-30 10:30:56
用於治療或預報室性快速性心律失常事件風險的方法【專利摘要】本申請提供方法，其包括：(i)確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平,(i)將所述生物樣品中可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平相比較(例如，在更早的時間點受試者中的可溶性ST2的水平)，和(iii)為與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者選擇、移植、替換、或重新設置植入式心臟設備,例如，ICD、CRT、或CRT-D設備，或選擇受試者參與為降低室性快速性心律失常(VTA)事件的風險的治療臨床試驗，或在為降低室性快速性心律失常(VTA)事件的風險的治療臨床試驗中將受試者分級。本申請還提供用於評估受試者中VTA事件風險的方法。本申請還提供用於實施任意這些方法的試劑盒。【專利說明】用於治療或預報室性快速性心律失常事件風險的方法[0001]相關申請的交叉引用[0002]本申請要求2012年5月18日提交的美國臨時專利申請No.61/649,202的優先權，所述在先申請的全部內容通過參考的形式全部併入本申請。【
技術領域：
】[0003]本申請提供方法，其包括確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，將所述生物樣品中可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平（例如，在更早的時間點，受試者中的可溶性ST2的水平）相比較，以及為與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者，選擇、移植、替換、或重新設置（reprogramming)植入式心臟設備，例如I⑶、CRT、或CRT-D設備。[0004]本申請還提供用於選擇受試者參與，降低室性快速性心律失常（ventriculartachyarrhythmia，VTA)事件風險的治療的臨床研宄，或對參與所述治療的臨床研宄的受試者進行分級的方法，以及評估受試者的VTA事件風險的方法，其包括確定來自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2的水平。本申請還提供實施任意這些方法的試劑盒。[0005]發明背景[0006]室性快速性心律失常（VTA)指以異常心率升高為特徵的各種疾病。當心跳過快時，心臟泵送效率較低，提供較少的血液流向身體其他部位。加快的心率還導致心臟工作和需氧量的增加，其造成速率-相關的缺血。室性快速性心律失常事件與突然死亡相關，尤其在嚴重心臟病患者中。室性快速性心律失常事件的示例包括室性心動過速、心室纖顫、和心室撲動。經診斷患有室性快速性心律失常的受試者通常接受可植入式心臟設備，例如心臟除顫器（cardiacdefibrillatorIO))或心臟再同步治療（cardiacresynchronizationtreatment,CRT)設備，或是ICD-CRT(CRT-D)設備的組合。一些接受了此類設備的患有室性快速性心律失常的患者，發病率死亡率下降（Scott等，Europace.13(10):1419-27(2011))。一些被診斷為心臟衰竭並接受標準藥物療法的患者病情惡化，由此，此類藥物療法並不足夠，設備療法（例如，I⑶、CRT、或CRT-D設備）成為維持這些患者生命的必需。現有的關於選擇包括植入式心臟設備在內的治療方法的指南（參見例如，Epstein等，Circulation.117:e350_e408(2008))不能預報哪些患者能最大程度地受益於設備療法。[0007]發明概述[0008]本發明至少部分地基於下述發現，即具有升高的可溶性ST2的水平、或可溶性ST2經時增多的患者具有增加的患室性快速性心律失常（VTA)事件的風險。本申請提供為受試者選擇治療方法的方法，其包括確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，將所述生物樣品中的可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平相比較，和為與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中具有選定的、例如升高的可溶性ST2的水平的受試者，選擇植入式心臟設備，如ICD、CRT、或CRT-D設備。本申請還提供治療受試者的方法，其包括，確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，將所述生物樣品中的可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平相比較，以及為與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者植入心臟設備；或改變現有設備的設置（alteringtheprogramming)或是替換現有設備。本申請還提供選擇參與降低VTA事件風險的治療的臨床研宄的受試者，或對參與的受試者進行分級的方法，和評估受試者的VTA事件風險的方法，其包括確定來自所述受試者的生物樣品中的可溶性ST2的水平。本申請還提供試劑盒，其包含與可溶性ST2特異性結合的抗體，以及實施上述任意方法的說明書。本申請還提供選擇受試者接受治療的方法，其包括確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，將所述生物樣品中可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平相比較，以及選擇與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者進行心臟設備，例如，ICD、CRT、或CRT-D設備，的移植或治療。[0009]本申請還提供用於為受試者選擇治療的方法、或治療受試者的方法，其包括確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，將所述生物樣品中可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平相比較，以及基於與所述可溶性ST2的參照水平相比、其生物樣品中的可溶性ST2的水平，為受試者選擇、移植、替換、或重新設置植入式心臟設備。