具有神經肽-2受體(y2r)激動劑活性的肽類的製作方法

2023-07-30 05:01:21 6

專利名稱：：具有神經肽-2受體(y2r)激動劑活性的肽類的製作方法具有神經肽-2受體(Y2R)激動劑活性的肽類本發明涉及式(I)的PYY3.36的截短類似物，Y-Ri-R2-X-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R1o-Ri-Ri2-R]3-Ri4-NH2(1)其中X選自由下列各項組成的組N-哌嗪-l-基-4(3H)-喹唑啉酮(quinozolinone)-3-乙酸(Pqa)，N-(5-0-羧甲基)-5-羥色胺(Cms)，4-(2-氨甲基)-6-二苯並呋喃丙酸，4-(l-哌啶-4-基)-丁酸和4-(2-氨基乙基)-l-羧甲基哌嗪，Y是H,取代或未取代的烷基，取代或未取代的低級垸基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的烷氧基或聚乙二醇部分，R,是lie,Ala，(D)Ile，N-甲基lie,Aib，l陽lAic,2-2Aic,Ach或Acp，R2是Lys，Ala，(D)Lys,畫elys，Nle或(Lys-Gly),R3是Arg,Ala，(D)Arg,N-甲基Arg,Phe,3，4,5-三氟Phe或2,3,4，5,6-五氟Phe，R4是His,Ala,(D)His,N-甲基His,4-MeOApc,3-Pal或4-Pal,R5是Tyr,Ala,(D)Tyr,N-甲基Tyr,Tip,Tic,Bip,Dip,(l)Nal,(2)Nal，3，4，5-三氟Phe或2,3，4，5,6-五氟Phe,Re是Leu，Ala,(D)Leu或N-甲基Leu,R7是Asn,Ala或(D)Asn,R8是Leu，Ala,(D)Leu或N-甲基Leu,R9是Val,Ala,(D)Val或N-甲基Val,R,o是Thr,Ala或N-甲基Thr,R"是Arg,(D)Arg或N-甲基Arg，R12是Gln或Ala，R,3是Arg,(D)Arg或N-甲基Arg,並且1114是Tyr,(D)Tyr或N-甲基Tyr，或其藥用鹽。該類似物是神經肽-2受體的激動劑並且有效用於治療代謝病症，女口，例如肥胖症。本文引用的所有文獻通過參考由此特別地結合於此。肥胖症被廣泛認可為發達國家的一種嚴重健康問題，並且在美國己經達到蔓延狀態。根據最近研究，超過50%的美國人口被認為超重，超過25%被診斷為臨床肥胖並且處於心臟病、非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)、高血壓和某些癌症的相當大的風險中。這種蔓延對健康護理系統給出了重大的負擔，因為僅在美國預計計劃的肥胖症治療費用每年超過$700億。治療肥胖症的策略包括減少食物攝入和增加能量消耗。神經肽Y(NPY)，36個胺基酸的肽神經遞質，是神經遞質/神經激素的胰腺多肽類的成員，其己經顯示存在於周圍和中樞神經系統兩者中。NPY是己知最有效的orexogenic劑之一併且已經顯示在包括人類的動物中在調節食物攝取方面發揮重要作用。已經克隆了五種神經肽Y受體(NPY)，Yl-,Y2-,Y3-,Y4，和Y5-以及Y6-亞型，其屬於視紫紅質樣G-蛋白-偶聯的、7-跨膜螺旋-跨越受體(GPCR)。NPYY2受體(Y2R)是381個胺基酸，其抑制經由Gj的腺苷酸環化酶的激活而與其它己知的NPY受體具有低同源性。在大鼠和人Y2受體之間存在高度保守，98%胺基酸相同。Y2R受體廣泛分布在齧齒動物和人類兩者的中樞神經系統內。在下丘腦中，Y2mRNA位於弓狀核、視前核、和背內側核中。在人腦中，Y2R是主要的Y受體亞型。在弓狀核內，超過80%的NPY神經細胞共表達Y2RmRNA。Y2-選擇性激動劑的應用已經顯示減少體外NPY從下丘腦切片的釋放，而Y2非肽拮抗劑BIIE0246增加NPY的釋放。這些發現支持Y2R作為突觸前自身受體的作用，其調節NPY釋放並因此可能參與攝食的調節。(Poter，E.K.,等Eur.J.Pharmac.267,253-262(1994))。肽YY3.36(PYY3.36)是33個胺基酸的直鏈肽，具有特異的神經肽Y2(NPY2R)激動劑活性。已經證明弓狀核內(IC)或腹膜內(IP)注射PYY3—36減少大鼠的攝食，並且作為慢性治療，降低體重增加。靜脈內(IV)輸注(0.8pmol/kg/min)PYY3.3690min在24小時內減少肥胖和正常人受試者中食物攝取33%。這些發現提示，PYY系統可以是用於治療肥胖症的治療靶標。(Bloom,S.等，NatureVol.418,8August2002,P.650-654)。另外，PYY的Cys、(D)Cys"-環化形式，其中殘基5-24被長度為5-8個碳原子的亞甲基鏈替代，顯示腸內PYY受體的激活，如穿過電壓-鉗位的大鼠空腸黏膜製劑的減少的電流所證明。(Krstenansky,等Peptides,ProceedingsoftheTwelfthAmericanPeptideSymposium.J.SmithandJ.RivierEditors,ESCOM.Leiden第136-137頁)。另外，聚(乙二醇)或聚(氧乙烯)(都稱為PEG)對蛋白質的共價修飾用超氧化物歧化酶證實(Somack,R，等，(1991)FreeRadResCommun12-13:553-562;U.S.Pat.Nos.5,283,317和5,468,478)，並且對於其它類型的蛋白質，例如細胞因子(Saifer，MGP,等，(1997)PolymPreprints38:576-577;Sherman,MR，等，(1997)JMHarris,等，(Eds.)，Poly(ethyleneglycol)ChemistryandBiologicalApplications.ACSSymposiumSeries680(pp.155-169)Washington,D.C.:AmericanChemicalSociety)。然而，存在對新的改造的PYY類似物的需要，該類似物具有顯著更低的分子量，同時具有與現有的Y2R激動劑相等或更好的功效、藥代動力學性質和藥理學性質。還存在對PEG化的PYY類似物的需要，以便例如提高肽半衰期和降低需要該類似物的受試者中的免疫原性。本發明的化合物還是有利的，因為它們是PYYw6的截短形式。因此，該較短的肽不僅促進化合物的更容易的合成和純化，而且改善和減少了製造程序和費用。此外，本發明的化合物將優選與PYY受體相互作用，並且不與同源的受體如NPYY1，Y4和Y5相互作用。不希望有的激動劑或拮抗劑副反應由此被最小化。圖1顯示本發明化合物的HPLC色譜圖。圖2顯示本發明化合物的HPLC色譜圖。圖3顯示本發明化合物的MALDI-TOF。圖4顯示本發明另一種化合物的HPLC色譜圖。圖5顯示本發明化合物的HPLC色譜圖。圖6顯示本發明化合物的MALDI-TOF。圖7顯示在施用本發明的化合物以後對食物攝取的影響的圖表。圖8顯示在施用本發明的另一種化合物以後對食物攝取的影響的圖表。圖9顯示在施用本發明還有的另一種化合物以後對食物攝取的影響的圖表。圖10顯示在施用本發明的再一種化合物以後對食物攝取的影響的圖表。本文所述的所有肽序列是按照通常慣例書寫的，由此N-末端胺基酸位於左邊而C-末端胺基酸位於右邊，除非另外指出。兩個胺基酸殘基之間的短線表示肽鍵。當胺基酸具有異構體形式時，除非另外特別指出，它表示的是L型胺基酸。為了在描述本發明中方便，使用了對於各種胺基酸的常規和非常規縮寫。這些縮寫對於本領域技術人員而言是熟悉的，但是為了清楚起見在以下列出Asp-D二天冬氨酸；Ala-A:丙氨酸；Arg:R-精氨酸；Asn-N:天冬醯胺;Gly-G:甘氨酸；Gl『E-穀氨酸；Gl『Q-穀氨醯胺；圧3==組氨酸；化=1=異亮氨酸；Leu-L-亮氨酸；Lys:K-賴氨酸；Met-]VN蛋氨酸；Phe-F:苯丙氨酸;Pro-P-脯氨酸；Ser-S-絲氨酸；ThFl^蘇氨酸；Trp-W-色氨酸；Tyr:Y-酪氨酸；和Va—V:纈氨酸。還為了方便，並且對於本領域技術人員容易理解的，使用下列縮寫或符號來表示用於本發明的各部分、試劑等PqaN-哌嗪-l-基-4-(3H)-喹唑啉酮(quanazolinone)-3-乙酸;CmsN-(5-0-羧甲基)-5-羥色胺(seratonin);3,4,5,F3-Phe3,4,5-三氟苯丙氨酸；2,3,4,5,6,F5-Phe2，3,4，5,6-五氟苯丙氨酸；4-MeO-Apc4-甲氧基-l-氨基4-苯基環己烷羧酸；3-Pal3-吡啶基丙氨酸；4-Pal4-吡啶基丙氨酸；Aib氨基異丁酸；1-l-Aic1氨基-1,2-二氫化茚l-羧酸；2-2-Aic2氨基-l，2-二氫化茚2-羧酸；Achl-氨基環己基羧酸；Acpl-氨基環戊基羧酸；Fmoc9-芴基甲氧基羰基；Allyl烯丙基酯；Aloe烯丙氧基羰基；Mtt4-甲基三苯甲基；2Pip2-苯基異丙酯；Pmc2，2,5，7,8-五甲基苯並二氫吡喃-6-磺醯基；CH2Cl2二氯甲垸；A20乙酐；CH3CN乙腈；DMAc二甲基乙醯胺；DMF二甲基甲醯胺；DIPEAN,N-二異丙基乙胺；TFA三氟乙酸；HOBTN-羥基苯並三唑；DICN,N，-二異丙基碳二亞胺；BOP苯並三唑-l-基氧基-三-(二甲氨基)鱗-六氟磷酸鹽；HBTU2-(lH-苯並三唑-l-基)-l,l,3，3-四甲基脲錄-六氟磷酸鹽;NMPl隱甲基2-Pyrolidenone;Bip聯苯基丙氨酸或4-苯基-苯丙氨酸；Dip二苯基丙氨酸；Tic1,2,3，4,-四氫異喹啉-3羧酸；FAB-MS快原子轟擊質譜；和ES-MS電霧化質譜。如本文所用，術語"垸基"是指支鏈或直鏈、環狀或非環狀、飽和或不飽和(例如鏈烯基或炔基)烴基基團，其可以是取代的或未取代的。當環狀時，垸基優選為C3至Cn、更優選Cs至C川、更優選Cs至C7。當非環狀時，烷基優選為C！至Cu)，更優選Q至C6，更優選甲基，乙基，丙基(正-丙基或異丙基)，丁基(正丁基，異丁基或叔丁基)或戊基(包括正戊基和異戊基)，更優選甲基。因此，應當理解，本文所用的術語"垸基"包括烷基(支鏈或直鏈)，取代的垸基(支鏈或直鏈)，鏈烯基(支鏈或直鏈)，取代的鏈烯基(支鏈或直鏈)，炔基(支鏈或直鏈)，取代的炔基(支鏈或直鏈)，環院基，取代的環垸基，環烯基，取代的環烯基，環炔基和取代的環炔基。如本文所用，術語"低級垸基"是指支鏈或直鏈、環狀或非環狀、飽和或不飽和(例如鏈烯基或炔基)烴基基團，其中所述環狀低級烷基是C5,C6或C7，並且其中所述非環狀低級垸基是d,C2，C3或C4，並且優選選自甲基，乙基，丙基(正-丙基或異丙基)或丁基(正丁基，異丁基或叔丁基)。因此，應當理解，本文所用的術語"低級烷基"包括低級垸基(支鏈或直鏈)，低級鏈烯基(支鏈或直鏈)，低級炔基(支鏈或直鏈)，低級環垸基，低級環烯基和低級環炔基。如本文所用，術語"芳基"是指取代或未取代的碳環芳族基團，如苯基或萘基，或取代或未取代的含有一個或多個、優選一個雜原子的雜芳基，如吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，異噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡唑基，咪唑基，三唑基，嘧啶基，噠嗪基，吡嗪基，三嗪基，吲哚基，吲唑基，喹啉基，喹唑啉基，苯並咪唑基，苯並噻唑基，苯並異噁唑基和苯並異噻唑基。烷基和芳基可以是取代的或未取代的。當取代時，通常有1至3個取代基存在，優選1個取代基。取代基可以包括含碳基團如垸基，芳基，芳基烷基(例如取代和未取代的苯基，取代和未取代的苄基)；滷素原子和含有滷素原子的基團如滷代垸基(例如，三氟甲基)；含氧基團如醇(例如羥基，羥烷基，芳基(羥基)垸基)，醚(例如，垸氧基，芳氧基，烷氧基垸基，芳氧基垸基)，醛(例如甲醛)，酮(例如烷基羰基，垸基羰基烷基，芳基羰基，芳基烷基羰基，芳基羰基烷基)，酸(例如，羧基，羧基烷基)，酸衍生物如酯(例如，垸氧基羰基，烷氧基羰基烷基，烷基羰基氧基,烷基羰基氧基烷基)，醯胺(例如，氨基羰基，一-或二-垸基氨基羰基，氨基羰基烷基，一-或二-烷基氨基羰基垸基，芳基氨基羰基)，氨基甲酸酯(例如烷氧基羰基氨基，芳氧羰基氨基，氨基羰基氧基，一-或二-烷基氨基羰基氧基，芳基氨基羰基氧基)和脲(例如一-或二-垸基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基團如胺(例如氨基，一-或二-烷基氨基，氨基垸基,一-或二-垸基氨基烷基)，疊氮化物，腈(例如氰基，氰基垸基)，硝基；含硫基團如硫醇類(asthiols)，硫醚，亞碸和碸(例如垸硫基，垸基亞磺醯基，烷基磺醯基，垸硫基烷基，垸基亞磺醯基烷基，烷基磺醯基烷基，芳硫基，芳基亞磺醯基，芳基磺醯基，芳硫基烷基，芳基亞磺醯基烷基，芳基磺醯基垸基)；和含有一個或多個、優選一個雜原子的雜環基團(例如噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，異噻唑基，噁唑基，噁二唑基，噻二唑基，吖丙啶基，氮雜環丁垸基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑垸基，咪唑啉基，吡唑烷基，四氫呋喃基，吡喃基，吡喃酮基，吡啶基，吡嗪基，噠嗪基，哌啶基，六氫氮雜萆基，哌嗪基(peperazinyl)，嗎啉基，硫雜萘基(thianaphthyl)，苯並呋喃基，異苯並呋喃基，吲哚基，羥吲哚基，異氮雜茚基，吲唑基，二氫吲哚基，7-氮雜吲哚基，苯並吡喃基，香豆素基，異香豆素基，喹啉基，異喹啉基，naphthridinyl，噌啉基，喹唑啉基，吡啶並吡啶基，苯並噁嗪基，喹喔啉基，色烯基，苯並二氫吡喃基，異苯並二氫吡喃基，2，3-二氮雜萘基和咔啉基(carboliny1))。所述低級垸基可以是取代的或未取代的，優選未取代的。當取代時，通常存在1至3個取代基，優選1個取代基。取代基包括除了烷基、芳基和芳基烷基以外的以上列出的取代基基團。如本文所用，術語"烷氧基"是指烷基-O-並且"烷醯基"是指垸基-CO-。垸氧基取代基或含有垸氧基的取代基基團可以被一個或多個垸基取代。如本文所用，術語"滷素"是指氟，氯，溴或碘基團，優選氟、氯或溴基團，並且更優選為氟或氯基團。如本文所用，術語"藥用鹽"是指式(I)化合物的任何藥用鹽。鹽可以由藥用非毒性酸和鹼製備，所述酸和鹼包括無機的和有機的酸和鹼。