在一些具體實施方案中，所述受試者患有心臟衰竭，或者所述受試者之前患有至少一種VTA事件；在一些具體實施方案中，所述受試者具有已植入的心臟設備。在一些具體實施方案中，所述可溶性ST2的參照水平是健康受試者中的可溶性ST2的水平。在一些具體實施方案中，所述的生物樣品包括血液，血清，或血漿。本申請還提供選擇受試者接受治療的方法，其包括確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，將所述生物樣品中可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平相比較，選擇與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者進行心臟設備，例如，ICD、CRT、或CRT-D設備，的移植或治療。[0010]一些具體實施方案還包括確定生物樣品中選自下組的一種或以上另外的生物標記的水平：心房鈉尿肽（ANP)，proANP，N-末端（NT)-proANP，腦鈉尿肽（BNP)，proBNP，NT-proBNP，心肌原蛋白I，C-反應蛋白，肌酸酐，內皮素-1，和血液尿素氮（BUN)，將所述生物樣品中所述一種或以上另外的生物標記的水平與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比較，為與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比，其生物樣品中所述一種或以上另外的生物標記的水平升高的受試者選擇、移植、替換、或重新設置植入式心臟設備。在一些具體實施方案中，所述一種或以上另外的生物標記選自下組：BNP，proBNP，和NT-proBNP。[0011]本申請還提供用於為受試者選擇治療的方法、或治療受試者的方法，其包括確定在第一時間點由受試者獲得的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平，確定在第二時間點由所述受試者獲得的第二生物樣品中的可溶性ST2的水平，比較第一生物樣品中的可溶性ST2的水平和第二生物樣品中的可溶性ST2的水平，為與所述第一生物樣品中的可溶性ST2的水平相比，其第二生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者選擇、移植、替換、或重新設置植入式心臟設備。在一些具體實施方案中，所述受試者患有心臟衰竭，或所述受試者之前具有至少一種VTA事件。在一些具體實施方案中，所述的第一時間點和第二時間點在彼此的一年之內。在一些具體實施方案中，所述的生物樣品包括血液，血清，或血漿。[0012]一些具體實施方案還包括確定所述第一和/或第二生物樣品中，選自下組的一種或以上另外的生物標記的水平：心房鈉尿肽（ANP)，pr〇ANP，N-末端（NT)-proANP，腦鈉尿肽（BNP)，proBNP，NT-proBNP，心肌原蛋白I，C-反應蛋白，肌酸酐，和血液尿素氮（BUN)，將所述第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標記的水平與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比較，為與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比，其第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標記水平升高的受試者選擇、移植、替換、或重新設置植入式心臟設備。在一些具體實施方案中，所述一種或以上另外的生物標記選自下組：BNP,proBNP,和NT-proBNP〇[0013]本申請還包括用於治療受試者的方法，其包括：確定在第一時間點由受試者獲得的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平，確定在第二時間點由受試者獲得的第二生物樣品中的可溶性ST2的水平，比較第一生物樣品中的可溶性ST2的水平和第二生物樣品中的可溶性ST2的水平，以及選擇與所述的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平相比，其第二生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者植入ICD或CRT設備。本申請還提供為受試者選擇治療方法的方法，其包括確定在第一時間點由受試者獲得的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平，確定在第二時間點由受試者獲得的第二生物樣品中的可溶性ST2的水平，比較第一生物樣品中的可溶性ST2的水平和第二生物樣品中的可溶性ST2的水平，以及為與所述的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平相比，其第二生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者選擇治療方法，所述的治療方法包括ICD或CRT設備的移植術。在一些具體實施方案中，所述受試者患有心臟衰竭，或所述受試者之前具有至少一種VTA事件。在一些具體實施方案中，所述的第一時間點和第二時間點在彼此的一年之內。在一些具體實施方案中，所述第一和第二生物樣品包含血液，血清，或血漿。[0014]-些具體實施方案還包括確定第一和/或第二生物樣品中選自下組的一種或以上另外的生物標記的水平：心房鈉尿肽（ANP)，pr〇ANP，N-末端（NT)-proANP，腦鈉尿肽(BNP)，proBNP，NT-proBNP，心肌原蛋白I，C-反應蛋白，肌酸酐，和血液尿素氮（BUN)，將所述第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標記的水平與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比較，為與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比，其第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標記水平升高的受試者植入心臟設備。在一些具體實施方案中，所述一種或以上另外的生物標記選自下組：BNP,proBNP,和NT-proBNP。[0015]在一些具體實施方案中，所述方法包括：確定ST2的水平或比例，以及BNP,proBNP,或NT-proBNP的水平或比例，將所述ST2以及BNP,proBNP,或NT-proBNP的水平或比例與參照水平或比例相比較，基於上述比較結果選擇、移植、替換、或重新設置植入式心臟設備。[0016]本申請還提供用於選擇參與降低VTA事件風險的治療的臨床研宄的受試者，或對參與的受試者進行分級的方法，其包括確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，將所述生物樣品中可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平相比較，選擇與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者參與為降低VTA事件風險的治療的臨床試驗，或基於所述生物樣品中可溶性ST2的水平，在為降低VTA事件風險的治療的臨床試驗中對受試者進行分級。在一些具體實施方案中，所述受試者患有心臟衰竭，或所述受試者之前具有至少一種VTA事件。在一些具體實施方案中，所述可溶性ST2的參照水平是健康受試者中的可溶性ST2的水平。在一些具體實施方案中，所述生物樣品包括血液，血清，或血漿。[0017]-些具體實施方案還包括確定所述生物樣品中選自下組的一種或以上另外的生物標記的水平：心房鈉尿肽（ANP)，proANP,N-末端（NT)-proANP,腦鈉尿肽(BNP)，proBNP，NT-proBNP，心肌原蛋白I，C-反應蛋白，肌酸酐，和血液尿素氮（BUN)，將所述生物樣品中所述一種或以上另外的生物標記的水平與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比較，選擇與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比，其生物樣品中所述一種或以上另外的生物標記的水平升高的受試者參與為降低VTA事件風險的治療的臨床試驗，或基於其生物樣品中所述一種或以上另外的生物標記的水平，在為降低VTA事件風險的治療的臨床試驗中對受試者進行分級。在一些具體實施方案中，所述一種或以上另外的生物標記選自下組：BNP，proBNP，和NT-proBNP〇[0018]本申請還提供用於選擇受試者參與降低室性快速性心律失常（ventriculartachy心率失常，VTA)事件風險的治療的臨床研宄，或對參與的受試者進行分級的方法，其包括確定在第一時間點由受試者獲得的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平，確定在第二時間點由受試者獲得的第二生物樣品中的可溶性ST2的水平，比較第一生物樣品中的可溶性ST2的水平和第二生物樣品中的可溶性ST2的水平，以及選擇與所述的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平相比，其第二生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者參與為降低VTA事件風險的治療的臨床試驗，或基於其第一和/或第二生物樣品中所述可溶性ST2的水平，在為降低VTA事件風險的治療的臨床試驗中對受試者進行分級。在一些具體實施方案中，所述受試者患有心臟衰竭，或所述受試者之前具有至少一種VTA事件。在一些具體實施方案中，所述的第一時間點和第二時間點在彼此的一年之內。在一些具體實施方案中，所述的第一和第二生物樣品是或包括血液，血清，或血漿。[0019]-些具體實施方案還包括確定第一和/或第二生物樣品選自下組的一種或以上另外的生物標記的水平：心房鈉尿肽（ANP)，proANP，N-末端（NT)-proANP，腦鈉尿肽(BNP)，pr〇BNP，NT-pr〇BNP，心肌原蛋白I，C-反應蛋白，肌酸酐，內皮素-1，和血液尿素氮（BUN)，將所述第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標記的水平與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比較，選擇與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比，其第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標記水平升高的受試者參與為降低VTA事件風險的治療的臨床試驗，或基於其第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標記的水平，在為降低VTA事件風險的治療的臨床試驗中對受試者進行分級。在一些具體實施方案中，所述一種或以上另外的生物標記選自下組：BNP,proBNP，和NT-proBNP。[0020]本申請還提供用於評估受試者患室性快速性心律失常（VTA)事件的風險的方法，其包括確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，將所述生物樣品中可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平相比較；以及確定與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者具有增加的患VTA事件風險，可選擇地，該方法包括：鑑定與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中的可溶性ST2的水平沒有明顯的變化、或其生物樣品中可溶性ST2的水平降低的受試者具有降低的患VTA的風險。在一些具體實施方案中，所述的VTA事件是室性心動過速，心室纖顫，或心室撲動。在一些具體實施方案中，所述受試者患有心臟衰竭，或所述受試者有植入式心臟設備。在一些具體實施方案中，所述可溶性ST2的參照水平是健康受試者，例如，具有與未患心臟衰竭的受試者基本相同的VTA事件風險的受試者中的可溶性ST2的水平。在一些具體實施方案中，所述VTA事件風險是在一年，90天，60天，或30天之內的VTA事件風險。在一些具體實施方案中，所述生物樣品是或包括血液，血清，或血漿。