這些酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙磺酸(ethenesulfonic)，二氯乙酸，甲酸，富馬酸，葡糖酸，穀氨酸，馬尿酸，氫溴酸，氫氯酸，羥乙磺酸，乳酸，馬來酸，蘋果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，草酸，雙羥萘酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，草酸，對-甲苯磺酸等。特別優選富馬酸，氫氯酸，氫溴酸，磷酸，琥珀酸，硫酸和甲磺酸。可接受的鹼鹽包括鹼金屬(例如鈉，鉀)，鹼土金屬(例如鈣，鎂)和鋁鹽。在本發明的一個實施方案中，提供式(I)的神經肽-2受體激動劑Y隱R,-R2-X-RrR4-R5-R6-R7-RrR9-Rio-R"隱Ri2匿R'3-RM-NH2(1)其中X選自由下列各項組成的組N-哌嗪-l-基-4(3H)-喹唑啉酮-3-乙酸(Pqa)，N-(5-0-羧甲基)-5-羥色胺(Cms),4-(2-氨甲基)-6-二苯並呋喃丙酸,4-(1_哌啶_4_基)_丁酸和4-(2-氨基乙基)-l-羧甲基哌嗪，Y是H,取代或未取代的烷基，取代或未取代的低級烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的烷氧基或聚乙二醇部分，R,是Ile，Ala,(D)Ile,N-甲基lie,Aib,l-lAic,2-2Aic,Ach或Acp，R2是Lys,Ala,(D)Lys，NMelys,Nle或(Lys陽Gly)，R3是Arg,Ala,(D)Arg,N-甲基Arg,Phe，3，4,5-三氟Phe或2,3,4,5,6-五氟Phe,R4是His,Ala,(D)His,N-甲基His,4-MeOApc,3-Pal或4-Pal，R5是Tyr,Ala,(D)Tyr,N-甲基Tyr,Trp,Tic，Bip,Dip,(l)Nal,(2)Nal,3,4,5-三氟Phe或2,3，4，5，6-五氟Phe,R6是Leu,Ala，(D)Leu或N誦甲基Leu，117是Asn，Ala或(D)Asn,R8是Leu,Ala,(D)Leu或N-甲基Leu,R9是Val,Ala,(D)Val或N-甲基Val,R,o是Thr,Ala或N-甲基Thr，R是Arg,(D)Arg或N-甲基Arg,R12是Gin或Ala,R13是Arg,(D)Arg或N-甲基Arg，並且R14是Tyr，(D)Tyr或N-甲基Tyr，或其藥用鹽。在本發明的另一個實施方案中，提供了式(II)的神經肽-2受體激動劑Y-R廣RrX-Arg-His-Tyr國Leu-Asn-Leu-Val-Thr隱Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(n)(SEQIDNO:1)其中X是選自由下列各項組成的組的部分N-哌嗪-l-基-4(3H)-喹唑啉酮-3-乙酸(Pqa),N-(5-0-羧甲基)-5-羥色胺(Cms),4-(2-氨甲基)-6-二苯並呋喃丙酸，4-(l-哌啶-4-基)-丁酸和4-(2-氨基乙基)-l-羧甲基哌嗪，Y是H,取代或未取代的垸基，取代或未取代的低級烷基，取代或未取代的芳基,取代或未取代的垸氧基或聚乙二醇部分，Rt是Ile，Ala,(D)Ile,N-甲基Ile，Aib,1-1Aic,2-2Aic，Ach或Acp,並且R2是Lys,Ala，(D)Lys，NMelys,Nle或(Lys-Gly)，或其藥用鹽。在本發明的還有的另一個實施方案中，提供了式(m)的神經肽-2受體激動劑Y-Ile-Lys-X-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(ni)(SEQIDNO:2)其中X選自由下列各項組成的組N-哌嗪-l-基-4(3H)-喹挫啉酮-3-乙酸(Pqa)，N-(5-0-羧甲基)-5-羥色胺(Cms),4-(2-氨甲基)-6-二苯並呋喃丙酸,4-(l-哌啶-4-基)-丁酸和4-(2-氨基乙基)-l-羧甲基哌嗪，並且Y是H，取代或未取代的垸基，取代或未取代的低級烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的垸氧基或聚乙二醇部分，或其藥用鹽。優選的如上定義的神經肽-2受體激動劑是以下那些，其中X是Pqa。其它優選的如上定義的神經肽-2受體激動劑是以下那些，其中X是Cms。優選地，Y是H或(C,-C6)垸基，更優選Y是(C,-C6)垸基部分。優選的如上定義的神經肽-2受體激動劑是選自以下的那些IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY,Ac-IK-Pqa國RHYLNLVTRQRY,IK-Pqa-RHYLNLVTRARY,IK-Pqa-RHYLNLVARQRY,IK-Pqa-RHYLNLATRQRY,IK-Pqa-RHYLNAVTRQRY，IK-Pqa畫RHYLALVTRQRY,IK-Pqa-RHYANLVTRQRY，IK-Pqa-RHALNLVTRQRY,IK-Pqa響RAYLNLVTRQRY,IK-Pqa-AHYLNLVTRQRY,IA-Pqa-RHYLNLVTRQRY,Ac-IA-Pqa-RHYLNLVTRQRY，AK隱Pqa-RHYLNLVTRQRY，IK-Pqa-RHYLNLVTRQR(D)Y,IK-Pqa畫RHYLNLVTRQ(D)RY,IK-Pqa-RHYLNLVT(D)RQRY,IK-Pqa-RHYLNL(D)VTRQRY,IK-Pqa-RHYLN(D)LVTRQRY,IK陽Pqa-RHYL(D)NLVTRQRY，IK-Pqa-RHY(D)LNLVTRQRY,IK-Pqa-RH(D)YLNLVTRQRY,IK-Pqa-R(D)HYLNLVTRQRY，IK-Pqa-(D)RHYLNLVTRQRY,I(D)K-Pqa-RHYLNLVTRQRY,(D)IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY,IK-Pqa曙RHYLNLVTRQR(N畫甲基)Y,IK-Pqa-RHYLNLVTRQ(N-甲基)RY,IK-Pqa-RHYLNLVT(N-甲基)RQRY,IK-Pqa-RHYLNLV(N-甲基)TRQRY，IK-Pqa-RHYLNL(N-甲基)VTRQRY，IK-Pqa-RHYLN(N-甲基)LVTRQRY，IK-Pqa-RHY(N-甲基)LNLVTRQRY，IK-Pqa-RH(N-甲基)YLNLVTRQRY，IK-Pqa-R(N-甲基)HYLNLVTRQRY，IK-Pqa-(N-甲基)RHYLNLVTRQRY，I(N-甲基)K-Pqa-RHYLNLVTRQRY,(N-甲基)IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY,INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY,Ac-INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY,Ac-INle隱Pqa-FHYLNLVTRQRY,IK-Pqa-RHWLNLVTRQRY,IK-Pqa-AHWLNLVTRQRY，Ac掘e-Pqa-RHYLNLVTRQR(D)Y,Ac-INle-Pqa-RHYLNLVTRQR(N-甲基)Y，Ac-INle-Pqa-朋丫1^(28)>^1^^^(32)11(^^(環Lys-Asp):IK-Cms-RHYLNLVTRQRY，IKG-Cms-RHYLNLVTRQRY，Ac陽INle陽Cms陽RHYLys(28)NLVAsp(32)RQRY(環Lys-Asp)Ac陽INle陽Pqa-RHTicLNLVTRQRY,Ac掘e-Pqa-RHBipLNLVTRQRY,Ac-INle-Pqa-RHDipLNLVTRQRY，Ac-INle-Pqa-RH(l)NalLNLVTRQRY,Ac-INle-Pqa-RH(2)NalLNLVTRQRY，Ac陽INle隱Pqa陽RH(3.4，5三氟Phe)LNLVTRQRY，Ac-INle-Pqa隱RH(2,3.4,5,6五氟Phe)LNLVTRQRY，Ac掘e-Pqa-R(4-MeOApc)YLNLVTRQRY,Ac-INle-Pqa-R(3-Pal)YLNLVTRQRY,Ac畫INle-Pqa畫R(4-Pal)YLNLVTRQRY,Ac-INle-Pqa-(3,4,5三氟Phe)HYLNLVTRQRY，Ac-INle-Pqa-(2,3，4，5，6五氟Phe)HYLNLVTRQRY，Ac-Aib陽Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT，Acl-l-Aic-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT,Ac1-1隱Aic-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT,Ac-2-2Aic-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT,Ac-Ach-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT,Ac陽Acp-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT，H-INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY，(PEG-10,000)INle-Pqa畫RHYLNLVTRQRY，禾口(PEG-30，000)1Nle-Pqa—RHYLNLVTRQRY。更優選的如上定義的神經肽-2受體激動劑是選自由下列各項組成的組的那些IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY,Ac陽IK-Pqa陽RHYLNLVTRQRY，IK陽Pqa-RHYLNLVTRQR(N-甲基)Y，IK-Pqa-RHYLNLVTRQ(N-甲基)RY，INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY,Ac掘e-Pqa-RHYLNLVTRQRY，禾口(PEG-30,000)INle畫Pqa-RHYLNLVTRQRY。所有的上述神經肽-2受體激動劑單獨地構成分別的優選實施方案。在本發明的另一個實施方案中，提供了在需要其的患者中治療肥胖症的方法，該方法具有向所述患者施用治療有效量的式(I)的神經肽-2受體激動劑的步驟Y-R-R2-X-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R)o-Rj廣R12-R3-R14-NH2(1)其中X選自由下列各項組成的組N-哌嗪-l-基-4(3H)-喹唑啉酮-3-乙酸(Pqa)，N-(S-0-羧甲基)-S-羥色胺(Cms)，4-(2_氨甲基)吒-二苯並呋喃丙酸，4-(l-哌啶-4-基)-丁酸和4-(2-氨基乙基)-l-羧甲基哌嗪，Y是H,取代或未取代的垸基，取代或未取代的低級垸基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的垸氧基或聚乙二醇部分，R,是Ile,Ala，(D)Ile,N-甲基lie,Aib,l-lAic,2-2Aic,Ach或Acp,R2是Lys,Ala,(D)Lys,NMelys，Nle或(Lys-Gly),R3是Arg,Ala,(D)Arg,N-甲基Arg,Phe,3，4,5-三氟Phe或2，3,4，5，6-五氟Phe,R4是His,Ala,(D)His,N-甲基His,4-MeOApc,3-Pal或4-Pal,Rs是Tyr,Ala，(D)Tyr,N陽甲基Tyr,Trp，Tic,Bip,Dip,(l)Nal，(2)Nal，3，4,5陽三氟Phe或2,3,4,5,6-五氟Phe,是Leu,Ala，(D)Leu或N畫甲基Leu,R7是Asn,Ala或(D)Asn,R8是Leu，Ala，(D)Leu或N-甲基Leu,R9是Val,Ala,(D)Val或N響甲基Val，R,o是Thr,Ala或N-甲基Thr，R"是Arg，(D)Arg或N-甲基Arg，R,2是Gln或Ala,R,3是Arg，(D)Arg或N-甲基Arg,並且R14是Tyr,(D)Tyr或N-甲基Tyr，或其藥用鹽。優選的是如上所述的方法，其中將所述神經肽-2受體激動劑施用給所述患者，每三天一次。優選地，將所述神經肽-2受體激動劑每周一次施用給所述患者。優選的是如上所述的方法，其中將所述神經肽-2受體激動劑通過以下方式施用給所述患者口服，鼻內，靜脈內，皮下，腸胃外，透皮，腹膜內或直腸。優選地，將所述神經肽-2受體激動劑鼻內施用。還優選的是將所述神經肽-2受體激動劑皮下施用。在優選的如上所述的方法中，所述神經肽-2受體激動劑的施用劑量為約2.5至約10mg/kg,更優選約2.5至約5mg/kg。還優選一種方法，其中所述神經肽-2受體激動劑的施用劑量為約5至約10mg/kg。在如上所述的方法中，優選神經肽-2受體激動劑，其中X選自下列各項N-哌嗪-l-基-4(3H)-喹唑啉酮-3-乙酸(Pqa),N-(5-0-羧甲基)-5-羥色胺(Cms),4-(2-氨甲基)-6-二苯並呋喃丙酸，4-(l-哌啶-4-基)-丁酸和4-(2-氨基乙基)-l-羧甲基哌嗪。在本發明還有的另一個實施方案中，提供神經肽-2受體激動劑，其具有PYY3.36衍生物，其胺基酸殘基5-24被長度為約8至約11埃的部分所替代。現在進一步通過下列詳細描述和附圖舉例說明本發明，從中可以獲取更多的實施方案、特徵和優勢。本發明涉及PYY3.36的類似物，其中胺基酸殘基5-24被諸如例如Pqa或Cms的部分所替代。例如，本發明提供式PYY3.4-Pqa-PYY25.36的化合物和式PYY3.4-Cms-PYY25.36的化合物:,人人本發明進一步提供下式化合物:a:、o人人,在上述結構中，按照常規命名法，基團-X-CH2-CH2-0-X-是指聚乙二醇部分的重複乙二醇單元，即基團-(CH2-CH2-OV。相應地選擇V'以獲得所需聚乙二醇單元的所需分子量，優選約10'000(n約為227)或約30'000(n約為682)。.使用天然PYY3.36的NMR-衍生結構作為指導，在本文中提供類似物，其具有替代PYY3.36的胺基酸殘基5-24的部分。這些部分的實例包括N-哌嗪-l-基-4-(3H)-喹唑啉酮-3-乙酸(Pqa)禾卩N-(5-0-羧甲基)-5-羥色銨(Cms)。該部分典型地是剛性的並有利地穩定分子的三級結構，由此產生具有所需功效和藥代動力學和藥理學性質的截短類似物。所述部分典型地長度為約8至約11埃，優選長度為約9至約11埃，更優選長度為約9至約10埃，還更優選長度為約8至約10，仍更優選長度為約8至約9埃。應當理解，本發明不限於本文所述的本發明的具體實施方案，因為可以進行具體實施方案的改變並且仍落入後附權利要求的範圍內。還應當理解，所用的術語是為了描述具體實施方案而不意欲是限制性的。實際上，本發明的範圍將由後附權利要求所確定。儘管類似於或等價於本文所述的那些的任何方法、裝置和材料可以用於實施或檢驗本發明，然而現在描述優選的方法、裝置和材料。本發明的代表性化合物可以通過用於在胺基酸之間形成肽鍵的任何已知常規方法容易地合成。這些常規方法包括例如任何溶液相方法，該方法允許胺基酸或其殘基(具有它的羧基和其它受保護的反應性基團)的游離a-氨基基團和另一個胺基酸或其殘基(具有它的氨基或其它保護的反應性基團)的游離的伯羧基基團之間的縮合。這些用於合成本發明新型化合物的常規方法包括例如任何固相肽合成法。在該方法中，新化合物的合成可以如下進行按照固相法的一般原理，順序將所需胺基酸殘基每次一個結合到生長的肽鏈上。這些方法公開在例如Merrifield，R.B.,J.Amer.Chem.Soc.85，2149-2154(1963);Barany等,ThePeptides,Analysis,SynthesisandBiology,Vol.2,Gross,E.禾卩Meienhofer,J.,Eds.AcademicPressl-284(1980)中，其通過參考結合於此。肽化學合成常見的是用適當的保護基將各種胺基酸部分的反應性側鏈基團進行保護，這將防止在該位點的化學反應發生，直至保護基被最終去除。通常還常見的是在該實體在羧基上反應時，將胺基酸或其片段上的a氨基基團進行保護，接著選擇性去除a胺基酸保護基，使得可以在該位點進行隨後的反應。儘管關於固相合成法公開了特定的保護基，應當理解，在溶液相合成中每個胺基酸可以被常規用於各個胺基酸的保護基保護。(X氨基可以被選自下列各項的適當的保護基保護芳族氨基甲酸乙酯類型的保護基，如烯丙氧羰基，苄氧羰基(Z)和取代的苄氧羰基，如對氯苄氧羰基，對硝基苄氧羰基，對溴苄氧羰基，對聯苯基-異丙氧羰基，9-芴基甲氧羰基(Fmoc)和對甲氧基苄氧羰基(Moz);脂族氨基甲酸乙酯類型的保護基，如叔丁氧羰基(Boc)，二異丙基甲氧羰基，異丙氧羰基，和烯丙氧羰基。這裡，Fmoc最優選用於a氨基保護。胍基可以通過選自下列各項的適當保護基保護硝基，對甲苯磺醯基(Tos),(Z,)五甲基色烷磺醯基(Pmc),4-甲氧基-2,3,6,-三甲基苯磺醯基(Mtr),(Pmc)，並且(Mtr)最優選用於精氨酸(Arg)。s-氨基基團可以通過選自下列各項的適當保護基保護2-氯苄氧羰基(2-C1-Z),2-溴苄氧羰基(2-Br-Z卜和t-丁氧羰基(Boc)。對於(Lys)，Boc是最優選的。羥基(OH)可以通過選自下列各項的適當的保護基進行保護苄基(Bzl),2,6二氯節基(2，6diCl-Bzl)，和叔丁基(t-Bu)，對於(Tyr),(Ser)和(Thr)，(tBu)是最優選的。卩-和Y-醯胺基團可以通過選自下列各項的適當的保護基進行保護4-甲基三苯甲基(Mtt),2,4，6-三甲氧基苄基(Tmob)，4，4-二甲氧基dityl雙-(4-甲氧基苯基)-甲基(Dod)和三苯甲基(Trt)。對於(Asn)和(Gln)，Trt是最優選的。吲哚基團可以通過選自下列各項的適當的保護基進行保護甲醯基(For)，萊基(Mesityl)-2-磺醯基(]^5)和叔丁氧羰基(80(:)。對於(Trp)，Boc是最優選的。咪唑基可以通過選自下列各項的適當的保護基進行保護苄基(Bzl),-叔丁氧羰基(Boc),和三苯甲基(Trt)。對於(His)，Trt是最優選的。所有的溶劑，異丙醇(iPrOH)，二氯甲烷(CH2Cl2)，二甲基甲醯胺(DMF)和N-甲基吡咯啉酮(NMP)購自Fisher或Burdick&Jackson並且在不另外蒸餾下使用。三氟乙酸商購自Halocarbon或Fluka並且在不進一步純化下使用。二異丙基碳二亞胺(DIC)和二異丙基乙胺(DIPEA)購自Fluka或Aldrich並且在不進一步純化下使用。羥基苯並三唑(HOBT)、二甲硫(DMS)和1,2-乙二硫酚(EDT)購自SigmaChemicalCo.並且在不進一步純化下使用。保護的胺基酸通常是L構型並且商購自Bachem，或Neosystem。這些試劑的純度在使用前通過薄層色譜法、NMR和熔點證實。二苯甲基胺樹脂(BHA)是獲自Bachem或AdvancedChemtech的苯乙烯-1%二乙烯基苯(100-200或200-400目)的共聚物。這些樹脂的總氮含量通常為0.3-1.2m叫/g。在LDC裝置上進行高效液相色譜法(HPLC)，所述LDC裝置由ConstametricI和III泵，GradientMaster溶劑編程器和混合器，以及SpectromonitorIII可變波長UV檢測器組成。以反相模式使用VydacC18柱(0.4x30cm)進行分析HPLC。在Vaydac柱(2x25cm)上進行製備HPLC分離。在優選實施方案中，通過使用Merrifield,(J.Amer.Chem.Soc.,85,2149(1963))—般描述的方法，固相合成製備肽，但是如先前所述，可以使用本領域已知的其它等同的化學合成。固相合成從肽的C-末端開始，將保護的a-胺基酸偶聯至適當的樹脂。該原材料可以通過將a-氨基-保護的胺基酸通過酯鍵連接到對-苄氧基苄基醇(Wang)樹脂上，或通過Fmoc-接頭，如對((R,S)-a-(l-(9H-芴-9-基)-甲氧基甲醯胺基)-2，4-二甲氧基苄基)-苯氧基乙酸(Rink接頭)之間的醯胺鍵連接到二苯甲基胺(BHA)樹脂來製備。羥基甲基樹脂的製備是本領域公知的。Fmoc-接頭-BHA樹脂支持體是可商購的並且通常當被合成的所需肽在C-末端具有未取代的醯胺時使用。典型地，使用胺基酸或模擬物的Fmoc保護形式，用2-5當量的胺基酸和適當的偶聯劑，將胺基酸或模擬物偶聯到Fmoc-接頭-BHA樹脂上。在偶聯後，可以洗滌樹脂並在真空下乾燥。胺基酸在樹脂上的負載可以通過對等分試樣的Fmoc-胺基酸樹脂的胺基酸分析、或通過UV分析測定Fmoc基團來確定。任何未反應的氨基可以通過將樹脂與在二氯甲烷中的乙酐和二異丙基乙胺反應來加帽。將樹脂進行幾個重複循環以將胺基酸順序加入。在鹼性條件下去除a氨基Fmoc保護基。在DMF中的哌P定，哌嗪或嗎啉(20-40%v/v)可以用於該目的。優選使用DMF中的40%哌啶。在去除a氨基保護基之後，將隨後保護的胺基酸以所需順序逐步偶聯以獲得中間體，保護的肽-樹B旨。在肽的固相合成中用於胺基酸偶聯的活化試劑是本領域公知的。例如，用於該合成的適當試劑是苯並三唑-l-基氧基-三-(二甲基氨基)鱗六氟磷酸鹽(BOP)，溴-三-吡咯烷子基-鱗六氟磷酸鹽(PyBroP)，2-(lH-苯並三唑-l-基)-l,l,3,3-四甲基脲鎗六氟磷酸鹽(HBTU),和二異丙基碳二亞胺(DIC)。這裡優選HBTU和DIC。可以使用Barany和Merrifield描述的其它活化劑(在ThePeptides,Vol.2,J.Meienhofer,ed.，AcademicPress,1979,pp1-284中)。可以將各種試劑如1羥基苯並三唑(HOBT),N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)和3,4-二氫-3-羥基-4-氧代-1，2，3-苯並三嗪(HOOBT)加入偶聯混合物中，以便最優化合成循環。這裡優選HOBT。用於典型的合成循環的方案如下方案1tableseeoriginaldocumentpage27將用於所有洗滌和偶聯的溶劑量至10-20ml/g樹脂的體積。貫穿合成的偶聯反應通過KaiserNinhydrin試驗監視，以確定完成的程度(Kaiser等Anal.Biochem.34,595-598(1970))。對於Fmoc-Arg(Pmc)和對於空間位阻的酸與仲胺的偶聯觀察到緩慢反應動力學。任何不完全的偶聯反應或者與新鮮製備的活化胺基酸重新偶聯，或者如上所述通過用乙酐處理肽樹脂來加帽。將完全裝配的肽-樹脂在真空中乾燥數小時。對於每種化合物，去除封閉基團並從樹脂上裂解肽。例如，每克樹脂用100jiL乙二硫酚，100pL二甲硫，300nL苯甲醚，和9.5mL三氟乙。或備選地，每克樹脂用l.OmL三異丙基矽垸和9.5mL三氟乙酸，在室溫下處理肽樹脂180min。將樹脂濾去，濾液在猝冷的乙醚中沉澱。將沉澱物離心並潷析乙醚層。將殘餘物用兩個或三個體積的Et20洗滌並再離心。將粗產物在真空下乾燥。通過在反相VydacC-18柱(50x250mm.300A,10-15pm)上的高效液相色譜法(HPLC)在ShimadzuLC-8A系統上進行粗製肽的純化。將肽在最小體積的0.1AcOH/H20或CH3CH/H20中注射到柱中。梯度洗脫通常以2%B緩衝液開始，70分鐘內2%-70%B，(緩衝液A:0.1°/。TFA/H2O,緩衝液B:0.1%TFA/CH3CN)，流速50ml/min。在220/280nm下進行UV檢測。分離含有產物的級分並在ShimadzuLC-10AT分析系統上判斷它們的純度，其中使用反相AceC18柱(4.6x50mm)，流速為2ml/min.，IO分鐘內梯度(2-70%)(緩衝液A:0.1°/。TFA/H2O,緩衝液B:0.1%TFA/CH3CN))。將判斷為高純度的級分合併和凍幹。最終產品的純度通過在如上所述的反相柱上的分析HPLC檢査。所有產品的純度據判斷為大約95-99°/。。所有的終產品還進行快原子轟擊質譜(FAB-MS)或電霧化質譜(ES-MS)。所有產品產生了預期的在可接受範圍內的母體M+H離子。Y2R激動劑導致人類肥胖症的小鼠模型中食物攝取的減少。因此，這些化合物的施用激動Y2受體活性，其對於減少食物攝取和調節體重是重要的。按照實施例78中的體內活性實驗，對於所選的本發明的類似物(實施例5,44,73和74)證明了食物攝取的減少，結果總結在圖7,8,9和10中。本發明的化合物可以以藥用鹽的形式提供。優選的鹽的實例是與藥用有機酸以及聚合酸形成的那些和與無機酸形成的鹽，所述有機酸如乙酸、乳酸、馬來酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、苯甲酸、水楊酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸或雙羥萘酸，所述聚合酸如鞣酸或羧甲基纖維素，所述無機酸如氫滷酸(例如，鹽酸)，硫酸，或磷酸等。可以使用本領域技術人員己知的任何獲得藥用鹽的方法。如上所述，已經發現本發明的新化合物是神經肽-2受體的激動劑。本發明的化合物因此可以用於治療和/或預防受神經肽-2受體激動劑調節的疾病，特別是肥胖症。本發明因此還涉及藥物組合物，其包含如上定義的化合物和藥用載體和/或佐劑。本發明同樣包括如上所述的化合物，其用作治療活性物質，特別是作為用於治療和/或預防受神經肽-2受體激動劑調節的疾病的治療活性物質，特別是作為用於治療和/或預防肥胖症的治療活性物質。在另一個優選實施方案中，本發明涉及用於預防和/或治療受神經肽-2受體激動劑調節的疾病的方法，特別是用於預防和/或治療肥胖症的方法，該方法包括向人或動物施用如上定義的化合物。本發明還涉及如上定義的化合物用於治療和/或預防受神經肽-2受體激動劑調節的疾病的應用，特別是用於治療和/或預防肥胖症的應用。本發明還涉及如上定義的化合物在製備用於治療和/或預防受神經肽-2受體激動劑調節的疾病的藥物中的應用，所述藥物特別是用於治療和/或預防肥胖症。這些藥物包含如上所述的化合物。在本發明方法的實施中，將有效量的任何本發明的肽或任何本發明的肽的組合或其藥用鹽的組合經由任何常規的和本領域可接受的方法、或者單獨或者組合施用。化合物或組合物因此可以通過以下方式施用口服(例如口腔)，舌下，腸胃外(例如，肌內，靜脈內，或皮下)，直腸(例如，通過栓劑或洗劑)，透皮(例如，皮膚電穿孔)或通過吸入(例如通過氣溶膠)，和以固體、液體或氣體劑型的形式，包括片劑和混懸劑。給藥可以以單一單位劑量形式連續治療或隨意以單一劑量治療進行。治療組合物還可以是油乳劑或與親油性鹽如雙羥萘酸結合的分散體的形式，或者是用於皮下或肌內給藥的生物可降解的緩釋組合物的形式。因此，當症狀的減輕特別需要或可能危急時，實施本發明的方法。備選地，本發明的方法有效實施為連續或預防性治療。用於製備由此的組合物的有用藥物載體可以是固體，液體或氣體；因此，組合物可以採取片劑，丸劑，膠囊，栓劑，粉末，腸溶包衣或其它保護的製劑(例如結合在離子-交換樹脂上或包裝在脂蛋白泡囊中)，緩釋製劑，溶液，混懸劑，酏劑，氣溶膠等形式。載體可以選自各種油類，包括石油、動物、植物或合成來源的那些，例如花生油，大豆油，礦物油，芝麻油等。水、鹽水、葡萄糖溶液和二元醇是優選的液體載體，特別是(當與血液等滲時)用於注射液。例如，用於靜脈內給藥的製劑包括活性成分的無菌水溶液，其製備如下將固體活性成分溶解在水中，產生水溶液，並使得溶液無菌。適當的藥用賦形劑包括澱粉，纖維素，滑石，葡萄糖，乳糖，滑石，明膠，麥芽，大米，麵粉，白堊，矽石，硬脂酸鎂，硬脂酸鈉，單硬脂酸甘油酯，氯化鈉，脫脂奶粉，甘油，丙二醇，水，乙醇等。組合物可以加入常規藥物添加劑，如防腐劑，穩定劑，潤溼劑或乳化劑，用於調節滲透壓的鹽，緩衝劑等。適當的藥用載體和它們的製劑在E.W.Martin的Remington'sPharmaceuticalSciences中描述。這些組合物在任何情況下將含有有效量的活性化合物以及適當的載體，以便製備用於適當給藥給接受者的適當劑型。本發明的化合物的劑量取決於許多因素，如例如，給藥方式，受試者的年齡和體重，和待治療的受試者的病症，並且最終將由主治醫生或獸醫所決定。這樣的由主治醫生或獸醫確定的活性化合物的量在本文中和在權利要求中稱為"有效量"。例如，用於鼻內給藥的劑量典型地在約1至約100mg/kg體重的範圍內；並且用於皮下給藥的劑量典型地在約0.001至約50mg/kg體重的範圍內。優選地，本發明的化合物的劑量為約2.5至約10mg/kg。最優選地，劑量是約2.5,約5和約10mg/kg。