[0021]一些具體實施方案還包括確定生物樣品中選自下組的一種或以上另外的生物標記的水平：心房鈉尿肽（ANP)，proANP,N-末端（NT)-proANP,腦鈉尿肽(BNP)，proBNP，NT-proBNP，心肌原蛋白I，C-反應蛋白，肌酸酐，和血液尿素氮（BUN)，將所述生物樣品中所述一種或以上另外的生物標記的水平與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比較，鑑定與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比，其生物樣品中所述一種或以上另外的生物標記的水平升高的受試者具有增加的、患所述生物標記相關疾病的風險和/或具有增加的VTA事件的風險。在一些具體實施方案中，所述一種或以上另外的生物標記選自下組：BNP,proBNP，和NT-proBNP。[0022]本申請還提供用於評估受試者患室性快速性心律失常（VTA)的風險的方法，其包括：確定在第一時間點由受試者獲得的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平，確定在第二時間點由受試者獲得的第二生物樣品中的可溶性ST2的水平，比較第一生物樣品中的可溶性ST2的水平和第二生物樣品中的可溶性ST2的水平，鑑定與所述的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平相比，其第二生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者具有升高的患VTA事件的風險。在一些具體實施方案中，所述的VTA事件是室性心動過速，心室纖顫，或心室撲動。在一些具體實施方案中，所述受試者患有心臟衰竭或具有植入式心臟設備。在一些具體實施方案中，所述的VTA事件風險是一年內的VTA事件風險。在一些具體實施方案中，所述的第一時間點和第二時間點在彼此的一年之內。在一些具體實施方案中，所述第一和第二生物樣品包括血液，血清，或血漿。[0023]一些具體實施方案還包括確定第一和/或第二生物樣品中選自下組的一種或以上另外的生物標記的水平：心房鈉尿肽（ANP)，pr〇ANP，N-末端（NT)-proANP，腦鈉尿肽(BNP)，proBNP，NT-proBNP，心肌原蛋白I，C-反應蛋白，肌酸酐，和血液尿素氮（BUN)，將所述第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標記的水平與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比較，以及鑑定與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比，其第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標記水平升高的受試者具有升尚的、患所述生物標記相關疾病的風險和/或具有升尚的VTA事件的風險。在一些具體實施方案中，所述一種或以上另外的生物標記是BNP，proBNP，或NT-proBNP。[0024]在上述所有方法的一些具體實施方案中，在測定了另外的生物標記的兩種水平時，比較第一和第二水平，當從所述第一到第二水平所述生物標記出現增加時，指示患上與所述生物標記相關的疾病的風險升高。[0025]在上述任意方面的一些具體實施方案中，所述受試者是人。[0026]本申請還提供包含與可溶性ST2特異性結合的抗體；以及實施上述任意方法的說明的試劑盒。[0027]術語"室性快速性心律失常"或"VTA"指以異常心率升高為特徵的各種疾病。在一些具體實施方案中，所述異常的心率升高源於心室之一。VTA事件非限制性的示例包括室性心動過速（例如，威脅生命的室性心動過速），心室纖顫（例如，威脅生命的心室纖顫），和心室撲動（例如，威脅生命的心室撲動）。[0028]術語"植入式心臟設備"或"心臟設備"指用於治療心率失常受試者的醫療設備，例如，有突發心死亡（cardiacdeath)風險的受試者。植入式心臟設備包括心臟再同步治療(CRT)設備，可植入的心復律器除顫器（implantablecardioverterdefibrillator,ICD)設備，以及心臟再同步治療除顫器（CRT-D)設備。[0029]術語"植入式心臟除顫器設備"或"I⑶設備"指被植入確定具有未來患VTA事件風險受試者的、產生小的電脈衝的醫療設備。ICD被設置為檢測VTA事件發作，並穩定或重新調整受試者的心率，例如通過抗心動過速節奏調整（anti-tachycardiapacing,ATP)，或通過向受試者遞送電脈衝，例如在心臟跳動過快時為防止心臟驟停使心臟休克。[0030]術語"心臟再同步治療設備"或"CRT設備"指植入被確定為具有將來患VTA事件風險受試者的、具有至少一個導聯（例如，至右心房，右心室和左心室的三個導聯）的、電動兩心室節奏調整（electricalbiventricularpacing)醫療設備，使得心臟泵送同步。這些起搏器有助於使得非常慢的心跳更加正常。[0031]術語"心臟再同步治療除顫器（CRT-D)設備"是指起CRT設備和I⑶設備功能的設備。[0032]術語"可溶性ST2"指與NCBIAccessionN〇.NP_003847.2(SEQIDN0:1)至少90%同一（例如，至少95%,96%,97%,98%,99%，或100%的同一）的序列，或包含與SEQIDNO:1的第19-328位胺基酸至少90%同一（例如，至少95%,96%,97%,98%,99%，或100%同一）的胺基酸序列的可溶性蛋白序列，或包含與從^1八(^6881〇11此.匪_003856.2的序列至少90%同一（例如，至少95%,96%,97%,98%,99%，或100%同一）的序列，或包含與NCBIAccessionNo.NM_003856.2的第285到1214位核苷酸至少90%同一（例如，至少95%,96%,97%,98%,99%，或100%同一）的序列的核酸序列。[0033]術語"升高的"或"升高"指確定的或測定的水平（例如，人可溶性ST2蛋白水平）與參照水平（例如，非患病受試者中的人可溶性ST2的水平，不存在某種疾病的兩種或以上的症狀的受試者，被鑑定為非處於患某種疾病風險的受試者，或人可溶性ST2的閾值水平）相比不同，例如，統計學上顯著的或可檢測到的增加。在一些具體實施方案中，所述的參照是閾值水平，上述的任何水平均被視為"升高的"。本申請中還描述了人可溶性ST2另外的參照水平，而且其是本領域已知的。[0034]本申請中所用的，"生物樣品"包括血液，血清，血漿，尿和身體組織中的一種或以上。一般而言，生物樣品是包含血清，血液，或血漿的樣品。[0035]術語"醫療保健機構"是指受試者可以接受來自專業人員（例如，護士，醫師或醫師助理）的保健或治療的場所。