現在將在以下列出的實施例中進一步描述本發明，其意欲僅僅作為舉例說明而不限制本發明的範圍。實施例實施例1製備Fmoc-接頭-BHA樹脂將二苯甲基胺共聚苯乙烯-1%二乙烯基苯交聯樹脂(10.0g,9.3mequiv,100-200ASTM目，AdvancedChemTech)溶脹在100mLCH2C12中，過濾並連續用100ml的各個CH2C12,6%DIPEA/CH2Cl2(兩次)，0^2012(兩次)洗滌。樹脂用在100mL25%DMF/CH2C12中的對-((R，S)-a-(l-(9H-芴-9-基)-甲氧基甲醯胺基)-2，4-二甲氧基苄基)-苯氧基乙酸(Fmoc-接頭)(7.01g，13.0mmole)、N-羥基苯並三唑(2.16g，16.0mmole)和二異丙基-碳二亞胺(2.04ml,13.0mmol)在室溫下處理24小時。將樹脂過濾並連續用100ml各自CH2Cl2(兩次)，異丙醇(兩次),DMF,和CH2Cl2(三次)洗滌。KaiserNinhydrin分析是陰性的。將樹脂在真空下乾燥，獲得16.12g的Fmoc-接頭-BHA樹脂。將一部分該樹脂(3.5mg)進行Fmoc脫保護和定量UV分析，其顯示負載為0.56mmol/g。實施例2使用芴基甲氧羰基(Fmoc)化學，通過AppliedBiosystem"3A合成儀合成肽的方案對於通過AppliedBiosystem433A合成儀(FosterCity,CA)的0.25mmol規模的肽合成，使用FastMoc0.25mmole循環，使用樹脂取樣或非樹脂取樣，41mL反應容器。將Fmoc-胺基酸樹脂與2.1gNMP,2g的在DMF中的0.45MHOBT/HBTU和2MDIEA溶解，然後轉移到反應容器中。用模塊"BADEIFD，"表示基本的FastMoc偶聯循環，其中每個字母表示一個模塊。例如B表示用於Fmoc脫保護的模塊，使用20%哌啶/NMP和相關洗滌，並且讀取30min(或者UV監視或電導率)；A表示用0.45MHBTU/HOBt和2.0MDIEA激活柱體中胺基酸並用N2鼓泡混合的模塊；D表示在反應容器中樹脂的NMP洗滌的模塊；E表示將活化胺基酸轉移至用於偶聯的反應容器的模塊；I表示反應容器的IO分鐘等待時期的模塊，其中斷斷續續地渦旋；和F表示用於清洗柱體、偶聯約IO分鐘和排乾反應容器的模塊。偶聯典型地通過一次或多次增加模塊'T，而延展。例如，通過執行程序"BADEIIADEIFD"進行雙偶聯。可以提供其它模塊，例如用於二氯甲垸洗滌的c和用於用乙酐加帽的"C"。單獨的模塊也是可更改的，例如通過改變各種功能的定時，如轉移時間，以便改變被轉移的溶劑或試劑的量。以上的循環典型地用於偶聯一個胺基酸。然而對於合成四肽，重複循環並且連貫起來。例如，將BADEIIADEIFD用於偶聯第一個胺基酸，接著BADEIIADEIFD偶聯第二個胺基酸，接著BADEIIADEIFD偶聯第三個胺基酸，接著BADEIIADEIFD偶聯第四個胺基酸，接著BIDDcc用於最終脫保護和洗滌。實施例3製備H-Tyr陽Pro-Ile-Lys畫Pro-Glu國Ala-Pro-Gly-Glu-Asp誦Ala-Ser-Pro畫Glu畫Glu-Leu-Asn-Arg-Tyr-Tyr-Ala-Ser-Leu-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(PYYl36)(SEQIDNO:3)使用Fmoc化學，在AppliedBiosystem433A合成儀上合成上述肽。使用實施例2所述的模塊，對於雙偶聯對合成儀進行編程。合成在0.25mmol規模上進行，使用來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)。在合成結束時，將樹脂轉移到振蕩器上的反應容器中用以裂解。在室溫下使用13.5mL97%TFA/3%H20和1.5mL三異丙基矽烷180分鐘，將肽從樹脂上裂解。將脫保護溶液加入100mL冷ET2O中，用lmLTFA和30mL冷ET2O洗滌以沉澱肽。將肽在2x50mL聚丙烯管中離心。將來自單個管的沉澱合併在單一管中，並用冷ET20洗滌3次，並在乾燥器中在室內真空(housevacuum)下乾燥。將粗製物質通過在PursuitC18-Column(250x50mm,10|am粒度)上的製備HPLC純化，並用90分鐘內2-70。/。B(緩衝液A:0.1%TFA/H2O;緩衝液B:0.1。/。TFA/CH3CN)的線性梯度洗脫，流速60mL/min，並且220/280nm檢測。收集級分並通過分析HPLC檢査。將含有純產物的級分合併和凍幹而獲得65mg(6%)的白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值("calcd，，)C194H295N550574309.85，實測值4309.15。實施例4製備H-Ile畫Lys-Pro-Glu-Ala畫Pro國Gly-Glu國Asp-AIa國Ser-Pro-Glu-Glu-Leu-Asn-Arg-Tyr-Tyr-Ala-Ser國Leu-Arg-His-Tyr畫Leu-Asn-Leu-VaI畫Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(PYY3—36)(SEQIDNO:4)formulaseeoriginaldocumentpage33將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成並按照實施例3中的方法純化，獲得151mg(15。/。)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C18QH279N530544049.55實測值4050.40.實施例5製備H-Ile-Lys-/Vi-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-VaNThr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:5)formulaseeoriginaldocumentpage33將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成並按照實施例3中的方法純化，獲得148mg(9M)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C98H155N330212131.53實測值2130.56.實施例6製備Jc-Ile-Lys畫Pqa-Arg-His-Tyr畫Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:5)formulaseeoriginaldocumentpage34將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg，0.25mmol)進行固相合成(將醯化(actylation)周期增加到ABI-方案中)並按照實施例3中的方法純化，獲得150mg(27。/。)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C100H157N33O222171.57實測值2171.4.實施例7製備H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr國Leu-Asn-Leu-Val國Thr-Arg-zi/a-Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:6)將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg，0.25mmol)進行固相合成(將Ala插入序列的34位)並按照實施例3中的方法純化，獲得142mg(27。/o)白色無定形粉末。(ES)+丄CMSm/e計算值C96H150N32O202072.47實測值2072.4實施例8帝'J備H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-v4/fl-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:7)Y。人。\人將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將Ala插入序列的32位)並按照實施例3中的方法純化，獲得167mg(32o/。)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C97H151N33O202099.49實測值2100.3實施例9製備H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu"/"-Thr-Arg-Gln-Arg-TyrNH2將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將Ala插入序列的31位)並按照實施例3中的方法純化，獲得105mg(20%)白色無定形粉末。(ES)+-LCMSm/e計算值C96H149N330212101.47實測值2102.1實施例10製備H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-As"/"-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:9)h々^、《^J;N丄V丄人,丫人人將來自實施例i的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將Ala插入序列的30位)並按照實施例3中的方法純化，獲得167mg(27%)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C95H147N330212087.44實測值2087.7實施例11製備formulaseeoriginaldocumentpage37將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將Ala插入序列的29位)並按照實施例3中的方法純化，獲得142mg(27%)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C97H152N32O202086.50實測值2086.50.實施例12製備H-Ile-Lys畫Pqa-Arg國His-Tyrv4/flf-Asn-Leu隱Val曙Thr-Arg畫Gln國Arg-Tyr畫NH2(SEQIDNO:11)將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg，0.25mmol)進行固相合成(將Ala插入序列的28位)並按照實施例3中的方法純化，獲得164mg(31。/。)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C95H147N330212087.44實測值2087.40.實施例13製備H畫Ile-Lys-Pqa-Arg-His-^4/a-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:12)將來自實施例i的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將Ala插入序列的27位)並按照實施例3中的方法純化，獲得132mg(26%)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C92H149N33O202037.42實測值2037.60.實施例14製備H-Ile-Lys-Pqa-Arg-J/fl-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:13)formulaseeoriginaldocumentpage38實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將Ala插入序列的26位)並按照實施例3中的方法純化，獲得76mg(15%)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C95H151N310212063.46實測值2064.0實施例15製備formulaseeoriginaldocumentpage39(SEQIDNO:14)將來自實施例i的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg，0.25mmol)進行固相合成(將Ala插入序列的25位)並按照實施例3中的方法純化，獲得152mg(30%)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C95H146N30O212043.13實測值2043.4.實施例16製備H-Ile-/4/"-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(formulaseeoriginaldocumentpage39將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將Ala插入序列的4位)並按照實施例3中的方法純化，獲得72mg(14。/。)白色無定形粉末。(ES)+陽LCMSm/e計算值C95H146N320212072.44實測值2071.2實施例17製備Ule-AlaPqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-VaI-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:5)將來自實施例16的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg，0.25mmol)進行固相合成，其中將醯化循環加入方案，並按照實施例3中的方法純化，獲得234mg(44。/o)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C97H148N320222114.46實測值2114.7.