醫療保健機構的非限制性示例包括，醫院，診所，外科中心，以及輔助治療機構（例如，療養院）。[0036]術語"參照水平"指閾值水平或對照受試者或對照患者群體中的水平。參照水平依賴於所實施的試驗，可以由本領域的普通技術人員確定。參照水平可以是基線水平，或是在更早的時間點由相同的患者測定的水平。在一些具體實施方案中，參照水平是沒有心血管疾病（例如，心率失常，心肌病，冠狀動脈病，心肌梗死，或心臟衰竭）的對照受試者中的可溶性ST2的水平。在一些具體實施方案中，參照水平是健康受試者中的可溶性ST2的水平。另外的可溶性ST2參照水平是本領域已知的，並且在本申請中有描述。[0037]在一些具體實施方案中，確定受試者中的兩種可溶性ST2的水平的比例，並與參照比例（例如，在對照受試者（例如，本申請中所描述的任意對照受試者，或是在更早的時間點的相同受試者）中測定的可溶性ST2的水平的比例相比較。另外的可溶性ST2參照比例是本領域已知的，並且在本申請中有描述。[0038]本申請中的，"受試者"是哺乳動物，例如人。在所有的具體實施方案中，均可使用人核酸，人多肽，和人受試者。[0039]術語"健康受試者"指未曾患有VTA事件的受試者，或沒有患VTA事件風險（例如，本申請中所描述的任意VTA事件）的受試者。例如，健康受試者未曾患有VTA事件，沒有患VTA事件風險，和沒有經歷過兩種或以上（例如，兩種，三種，四種，或五種）VTA事件症狀。在一些具體實施方案中，健康受試者未曾患有VTA事件，沒有患VTA事件風險，不存在某種疾病狀態的兩種或以上症狀。[0040]術語"疾病狀態（diseasestate)"指受試者中的一種或以上（例如，至少兩種，三種，四種，或五種）症狀的明顯跡象，其指示生存力的異常降低，和/或受試者身體中一種或以上（例如，至少兩種，三種，四種，或五種）組織的生物活性異常降低/故障。受試者中的疾病狀態的非限制性示例包括心臟疾病（例如，心率失常，心臟衰竭，心肌梗死，冠狀動脈病，心血管疾病，急性冠狀動脈綜合症，和心絞痛），炎症，中風，腎衰竭，肥胖，高膽固醇，和異常脂肪血症。[0041]詞組"與疾病狀態相關的生理症狀（physicalsymptomsassociatedwithadiseasestate)"指具有某種疾病狀態的受試者表現出來的一種或以上（例如，至少兩種，三種，或四種）症狀。與若干種疾病狀態相關的生理症狀是本領域的醫療健康專業人員（例如，醫師）已知的。與心臟疾病（例如，心率失常，心臟衰竭，冠狀動脈病，心血管疾病，急性冠狀動脈綜合症，和心絞痛）相關的生理症狀的非限制性示例包括：氣促，心悸，心率增加，虛弱，眩暈，噁心，出汗，胸部不適或壓迫，胸痛，臂痛，慢性飽脹（chronicfullness)，消化不良，出汗，氣喘，睡眠呼吸暫停，和焦慮。[0042]除非另有定義，本申請中所用的全部技術和科學術語具有與本申請所屬【
技術領域：
】的普通技術人員所理解的相同的含義。本申請中描述了用於本發明的材料和方法；也可以使用本領域已知的其他適當的材料和方法。所述的材料，方法和示例，僅是示例性的，不起限定作用。本申請中所涉及的全部的出版物，專利申請，專利，序列，資料庫條目，以及參考文獻均作為參考全文併入本申請。在出現矛盾的情況下，以本說明書，包括定義為準。[0043]以下結合附圖對本發明的一個或以上的具體實施方案進行詳細描述。其他的特徵，目的，以及本發明的有益效果在所述描述，附圖及權利要求中顯而易見。[0044]附圖描述[0045]圖1是顯示MADIT-CRT臨床研宄設計的圖解。[0046]圖2是顯示參與MADIT-CRT臨床研宄的不同患者亞組的基線可溶性ST2的水平的圖表。[0047]圖3是在基線以及對接受了12個月的ICD(圓圈）或CRT(方塊）的患者確定的可溶性ST2的水平的自然對數。[0048]圖4是顯示可溶性ST2的水平改變小於（〈)7.1%的患者，以及可溶性ST2的水平改變高於或等於7.1%的患者的經時VTA事件比例的兩條Kaplan-Meier存活曲線。[0049]圖5是顯示下述受試者全因死亡率（all-causemortality)或心臟衰竭的Kaplan-Meier曲線，所述受試者具有小於或等於35ng/mL的可溶性ST2的水平和小於或等於72pg/mL的BNP水平；小於或等於35ng/mL的可溶性ST2的水平和高於72pg/mL的BNP水平；高於35ng/mL的可溶性ST2的水平和小於或等於72pg/mL的BNP水平；高於35ng/mL的可溶性ST2的水平和高於72pg/mL的BNP水平。[0050]發明詳述[0051]如本申請所述，具有升高的可溶性ST2的水平或可溶性ST2經時升高的受試者具有增加的患室性快速性心律失常（VTA)事件的風險。由此，本申請提供用於為受試者選擇治療方法或對其進行治療的方法，其包括確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平，將所述生物樣品中可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平相比較，為與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者選擇、移植、替換、或重新設置植入式心臟設備，例如，I⑶、CRT、或CRT-D設備。本申請還提供用於選擇參與降低VTA事件風險的治療的臨床研宄的受試者，或對參與的受試者進行分級的方法，以及評估受試者的VTA事件風險的方法，其包括確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平。本申請還提供試劑盒，其包含至少一種與用於本申請所述方法的可溶性ST2特異性結合的抗體，以及任選地，用於實施本申請中所述任意方法的說明。[0052]ST2[0053]ST2基因，亦名白介素1受體-樣1(IL1RL1)，是白介素-1受體家族成員，其蛋白產物存在跨膜形式，以及在血清中可檢測的可溶性受體兩種形式（Kieser等，FEBSLett.372(2-3):189-93(1995);Kumar等，J.Biol.Chem.270(46):27905-13(1995);Yanagisawa等，FEBSLett.302(1):51_3(1992);Kuroiwa等，Hybridoma19(2):151-9(2000))。近期有報導稱，在心臟衰竭實驗模型中ST2顯著上調（Weinberg等，Circulation106(23):2961-6(2002))，且初步的結果顯示，在慢性的嚴重心臟衰竭（Weinberg等，Circulation107(5):721_6(2003))和急性心肌梗死（MI)(Shimpo等，Circulation109(18):2186-90(2004))的患者中ST2的濃度可能升高。