實施例18製備H-Jto-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:5)formulaseeoriginaldocumentpage40將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將Ala插入序列的3位)並按照實施例3中的方法純化，獲得196mg(38。/。)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C95H147N330212087.45實測值2086.5.實施例19製備H-Ile-Lys誦Pqa-Arg-His-Tyr-Leu畫Asn陽Leu-Val國Thr-Arg-Gln-Arg，7)r-NH2formulaseeoriginaldocumentpage41將來自實施例i的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg，0.25mmol)進行固相合成(將(D)Tyr插入序列的36位)並按照實施例3中的方法純化，獲得114mg(21。/o)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C98H153N330212129.52實測值2129.10.將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將(D)Arg插入序列的35位)並按照實施例3中的方法純化，獲得221mg(42。/。)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C98H153N330212129.52實測值2129.10.將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg，0.25mmol)進行固相合成(將(D)Arg插入序列的33位)，並按照實施例3中的方法純化，獲得174mg(32。/。)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C98H153N330212129.52實測值2128.4.實施例22製備formulaseeoriginaldocumentpage42將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將(D)Val插入序列的31位)並按照實施例3中的方法純化，獲得67mg(12。/o)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C98H153N330212129.52實測值2129.10.實施例23製備H-Ile畫Lys國Pqa-Arg-His畫Tyr-Leu畫Asn畫(2^M誦Val-Thr國Arg-Gln國Arg-Tyr陽NH2人—々"—將來自實施例l的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將(D)Leu插入序列的30位)並按照實施例3中的方法純化，獲得190mg(36%)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C98H153N330212129.52實測值2129,10.實施例24製備H-Ile-Lys-Pqa國Arg-His畫Tyr-Leu-f職s"畫Leu國Val-Thr國Arg-Gln國Arg-Tyr-Nformulaseeoriginaldocumentpage44將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將(D)Asn插入序列的29位)並按照實施例3中的方法純化，獲得50mg(10。/。)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C98H153N330212129.53實測值2128.80.實施例25製備H-Ile-Lys-Pqa-Arg畫His-Tyr，"M-Asn國Leu國Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2formulaseeoriginaldocumentpage44將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將(D)Leu插入序列的28位)並按照實施例3中的方法純化，獲得188mg(35。/。)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C98H153N330212129.53實測值2129.40.實施例26製備H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-fD)7);屍-Leu-Asn-;Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-N將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將(D)Tyr插入序列的27位)並按照實施例3中的方法純化，獲得119mg(22。/。)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C98H153N330212129.53實測值2129.70.實施例27製備formulaseeoriginaldocumentpage45將來自實施例i的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg，0.25mmol)進行固相合成(將(D)His插入序列的26位)並按照實施例3中的方法純化，獲得84mg(16。/。)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C98H153N330212129.53實測值2128.80.實施例28製備將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg，0.25mmol)進行固相合成(將(D)Arg插入序列的25位)並按照實施例3中的方法純化，獲得85mg(16。/。)白色無定形粉末。(ES)+-LCMSm/e計算值C98H153N330212129.53實測值2128.80.實施例29製備Hformulaseeoriginaldocumentpage46將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將(D)Lys插入序列的4位)並按照實施例3中的方法純化，獲得165mg(31。/。)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C98H153N3302l2129.53實測值2129.10.實施例30製備H，//e-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-LeuVal-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-Nformulaseeoriginaldocumentpage47將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將(D)Ile插入序列的3位)並按照實施例3中的方法純化，獲得84mg(8。/o)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C98H53N330212129.53實測值2129.40.實施例31製備H國Ile國Lys-Pqa-Arg-His-Tyr國Leu-Asn-Leu-Val-Thr畫Arg國Gln國Arg-(7V夠7)^-NH2(SEQIDNO:15)formulaseeoriginaldocumentpage47將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將N-甲基Tyr插入序列的36位)並按照實施例3中的方法純化，獲得卯mg(17。/。)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C99H157N330212143.56實測值2143.50.實施例32製備H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln*-Tyr-NH2(SEQIDNO:16)將來自實施例i的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg，0.25mmol)進行固相合成(將N-甲基Arg插入序列的35位)並按照實施例3中的方法純化，獲得32mg(6。/。)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C99H155N330212143.56實測值2143.50.實施例33製備H-Ile-Lys國Pqa-Arg-His國Tyr-Leu誦Asn-Leu-Val-Thr-(7V竭々陽Gln隱Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:17)將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將N-甲基Arg插入序列的33位)並按照實施例3中的方法純化，獲得40mg(7。/。)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C99H155N330212143.56實測值2143.20.實施例34製備H-Ile-Lys-Pqa-Arg畫His-Tyr-Leu國Asn-Leu-Val-(7VMe)77if-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:18)formulaseeoriginaldocumentpage49將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將N-甲基Thr插入序列的32位)並按照實施例3中的方法純化，獲得115mg(21。/。)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C99H155N330212143.56實測值2143.20.實施例35製備H-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-(7V竭Fa/國Thr國Arg國GIn畫Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:19)將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg，0.25mmol)進行固相合成(將N-甲基Val插入序列的31位)並按照實施例3中的方法純化，獲得60mg(lP/o)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C99H155N330212143.56實測值2143.20.實施例36製備formulaseeoriginaldocumentpage50將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg，0.25mmol)進行固相合成(將N-甲基leu插入序列的30位)並按照實施例3中的方法純化，獲得9111^(17%)白色無定形粉末。^8)+丄0^811^計算值C99H155N330212143.56實測值2142.90.實施例37製備formulaseeoriginaldocumentpage50將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將N-甲基leu插入序列的28位)並按照實施例3中的方法純化，獲得153mg(28。/。)白色無定形粉末。(ES)+-LCMSm/e計算值C99H155N330212143.56實測值2142.90.實施例38製備H國Ile-Lys-Pqa-Arg-His,夠7)r-Leu誦Asn-Leu-Val國Thr-Arg-Gln國Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:22)將來自實施例i的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將N-甲基Tyr插入序列的27位)並按照實施例3中的方法純化，獲得76mg(14Q/。)白色無定形粉末。(ES)+-LCMSm/e計算值C99H155N330212143.56實測值2142.90.實施例39製備H國Ile-Lys-Pqa-Arg-r應4fl7s國Tyr畫Leu國Asn畫Leu-Val-Thr-Arg-Gln畫Arg-Tyr-NHz(SEQIDNO:23)formulaseeoriginaldocumentpage51將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將N-甲基His插入序列的26位)並按照實施例3中的方法純化，獲得93mg(7o/。)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C99H155N3302l2143.53實測值2143.50.實施例40製備H陽Ile誦Lys-Pqa-(7V繞^4/^-His-Tyr畫Leu-Asn-Leu-Val國Thr-Arg-Gln誦Arg國Tyr-NH2(SEQIDNO:24)將來自實施例i的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將N-甲基Arg插入序列的25位)並按照實施例3中的方法純化，獲得33mg(6%)白色無定形粉末。(ES)+-LCMSm/e計算值C99H155N330212143.56實測值2143.50.實施例41製備H-Ile-TVMdLys國Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val國Thr-Arg國Gln-Arg-formulaseeoriginaldocumentpage52將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將N-甲基Lys插入序列的4位)並按照實施例3中的方法純化，獲得156mg(29。/。)白色無定形粉末。(ES)+隱LCMSm/e計算值C99H155N330212143.56實測值2143.20.實施例42製備/T-iV臉7/e-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu腸Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr國NH2(SEQIDNO:5)將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg，0.25mmol)進行固相合成(將N-甲基lie插入序列的3位)並按照實施例3中的方法純化，獲得203mg(38。/。)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C99H155N330212143.56實測值2143.20.實施例43製備H-Ile-7V/e-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:5)formulaseeoriginaldocumentpage53將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg，0.25mmol)進行固相合成(將Nle插入序列的4位)並按照實施例3中的方法純化，獲得60mg(ll。/o)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C98H153N320212114.52實測值2113.80.實施例44製備/4c國Ile-Nle-Pqa-Arg-His誦Tyr-Leu-Asn-Leu-Val畫Thr畫Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:5)N巧^1、°VVY°入"2、h"入,'人.人將來自實施例i的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將醯化循環加入方案)並按照實施例3中的方法純化，獲得41mg(8%)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C1。H154N320222156.56實測值2156.10.實施例45製備Ac-Ile-Nle畫Pqa-i^e-His國Tyr國Leu國Asn-Leu-Val-Thr畫Arg國Gln國Arg畫Tyr-NH2(SEQIDNO:25)Np-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:26)將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將Trp插入序列的27位)並按照實施例3中的方法純化，獲得30mg(6。/o)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C100H154N34O202153.56實測值2152.20實施例47製備H-Ile-Lys-Pqa-J/"-His-7>/7-Leu-Asn-Leu-Val-ThrArg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:27)將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將Ala25和Tip27插入序列)並按照實施例3中的方法純化，獲得50mg(9。/。)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C97H147N31O202067.46實測值2067.30.實施例48製備Ac-Ile-Nle-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-(I>)7>-N將來自實施例i的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg，0.25mmol)進行固相合成(將(D)Tyr插入序列的36位)並按照實施例3中的方法純化，獲得104mg(19。/。)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C100Hi54N32O222156.54實測值2157.00.實施例49將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將N-甲基Tyr插入序列的36位)並按照實施例3中的方法純化，獲得28mg(5。/。)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C101H156N32O222170.57實測值2170.50.實施例50Ac畫Ile-Nle-Pqa-Arg國His-Tvr-Z^-Asn隱Leu-Val-Jw-Arg畫Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:28)通過在ABI433合成儀上使用標準方案的自動合成和0.25mM規模的手工合成的組合製備該肽。使用ABI方案合成片段Fmoc-Asn(Trt)-Leu-Val隱Asp(2Pip)-Arg(Pmc)陽Gln(Trt)-Arg(Pmc)-Tyr(OBut)-BHA樹脂(SEQIDNO:29)並然後手工延長獲得Fmoc陽Tle-Nle-Pqa-Arg(TmcVHis(Trt)-Tvr(OBut)-Lys-Asn(Trt)陽Leu-Val-Asp-A製備Ac-Ile-Nle-Pqa-Arg-His畫Tyr畫Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg國TV-伊基7)r-NH2(SEQIDNO:15)rg(Pmc)-Gln(Trt)-rg(Pmc)-Tyr(OBut)-BHA樹脂(SEQIDNO:30)。在完成自動合成後，將肽樹脂轉移至手工固相容器並用二氯甲烷和DMF洗滌多次。將Fmoc-Lys(Mtt)1.2g(2.0mM8eqv)作為固體加入並加入15mLDMF，接著1.2mLDic(7mM28eqv.)。使得偶聯進行直至獲得陰性或接近陰性茚三酮。如果沒有獲得陰性茚三酮，將樹脂用Ac206mL,D正A1mL和DMF18mL醯化30分鐘，用茚三酮校驗完成。樹脂然後用3XDMF和4XCH2C12洗滌。使用CH2Cl2.中的2%TFA將Lys(Mtt)和Asp(2Pip)脫保護10次。在脫保護後，將肽樹脂用2XCH2C12;2X6%TFA/CH2C12;2X6%DIEA/DMF和2XDMF洗滌。側鏈用HATU(240mg0.625mM(2.5叫v.)和DIEA(175piL1.0mM(4叫v))環化，用茚三酮監視直至陰性。在完成環化後，將肽樹脂轉移至ABI容器用於延伸至Fmoc-Arg(PmcVHis(Trt)-Tvr(OBut)-Lys-Asn(Trt)-Leu-Val-Asp-Arg(Pmc)-Gln(Trt)-Arg(Pmc)-Tyr(OBut)畫BHA樹月旨(SEQIDNO:30)。將Fmoc-Pga-OH(160mg,313mM(1.25eqv))和HOBt(5mg,313mM(1.25eqv))作為固體加入並加入15mLDMF，接著加入1.2mLDic(7mM28叫v.)。使得偶聯在室溫下過夜進行(通常18hr.)。在用DMF洗滌4次後，用茚三酮監視偶聯並通常是陰性的。在標準脫保護和洗滌後，將Fmon-Nle-OH(1.2g,3.0mM(12eqv))用6.6mL的在DMF中的0.45MHBTT/HOBt預活化3分鐘，並加入肽樹脂。使得偶聯進行3至4小時，排乾反應容器，用DMF洗滌4次。用chlorinal(在DMAc中的2%乙醛和2%四氯-1，4-苯醌)監視該偶聯。如果該偶聯被判斷為不完全，將樹脂重新偶聯過夜。當偶聯完成時，將樹脂脫保護並洗滌，用6.6mL的DMF中的0.45MHBTT/HOBt將Fmoc-Ile(1.2g，3.0mM(12eqv))預活化3分鐘，並加入肽樹脂。使得偶聯進行3至4小時，將反應容器排乾並用DMF洗滌4次。用茚三酮監視該偶聯並且通常是陰性的。將樹脂脫保護和洗滌，用Ac206mL,DIEA1mL和DMF18mL醯化30分鐘，用茚三酮校驗完成，直至獲得陰性或接近陰性茚三酮。如果沒有獲得陰性茚三酮，將樹脂用Ac206mL,D正A1mL和DMF18mL醯化30分鐘，用茚三酮校驗完成。在合成完成後，將樹脂用CH2Cl2洗滌4次，並在N2氣流下乾燥。將肽脫保護並用1.5mL三異丙基矽烷和13.5mL97%TFA/3%H20從樹脂上裂解180分鐘。將脫保護溶液加入100mL冷ET20，用1mLTFA和30mL冷ET20洗滌以沉澱肽，然後離心和在乾燥器中在室內真空下乾燥。純化粗製肽並通過實施例3所述的步驟凍幹，獲得49mg(9M)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值CI00H151N33O222167.53實測值2167.80.實施例51製備H國Ile國Lys-Ow-Arg-His-Tyr畫Leu-Asn-Leu誦Val-Thr畫Arg-Gln-Arg國Tyr-NH2(SEQIDNO:5)將來自實施例i的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成並按照實施例3中的方法純化，獲得44mg(8。/。)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C96H151N310212075.47實測值2074.80.實施例52製備H-Ile-Lys-Gfy-Cms-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:5)formulaseeoriginaldocumentpage59將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg，0.25mmol)進行固相合成並按照實施例3中的方法純化，獲得129mg(24。/。)白色無定形粉末。(ES)+-LCMSm/e計算值C98H154N320222132.52實測值2133.00.實施例53formulaseeoriginaldocumentpage60(SEQIDNO:28)按照實施例50公開的方法，通過在ABI433上的自動合成和0.25mM規模的手工合成的組合製備該肽。將Fmoc-Cms-OH(151mg，313mM(1.25叫v))和HOBt(45mg,313mM(1.25叫v))作為固體加入，加入15mLDMF，接著加入1.2mLDic(7mM28叫v.)。使得偶聯在室溫下進行過夜(通常18小時)。將粗製肽純化和凍幹，獲得19mg(9。/。)白色無定形粉末。(ES)+-LCMSm/e計算值C98H^N3,0222113.47實測值2113.80.實施例54製備formulaseeoriginaldocumentpage60(SEQIDNO:31)將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將Tic插入序列的27位)並按照實施例3中的方法純化，獲得87mg(16o/o)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C101H154N32O212152.56實測值2152.50.實施例55製備formulaseeoriginaldocumentpage61(SEQIDNO:32)將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg，0.25mmol)進行固相合成(將Bip插入序列的27位)並按照實施例3中的方法純化，獲得卯1^(16%)白色無定形粉末。(65)+丄0^m/e計算值C106H158N32O212216.64實測值2217.00.實施例56製備formulaseeoriginaldocumentpage61(SEQIDNO:33)將來自實施例.1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將Dip插入序列的27位)並按照實施例3中的方法純化，獲得8411^(15%)白色無定形粉末。(￡3)+-1^^3m/e計算值C106H158N32O212216.64實測值2217.30.實施例57製備Ac-Ile國Nle-Pqa-Arg-His-(7)層-Leu畫Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln國Arg-iyr-NH2(SEQIDNO:34)formulaseeoriginaldocumentpage62將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg，0.25mmol)進行固相合成(將(l)Nal插入序列的27位)並按照實施例3中的方法純化，獲得8811^(16°/0)白色無定形粉末。(￡8)+丄0^5m/e計算值C104H156N32O212190.60實測值2190.61.實施例58製備Ac-Ile-Nle畫Pqa-Arg-His，層-Leu-Asn畫Leu-Val-Thr誦Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:35)將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將(2)Nal插入序列的27位)並按照實施例3中的方法純化，獲得40mg(7%)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C104H156N32O212190.60實測值2191.20.