據認為跨膜型ST2在調節2型T-輔助細胞應答中起作用（Lohning等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95(12):6930-6935(1998);Schmitz等，Immunity23(5):479-90(2005))，並且可能在嚴重的或慢性炎症中對於耐受性發展起作用（Brint等，Nat.Immunol.5(4):373-9(2004))，而可溶形式的ST2在生長刺激的成纖維細胞中上調(Yanagisawa等，1992,supra)。試驗數據顯示，上述的ST2基因在肌絲層拉伸的狀態中以類似於BNP基因誘導的方式（Bruneau等，Cardiovasc.Res.28(10):1519-25(1994))顯著上調（Weinberg等，2002,supra)〇[0054]Tominaga,FEBSLett.258:301-304(1989)，分離了通過生長刺激在BALB/c-3T3細胞中特異表達的鼠基因；他們將這些基因中的一個稱為St2(代表生長刺激-表達基因2(GrowthStimulation-ExpressedGene2))。所述的St2基因編碼兩種蛋白產物：ST2(IL1RL1)，其是可溶性分泌形式，和ST2L，非常類似於白介素-1受體的跨膜受體形式。HUGO命名委員會命名了人ST2同系物，其克隆過程描述於Tominaga等，Biochim.Biophys.Acta.1171:215-218(1992)，作為白介素1受體-樣1(IL1RL1)。所述的兩個術語在本申請中可互換使用。[0055]較短的、可溶性的人ST2同種型的mRNA序列可見於GenBankAcc.N〇.NM_003856.2,其多肽序列為GenBankAcc.No.NP_003847.2(SEQIDNO:l;如下）。較長形式的人ST2的mRNA序列為GenBankAcc.No.NM_016232.4;其多肽序列為GenBankAcc.N〇.NP_057316.3。在公共資料庫的GeneID:9173,MMID#601203,以及UniGeneNo.Hs.66中還有其他的信息。總體而言，在本申請所描述的方法中，測定了所述可溶形式的ST2多肽。非限制性的可溶性ST2蛋白的示例包括含有與SEQIDNO:1的序列至少90%同一（例如，至少95%,96%,97%,98%,99%，或100%同一）的序列的蛋白質。非限制性的可溶性ST2核酸的示例包括含有與NCBIAccessionNo.NM_003856.2至少90%同一（例如，至少95%,96%,97%,98%,99%，或100%同一）的核酸序列的核酸。[0056]人可溶性ST2蛋白（SEQIDN0:1)【權利要求】1.用於為受試者選擇治療的方法，所述方法包括：確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平；將所述生物樣品中的可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平相比較；和為與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者選擇植入式心臟除顫器（I⑶）或心臟再同步治療（CRT)設備。2.權利要求1的方法，其中所述受試者患有心臟衰竭。3.權利要求1的方法，其中所述受試者之前曾患有至少一種室性快速性心律失常事件。4.權利要求1的方法，其中所述可溶性ST2的參照水平是健康受試者中的可溶性ST2的水平。5.權利要求1的方法，其中所述生物樣品包括血液，血清，或血漿。6.權利要求1的方法，其還包括：確定所述生物樣品中選自下組的一種或以上另外的生物標記的水平：心房鈉尿肽(ANP)，proANP,N-末端（NT)-proANP,腦鈉尿肽（BNP)，proBNP,NT-proBNP,心肌原蛋白I，C-反應蛋白，肌酸酐，和血液尿素氮（BUN);將所述生物樣品中的所述一種或以上另外的生物標記的水平與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比較；和為與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比，其生物樣品中的所述一種或以上另外的生物標記的水平升高的受試者選擇植入式心臟除顫器（ICD)或心臟再同步治療(CRT)設備。7.權利要求6的方法，其中所述一種或以上另外的生物標記選自：BNP,proBNP，和NT-proBNP。8.用於為受試者選擇治療的方法，所述包括：確定在第一時間點由受試者獲得的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平；確定在第二時間點由受試者獲得的第二生物樣品中的可溶性ST2的水平；比較第一生物樣品中的可溶性ST2的水平和第二生物樣品中的可溶性ST2的水平；和為與第一生物樣品中的可溶性ST2的水平相比，其第二生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者選擇植入式心臟除顫器（ICD)或心臟再同步治療（CRT)設備。9.權利要求8的方法，其中所述受試者患有心臟衰竭。10.權利要求8的方法，其中所述受試者之前曾患有至少一種室性快速性心律失常事件。11.權利要求8的方法，其中所述的第一時間點和第二時間點在彼此的一年之內。12.權利要求8的方法，其中所述第一和第二生物樣品包括血液，血清，或血漿。13.權利要求8的方法，還包括：確定所述第一和/或第二生物樣品中選自下組的一種或以上另外的生物標記的水平：心房鈉尿肽（ANP)，proANP,N-末端（NT)-proANP,腦鈉尿肽（BNP)，proBNP,NT-proBNP,心肌原蛋白I，C-反應蛋白，肌酸酐，和血液尿素氮（BUN);將所述第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標記的水平與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比較；和為與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比，其第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標記水平升高的受試者選擇植入式心臟除顫器（ICD)或心臟再同步治療（CRT)設備。