實施例59製備Ac-Ile-Nle-Pqa-Arg-HisW^'y/nciV^-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:36)將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將3，4,5，三氟Phe插入序列的27位)並按照實施例3中的方法純化，獲得101.4mg(18%)白色無定形粉末。(ES)+-LCMSm/e計算值C100H151F3N32O212194.52實測值2194.20.實施例60製備Ac-Ile-Nle-Pqa-Arg-His-formulaseeoriginaldocumentpage64將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將2,3，4,5,6,五氟Phe插入序列的27位)並按照實施例3中的方法純化，獲得122.5mg(22%)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C100H149F5N32O212230.50實測值2230.50.實施例61製備formulaseeoriginaldocumentpage64將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將(4-MeO-Apc)插入序列的26位)並按照實施例3中的方法純化，獲得43mg(8。/。)白色無定形粉末。(ES)+-LCMSm/e計算值C108H164N30O232250.70實測值2250.60.實施例62製備formulaseeoriginaldocumentpage65將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將(3-Pal)插入序列的26位)並按照實施例3中的方法純化，獲得112mg(21。/o)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C102H155N31O222167.57實測值2167.20.實施例63製備formulaseeoriginaldocumentpage65將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將(4-Pal)插入序列的26位)並按照實施例3中的方法純化，獲得14611^(27%)白色無定形粉末。formulaseeoriginaldocumentpage65計算值C102H155N3IO222167.57實測值2167.20.製備Ac-Ile陽Nle-Pqa-(3，《5^"泉屍/i^-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:41).CTVN。入H。、'-人，n人將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg，0.25mmol)進行固相合成(將(3,4，5三氟Phe)插入序列的25位)並按照實施例3中的方法純化，獲得55mg(10%)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C103H148F3N29O222201.50實測值2201.40.實施例65製備Ac-Ile-Nle-Pqa-(2，3，A5，6五肅屍/f^-HisTyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:42)formulaseeoriginaldocumentpage66將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將(2,3，4,5,6五氟Phe)插入序列的25位)並按照實施例3中的方法純化，獲得65mg(12n/。)白色無定形粉末。(ES)+-LCMSm/e計算值C103H146F5N29O222237.49實測值2237.70.實施例66製備Ac國遍-Nle-Pqa誦Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-VaI-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:5)YN1一g人IN■，,人，人將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將(Aib)插入序列的3位)並按照實施例3中的方法純化，獲得32mg(6。/。)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C98H150N32O222128.49實測值2128.00.實施例67製備formulaseeoriginaldocumentpage67NH2(SEQIDNO:5)將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將(l，lAic)插入序列的3位)並按照實施例3中的方法純化，獲得分離為PkA的外消旋混合物:31mg(6e/。)白色無定形粉末。(ES)+-LCMSm/e計算值C1Q4H152N320222202.57實測值2202.60.實施例68製備Ac-J^-^/c-Nle-Pqa-Arg-His-iyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:5)formulaseeoriginaldocumentpage68將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg,0.25mmol)進行固相合成(將(l,lAic)插入序列的3位)並按照實施例3中的方法純化，獲得分離為Pk.B的外消旋混合物:4611^(8%)白色無定形粉末。(￡8)+-^^8m/e計算值PkB.CQ4H,52N320222202.57實測值2202.60,實施例69製備Ac-2,2"v4/c-Nle-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:5)formulaseeoriginaldocumentpage68將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg，0.25mmol)進行固相合成(將(2,2Aic)插入序列的3位)並按照實施例3中的方法純化，獲得103mg(]9。/。)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C104H,52N32O222202.57實測值2202.30.實施例70製備formulaseeoriginaldocumentpage69formulaseeoriginaldocumentpage69將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg，0.25mmol)進行固相合成(將Ach插入序列的3位)並按照實施例3中的方法純化，獲得81mg(15。/。)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C101H154N32O222168,55實測值2168.10.實施例71製備formulaseeoriginaldocumentpage69將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg，0.25mmol)進行固相合成(將Acp插入序列的3位)並按照實施例3中的方法純化，獲得95mg(18o/。)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值Cw0H152N32O222154.53實測值2154.30.實施例72製備77-Ile-Nle-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:5)formulaseeoriginaldocumentpage70將來自實施例1的Fmoc-接頭-BHA樹脂(450mg，0.25mmol)進行固相合成並按照實施例3中的方法純化，獲得80mg(15Q/。)白色無定形粉末。(ES)十-LCMSm/e計算值C98H152N320212114.51實測值2113.80.實施例73製備i^G(70，卯^-Ile-Nle-Pqa-Arg國His畫Tyr-Leu畫Asn-Leu-Val國Thr-Arg-Gln畫Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:5)formulaseeoriginaldocumentpage70在以上結構中，基團-X-CH2-CH2-0-X-，按照通常命名法，是指聚乙二醇部分的重複乙二醇單元，即基團-(CH2-CH2-0)n-。相應地選擇"n"以獲得所需聚乙二醇單元的所需分子量。稱出來自實施例72的15mg肽並溶解在50mM硼酸鹽，pH7.4緩衝液中。稱量107mg10kDaPEG-SPA-NHS(Nektar)以獲得2:lPEG:肽摩爾比並加入溶解的肽。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，之後在20mMNaOAc,pH4.5緩衝液中稀釋10倍，通過在S-Sepharose(Amersham)上的陽離子交換色譜法純化。圖1是10kDaPEG-PYY肽的HPLC色譜圖。反應產生67.8°/。的IOkDa肽。將單-PEG化的PYY肽使用梯級NaCl梯度洗脫。典型地，所需的單-PEG化的肽用125mMNaCl洗脫。洗脫的PEG-PYY-樣肽在Amicon超濾室中使用lOkDaMW截止值的膜進行濃縮。然後用PBS滲濾10倍一次。將實施例73的濃縮肽提交分析，測定和貯存在-20。C。圖2是純化的10kDaPEG-PYY肽的HPLC色譜圖。10kDa肽的純度被測定為97.6%。圖3是圖表，表示進行10kDaPEG-PYY肽的MALDI-TOF以證實分子量。實施例74製備PEG(30，000)-Ile-Nle-Pqa-Arg-His-^yr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(SEQIDNO:5)formulaseeoriginaldocumentpage71在以上結構中，基團-X-CH2-CH2-0-X-，按照通常命名法，是指聚乙二醇部分的重複乙二醇單元，即基團-(CH2-CH2-OV。相應地選擇"n"以獲得所需聚乙二醇單元的所需分子量。稱出來自實施例72的15mg肽並溶解在50mM硼酸鹽，pH7.4緩衝液中。稱量244mg30kDaPEG-SPA-NHS以獲得2:1PEG:肽摩爾比並加入到溶解的肽。將反應混合物在室溫下攪拌2小時(圖4)，之後在20mMNaOAc，pH4.5緩衝液中稀釋10倍，通過在S-Sepharose(Amersham)上的陽離子交換色譜法純化。圖4是30kDaPEG-PYY肽的HPLC色譜圖。反應產生88.3%的30kDa肽。將單-PEG化的PYY肽使用梯級NaCl梯度洗脫。典型地，所需的單-PEG化的肽用125mMNaCl洗脫。洗脫的PEG-PYY-樣肽在Amicon超濾室中使用lOkDaMW截止值的膜進行濃縮。然後用PBS滲濾IO倍一次。將濃縮肽提交分析，測定和貯存在-20。C。圖5是純化的30kDaPEG-PYY肽的HPLC色譜圖。30kDa肽的純度被測定為98.4%。圖6表示30kDaPEG-PYY肽的MALDI-TOF，其是進行用於證實分子量。實施例75來自實施例49的化合物的血漿穩定性測量來自實施例49的肽的在人和小鼠血漿中的穩定性。在該實施例中，將140微克的來自實施例49的肽與300微升的人或小鼠血漿在37.5°C下溫育0,40,90和150分鐘。POSR溫育每個樣品在水中的0.1。/。乙酸中稀釋50次。稀釋樣品然後通過LC/UV/MS分析並發現是穩定的。實施例76來自實施例32的化合物的血漿穩定性測量來自實施例32的肽的在人和小鼠血漿中的穩定性。在該實施例中，將51微克的來自實施例32的肽與300微升的人或小鼠血漿在37.5°C下溫育0,40,90和150分鐘。POSR溫育每個樣品在水中的0.1。/。乙酸中稀釋50次。稀釋樣品然後通過LC/UV/MS分析並發現是穩定的。實施例77cAMP激動劑測定在本實施例中，使用下列材料384-孔平板；Tr叩ixcAMP-Screen試劑盒；cAMPELISA系統(AppliedBiosystems,cat.#T1505;CS20000);Forskolin(Calbiochemcat.#344270);細胞HEK293/hNPY2R;生長培養基:Dulbecco，smodifiedeaglemedium(D-MEM,Gibco);10。/o月臺牛血清(FBS,Gibco)，熱-滅活；1%青黴素/鏈黴素(Pen10000unit/ml:Strep10000mg/ml,Gibco);500mg/mlG418(遺傳黴素，Gibcocat.#11811-031);和接種培養基:DMEM/F12w/o酚紅(Gibco);10%FBS(Gibco,cat.#10082-147),熱-滅活；1。/o青黴素/鏈黴素(Gibco，cat.#15140-122);500mg/mlG418(遺傳黴素，Gibco,cat,#11811-031)。在第一天，丟棄培養基，將單層細胞用10mlPBS/搖瓶(T225)洗滌。在用PBS潷析後，使用5mlVERSENE(Gibco,cat#l504006)以移動細胞。min@37C)。將搖瓶輕微敲打並合併細胞懸浮液。每個搖瓶用10ml接種培養基漂洗，並在1000rpm下離心5分鐘。將懸浮液合併和計數。對於HEK293/hNPY2R，將懸浮液重懸浮在接種培養基中，密度為2.0X105細胞/ml。使用Multi-drop分配器將50微升細胞(HEK293/hNPY2R-10,000細胞/孔)轉移到384-孔平板中。將平板在37°C溫育過夜。第二天，檢査細胞的75-85%匯合。使得培養基和試劑達到室溫。在製備稀釋液之前，使得在二甲亞碸(DMSO,Sigma，cat存D2650)中的刺激化合物的貯液升溫至32°C，5-10min。