14.權利要求13的方法，其中所述一種或以上另外的生物標記選自：BNP，proBNP，和NT-proBNP。15.治療受試者的方法，所述方法包括：確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平；將所述生物樣品中可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平相比較；和為與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者選擇、移植、替換、或重新設置植入式心臟設備，例如，I⑶、CRT、或CRT-D設備。16.權利要求15的方法，其中所述受試者患有心臟衰竭。17.權利要求15的方法，其中所述受試者之前曾患有至少一種室性快速性心律失常事件。18.權利要求15的方法，其中所述可溶性ST2的參照水平是健康受試者中的可溶性ST2的水平。19.權利要求15的方法，其中所述生物樣品包括血液，血清，或血漿。20.權利要求15的方法，還包括：確定生物樣品中選自下組的一種或以上另外的生物標記的水平：心房鈉尿肽(ANP)，proANP,N-末端（NT)-proANP,腦鈉尿肽（BNP)，proBNP,NT-proBNP,心肌原蛋白I，C-反應蛋白，肌酸酐，和血液尿素氮（BUN);將所述生物樣品中所述一種或以上另外的生物標記的水平與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比較；和為與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比，其生物樣品中的一種或以上另外的生物標記水平升高的受試者選擇、移植、替換、或重新設置植入式心臟設備，例如，1〇)、〇?1\或〇^-0設備。21.權利要求20的方法，其中所述一種或以上另外的生物標記選自：BNP,proBNP，和NT-proBNP。22.治療受試者的方法，所述方法包括：確定在第一時間點由受試者獲得的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平；確定在第二時間點由受試者獲得的第二生物樣品中的可溶性ST2的水平；比較第一生物樣品中的可溶性ST2的水平和第二生物樣品中的可溶性ST2的水平；和為與所述的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平相比，其第二生物樣品中可溶性ST2的水平升高的受試者選擇、移植、替換、或重新設置植入式心臟設備，例如，ICD、CRT、或CRT-D設備。23.權利要求22的方法，其中所述受試者患有心臟衰竭。24.權利要求22的方法，其中所述受試者之前曾患有至少一種室性快速性心律失常事件。25.權利要求22的方法，其中所述的第一時間點和第二時間點在彼此的一年之內。26.權利要求22的方法，其中所述第一和第二生物樣品包括血液，血清，或血漿。27.權利要求22的方法，還包括：確定第一和/或第二生物樣品中選自下組的一種或以上另外的生物標記的水平：心房鈉尿肽（ANP)，proANP，N-末端（NT)-proANP，腦鈉尿肽（BNP)，proBNP，NT-proBNP，心肌原蛋白I，C-反應蛋白，肌酸酐，和血液尿素氮（BUN);將所述第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標記的水平與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比較；和為與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比，其第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標記水平升高的受試者選擇、移植、替換、或重新設置植入式心臟設備，例如，ICD、CRT、或CRT-D設備。28.權利要求27的方法，其中所述一種或以上另外的生物標記選自：BNP，proBNP，和NT-proBNP。29.用於選擇受試者參與為降低室性快速性心律失常（VTA)事件風險的治療的臨床研宄，或對參與的受試者進行分級的方法，所述方法包括：確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平；將所述生物樣品中可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平相比較；和選擇與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中的可溶性ST2的水平升高的受試者參與為降低VTA事件風險的治療的臨床試驗，或基於所述生物樣品中可溶性ST2的水平，在為降低VTA事件風險的治療的臨床試驗中將受試者分級。30.權利要求29的方法，其中所述受試者患有心臟衰竭。31.權利要求29的方法，其中所述受試者之前患有至少一種VTA事件。32.權利要求29的方法，其中所述可溶性ST2的參照水平是健康受試者中的可溶性ST2的水平。33.權利要求29的方法，其中所述生物樣品包括血液，血清，或血漿。34.權利要求29的方法，還包括：確定所述生物樣品中一種或以上選自下組的另外的生物標記的水平：心房鈉尿肽(ANP)，proANP,N-末端（NT)-proANP,腦鈉尿肽（BNP)，proBNP,NT-proBNP,心肌原蛋白I，C-反應蛋白，肌酸酐，和血液尿素氮（BUN);將所述生物樣品中一種或以上另外的生物標記的水平與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比較；和選擇與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比，其生物樣品中的所述一種或以上另外的生物標記的水平升高的受試者參與為降低VTA事件風險的治療的臨床試驗，或基於所述生物樣品中一種或以上另外的生物標記的水平，在為降低VTA事件風險的治療的臨床試驗中將受試者分級。35.權利要求34的方法，其中所述一種或以上另外的生物標記選自：BNP,proBNP，和NT-proBNP。36.用於選擇受試者參與降低室性快速性心律失常（VTA)事件風險的治療的臨床研宄，或對參與的受試者進行分級的方法，所述方法包括：確定在第一時間點由受試者獲得的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平；確定在第二時間點由受試者獲得的第二生物樣品中的可溶性ST2的水平；比較第一生物樣品中的可溶性ST2的水平和第二生物樣品中的可溶性ST2的水平；和選擇與所述的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平相比，其第二生物樣品中的可溶性ST2的水平升高的受試者參與為降低VTA事件風險的治療的臨床試驗，或基於其第一和/或第二生物樣品中所述可溶性ST2的水平，在為降低VTA事件風險的治療的臨床試驗中對受試者進行分級。37.權利要求36的方法，其中所述受試者患有心臟衰竭。38.權利要求36的方法，其中所述受試者之前患有至少一種VTA事件。39.權利要求36的方法，其中所述的第一時間點和第二時間點在彼此的一年之內。40.權利要求36的方法，其中所述第一和第二生物樣品包括血液，血清，或血漿。41.權利要求36的方法，還包括：確定所述第一和/或第二生物樣品中選自下組的一種或以上另外的生物標記的水平：心房鈉尿肽（ANP)，proANP,N-末端（NT)-proANP,腦鈉尿肽（BNP)，proBNP,NT-proBNP,心肌原蛋白I，C-反應蛋白，肌酸酐，和血液尿素氮（BUN);將所述第一和/或第二生物樣品中一種或以上另外的生物標記的水平與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比較；和選擇與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比，其第一和/或第二生物樣品中的所述一種或以上另外的生物標記水平升高的受試者參與為降低VTA事件風險的治療的臨床試驗，或基於其第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標記的水平，在為降低VTA事件風險的治療的臨床試驗中對受試者進行分級。42.權利要求41的方法，其中所述一種或以上另外的生物標記選自：BNP,proBNP，和NT-proBNP。43.用於評估受試者中室性快速性心律失常（VTA)事件風險的方法，所述方法包括：確定來自受試者的生物樣品中可溶性ST2的水平；將所述生物樣品中可溶性ST2的水平與可溶性ST2的參照水平相比較；和鑑定與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中的可溶性ST2的水平升高的受試者具有增加的患VTA事件的風險，或鑑定與所述可溶性ST2的參照水平相比，其生物樣品中的可溶性ST2的水平沒有明顯的改變或其生物樣品中可溶性ST2的水平降低的受試者具有降低的患VTA的風險。44.權利要求43的方法，其中所述VTA事件是室性心動過速，心室纖顫，或心室撲動。45.權利要求43的方法，其中所述受試者患有心臟衰竭。46.權利要求43的方法，其中所述受試者具有植入式心臟除顫器（ICD)或心臟再同步治療（CRT)設備。47.權利要求43的方法，其中所述可溶性ST2的參照水平是健康受試者中的可溶性ST2的水平。48.權利要求43的方法，其中所述VTA事件風險是1年之內的VTA事件的風險。49.權利要求43的方法，其中所述生物樣品包括血液，血清，或血漿。50.權利要求43的方法，還包括：確定生物樣品中選自下組的一種或以上另外的生物標記的水平：心房鈉尿肽(ANP)，proANP,N-末端（NT)-proANP,腦鈉尿肽（BNP)，proBNP,NT-proBNP,心肌原蛋白I，c-反應蛋白，肌酸酐，和血液尿素氮（BUN);將所述生物樣品中所述一種或以上另外的生物標記的水平與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比較；和鑑定與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比，其生物樣品中的所述一種或以上另外的生物標記的水平升高的受試者具有增加的VTA事件風險。51.權利要求50的方法，其中所述一種或以上另外的生物標記選自：BNP，proBNP，和NT-proBNP。52.用於評估受試者中室性快速性心律失常（VTA)事件風險的方法，所述方法包括：確定在第一時間點由受試者獲得的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平；確定在第二時間點由受試者獲得的第二生物樣品中的可溶性ST2的水平；比較第一生物樣品中的可溶性ST2的水平和第二生物樣品中的可溶性ST2的水平；和鑑定與所述的第一生物樣品中的可溶性ST2的水平相比，其第二生物樣品中的可溶性ST2的水平升高的受試者具有增加的患VTA事件的風險。53.權利要求52的方法，其中所述VTA事件是室性心動過速，心室纖顫，或心室撲動。54.權利要求52的方法，其中所述受試者患有心臟衰竭。55.權利要求52的方法，其中所述受試者具有植入式心臟除顫器（ICD)或心臟再同步治療（CRT)設備。56.權利要求52的方法，其中所述VTA事件風險是1年之內的VTA事件的風險。57.權利要求52的方法，其中所述的第一時間點和第二時間點在彼此的一年之內。58.權利要求52的方法，其中所述第一和第二生物樣品包括血液，血清，或血漿。59.權利要求52的方法，還包括：確定所述第一和/或第二生物樣品中選自下組的一種或以上另外的生物標記的水平：心房鈉尿肽（ANP)，proANP，N-末端（NT)-proANP,腦鈉尿肽（BNP)，proBNP，NT-proBNP，心肌原蛋白I，C-反應蛋白，肌酸酐，和血液尿素氮（BUN);將所述第一和/或第二生物樣品中所述一種或以上另外的生物標記的水平與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比較；和鑑定與所述一種或以上另外的生物標記的參照水平相比，其第一和/或第二生物樣品中的所述一種或以上另外的生物標記水平升高的受試者具有增加的患VTA事件的風險。60.權利要求59的方法，其中所述一種或以上另外的生物標記是BNP，proBNP，或NT-proBNP。61.權利要求1-60中任一項的方法，其中所述受試者是人。62.用於前述權利要求任一項的任一方法的試劑盒，所述試劑盒包括：與可溶性ST2特異性結合的抗體。【文檔編號】A61B5/024GK104507383SQ201380037345【公開日】2015年4月8日申請日期:2013年5月17日優先權日:2012年5月18日【發明者】J.V.斯奈德,T.E.邁耶,C.M.斯託倫,R.W.格溫申請人:重症監護診斷股份有限公司,心臟起搏器股份有限公司