在DMEM/F12中用0.5mM3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX，Calbiochem，cat弁410957)和0.5mg/mlBSA製備稀釋液。刺激培養基中的最終DMSO濃度是1.1%，Forskolin濃度為5pM。在紙巾上用細胞平板的輕微倒轉使細胞培養基流出。每孔放置50|_iL刺激培養基(每個濃度四個平行測定)。將平板在室溫下溫育30分鐘，在顯微鏡下檢查細胞的毒性。在處理30分鐘後，丟棄刺激培養基，加入50)al/孔測定裂解緩衝液(在Tropix試劑盒中提供)。將平板在37°C下溫育45分鐘。將20pL裂解物從刺激平板轉移到來自Tropix試劑盒的預包被的抗體平板(384-孔)中。加入10的AP綴合物和20(_iL抗-cAMP抗體。將平板在室溫下在振蕩同時溫育1小時。然後將平板用洗滌緩衝液洗滌5次，每次洗滌每孔70pL。將平板抽乾。加入30/孔的CSPD/Saphire-IIRTU底物/增強物溶液，並在RT(振蕩)溫育45分鐘。測量在光度計(VICTOR-V)中l秒/孔的信號。實施例78食物攝取體內減少測定在本實施例中，將實施例5,44,73和74的化合物在四個分開實驗中施用於四組小鼠，以測量對食物攝取的影響。將C57BL/6J雄性小鼠或DIO(飲食誘導的肥胖)雄性小鼠用於實驗中，每個實驗組8隻小鼠。將小鼠保持在規則的光周期(6AM-開；6PM-關)。在無限制的獲得水之前，將小鼠禁食24小時。在測試中，每隻小鼠住一個籠子。將實施例5和44的化合物腹膜內施用；將實施例73和74的化合物皮下施用。在劑量給藥後1,2,4,6,和24小時測量食物攝取，結果表示在圖7至10中。對於實施例73和74的化合物測量長時間間隔的食物攝取，並顯示在圖9和10中。在每個圖中，在單個小鼠中測量累積和時間間隔食物消耗。對於每個時間間隔計算平均食物消耗和從載體的百分比變化。通過使用雙-尾Studentt-檢驗分析數據。圖7至10顯示，與對照相比，本發明的化合物在減少食物攝取方面有效。實施例79C/ox:激定將Hek-293細胞用G蛋白嵌合體Gaqi9穩定轉染，將潮黴素-B抗性基因進一步用人NPY2受體和G418抗生素選擇轉染。在潮黴素-B和G418兩者中選擇以後，測定單個克隆它們對PYY的反應。將轉染的細胞在補充有10%胎牛血清、50嗎/ml潮黴素-B、2mM穀氨醯胺、100U/ml青黴素、100|ag/ml鏈黴素和250pg/mlG418的DMEM培養基中培養。將細胞用胰蛋白酶-EDTA收穫並使用ViaCount試劑計數。將細胞懸浮體積用完全生長培養基調節至4.8x105細胞/ml。將25pL等分試樣分配到384孔Poly-D賴氨酸包被的黑色/透明微量培養板(Falcon)中，將微量培養板在37°CC02培養箱中放置過夜。通過將一小管的內容物(ExpressKit)溶解在含有20mMHEPES和5mM的丙磺舒的1000mlHank's平衡鹽溶液中來製備加樣緩衝液(Calcium-3測定試劑盒,MolecularDevices)。將25|iL稀釋染料的等分試樣分配到細胞平板中，然後將平板在37°C下溫育1小時。在溫育期間，在HBSS(20mMHEPES)/0.05%BSA/1%DMSO中以3.5X所需濃度製備測試化合物，並轉移到384孔平板中在FLIPR上使用。在溫育後，將細胞和化合物平板兩者放至FLIPR並通過FLIPR將20jaL稀釋的化合物轉移到細胞培養板。在測定中，每1.5秒從細胞培養板的全部384個孔自動獲取螢光讀數。獲得5個讀數以建立穩定的基線，然後將20|aL樣品迅速(30pL/秒)和同時加入細胞培養板的每個孔。在樣品加入之前、期間和之後連續監視螢光總共100秒的消逝時間。測定在加入後每個孔中的響應(峰螢光的提高)。將在配體刺激之前來自每孔的最初螢光讀數用作來自那個孔的數據的零基線值。響應表示為陽性對照的最大響應％。本發明的化合物顯示選擇性的體外神經肽-2受體活性，如在cAMP測定(實施例77)和CaFlux測定(FLIPR)(實施例78)中顯示。對於實施例3至74的體外結果、IC50和EC50的總結在以下表1中說明tableseeoriginaldocumentpage75tableseeoriginaldocumentpage76tableseeoriginaldocumentpage77tableseeoriginaldocumentpage78聚乙烯吡咯烷酮K30澱粉羥乙酸鈉(核重)薄膜包衣羥丙基甲基纖維素聚乙二醇6000滑石氧化鐵(Ironoxyde)(黃)二氧化鈦12.5mg12.5mg1.5mg120.0mg3.5mg0.8mg1.3mg0,8mg0.8mg15.0mg17.0mg《5mg350.0mg7.0mg1.6mg2.6mg1.6mg1.6mg篩分活性成分，與微晶纖維素混和，將混合物與聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。將顆粒與澱粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混和，壓制分別獲得120或350mg的核心。將核心用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液包衣。實施例B可以以常規方式製備含有下列成分的膠囊:成分式(I)化合物乳糖玉米澱粉滑石每膠囊25.0mg150.0mg20,0mg5.0mg篩分各組分並混合和填充到2#膠囊中實施例C注射液可以具有下列組成:式(I)的化合物3.0mg聚乙二醇400150.0mg乙酸適量加至pH5.0注射液用水加至1.0ml將活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)混和物中。通過乙酸將pH調節至5.0。通過加入殘餘量的水將體積調節至l.Oml。將溶液過濾，使用適當超額裝入小瓶中並滅菌。實施例D可以以常規方式製備含有下列成分的軟明膠膠囊膠囊內容物式(I)化合物5.0mg黃蠟8.0mg氫化大豆油8.0mg部分氫化植物油34.0mg大豆油110.0mg膠囊內容物重量165.0mg明膠膠囊明膠75.0mg甘油85%32.0mgKarion838.0mg(乾物質)二氧化鈦0.4mg氧化鐵黃1.1mg將活性成分溶解在其它成分的溫熱熔融體中，將混合物填充到適當尺寸的軟明膠膠囊中。按照通常方法處理填充的軟明膠膠囊。實施例E可以以常規方式製備含有下列成分的小藥囊:式(I)化合物50.0mg乳糖，細粉1015.0mg微晶纖維素(AVICELPH102)1400.0mg羧甲基纖維素鈉14.0mg聚乙烯吡咯垸酮K3010.0mg硬脂酸鎂10.0mg調味添加劑1.0mg將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混和，與聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物一起制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和調味添加劑混和並裝入小藥囊。權利要求1.式(I)的神經肽-2受體激動劑Y-R1-R2-X-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-NH2(I)其中X選自由下列各項組成的組N-哌嗪-1-基-4(3H)-喹唑啉酮-3-乙酸(Pqa)，N-(5-O-羧甲基)-5-羥色胺(Cms)，4-(2-氨基甲基)-6-二苯並呋喃丙酸，4-(1-哌啶-4-基)-丁酸和4-(2-氨基乙基)-1-羧甲基哌嗪，Y是H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的低級烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的烷氧基或聚乙二醇部分，R1是Ile，Ala，(D)Ile，N-甲基Ile，Aib，1-1Aic，2-2Aic，Ach或Acp，R2是Lys，Ala，(D)Lys，NMelys，Nle或(Lys-Gly)，R3是Arg，Ala，(D)Arg，N-甲基Arg，Phe，3，4，5-三氟Phe或2，3，4，5，6-五氟Phe，R4是His，Ala，(D)His，N-甲基His，4-MeOApc，3-Pal或4-Pal，R5是Tyr，Ala，(D)Tyr，N-甲基Tyr，Trp，Tic，Bip，Dip，(1)Nal，(2)Nal，3，4，5-三氟Phe或2，3，4，5，6-五氟Phe，R6是Leu，Ala，(D)Leu或N-甲基Leu，R7是Asn，Ala或(D)Asn，R8是Leu，Ala，(D)Leu或N-甲基Leu，R9是Val，Ala，(D)Val或N-甲基Val，R10是Thr，Ala或N-甲基Thr，R11是Arg，(D)Arg或N-甲基Arg，R12是Gln或Ala，R13是Arg，(D)Arg或N-甲基Arg，和R14是Tyr，(D)Tyr或N-甲基Tyr，或其藥用鹽。2.根據權利要求1的神經肽-2受體激動劑，其中X是Pqa。3.根據權利要求1的神經肽-2受體激動劑，其中X是Cms。4.根據權利要求1的神經肽-2受體激動劑，其中Y是(d-C6)烷基部分。5.式(II)的神經肽-2受體激動劑formulaseeoriginaldocumentpage3g中X是選自由下列各項組成的組的部分N-哌嗪-l-基-4(3H)-喹唑啉酮-3-乙酸(Pqa),N-(5-0-羧甲基)-5-羥色胺(Cms)，4-(2-氨基甲基)-6-二苯並呋喃丙酸，4-(l-哌啶-4-基)-丁酸和4-(2-氨基乙基)-l-羧甲基哌嗪，Y是H，取代或未取代的垸基，取代或未取代的低級烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的烷氧基或聚乙二醇部分，是He,Ala,(D)Ile,N-甲基lie,Aib,l-lAic,2-2Aic,Ach或Acp，禾口R2是Lys,Ala，(D)Lys，NMelys，Nle或(Lys畫Gly),或其藥用鹽。6.根據權利要求5的神經肽-2受體激動劑，其中X是Pqa。7.根據權利要求5的神經肽-2受體激動劑，其中X是Cms。8.式(III)的神經肽-2受體激動劑Y-Ile-Lys-X-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Leu-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Tyr-NH2(III)其中X選自由下列各項組成的組N-哌嗪-l-基-4(3H)-喹唑啉酮-3-乙酸(Pqa),N-(5-0-羧甲基)-5-羥色胺(Cms),4-(2-氨基甲基)-6-二苯並呋喃丙酸，4-(l-哌啶-4-基)-丁酸和4-(2-氨基乙基)-l-羧甲基哌嗪，禾口Y是H,取代或未取代的垸基，取代或未取代的低級烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的垸氧基或聚乙二醇部分，或其藥用鹽。9.根據權利要求8的神經肽-2受體激動劑，其中X是Pqa。10.根據權利要求8的神經肽-2受體激動劑，其中X是Cms。11.根據權利要求1至10中任何一項的神經肽-2受體激動劑，其選自由下列各項組成的組IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY，Ac畫IK-Pqa隱RHYLNLVTRQRY,IK陽Pqa-RHYLNLVTRARY,IK-Pqa-RHYLNLVARQRY，IK-Pqa-RHYLNLATRQRY,IK隱Pqa-RHYLNAVTRQRY,IK-Pqa-RHYLALVTRQRY,IK-Pqa-RHYANLVTRQRY，IK畫Pqa-RHALNLVTRQRY，IK-Pqa畫RAYLNLVTRQRY,IK陽Pqa-AHYLNLVTRQRY,IA-Pqa-RHYLNLVTRQRY,Ac-IA-Pqa-RHYLNLVTRQRY，AK-Pqa-RHYLNLVTRQRY,IK隱Pqa-RHYLNLVTRQR(D)Y,IK隱Pqa-RHYLNLVTRQ(D)RY，IK-Pqa畫RHYLNLVT(D)RQRY,IK-Pqa-RHYLNL(D)VTRQRY,IK-Pqa-RHYLN(D)LVTRQRY，IK-Pqa-RHYL(D)NLVTRQRY，IK-Pqa-RHY(D)LNLVTRQRY,IK-Pqa-RH(D)YLNLVTRQRY,IK-Pqa-R(D)HYLNLVTRQRY，IK陽Pqa-(D)RHYLNLVTRQRY,I(D)K-Pqa-RHYLNLVTRQRY,(D)IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY,IK-Pqa-RHYLNLVTRQR(N-甲基)Y，IK陽Pqa陽RHYLNLVTRQ(N-甲基)RY,IK匿Pqa畫RHYLNLVT(N陽甲基)RQRY,IK陽Pqa畫RHYLNLV(N-甲基)TRQRY,IK匿Pqa-RHYLNL(N-甲基)VTRQRY，IK畫Pqa-RHYLN(N畫甲基)LVTRQRY,IK-Pqa畫RHY(N-甲基)LNLVTRQRY,IK-Pqa-RH(N陽甲基)YLNLVTRQRY，IK-Pqa畫R(N-甲基)HYLNLVTRQRY，IK畫Pqa-(N-甲基)RHYLNLVTRQRY,I(N-甲基)K-Pqa-RHYLNLVTRQRY,(N-甲基)IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY,INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY,Ac掘e-Pqa-RHYLNLVTRQRY,Ac陽INle-Pqa-FHYLNLVTRQRY,IK-Pqa陽RHWLNLVTRQRY,IK畫Pqa-AHWLNLVTRQRY，Ac-INle-Pqa-RHYLNLVTRQR(D)Y，Ac-INle-Pqa-RHYLNLVTRQR(N-甲基)Y，Ac-INle-Pqa-RHYLys(28)NLVAsp(32)RQRY(^Lys-Asp)IK陽Cms-RHYLNLVTRQRY,IKG麗Cms-RHYLNLVTRQRY,Ac-INle-Cms-RHYLys(28)NLVAsp(32)RQRY(環Lys-Asp)，Ac掘e-Pqa-RHTicLNLVTRQRY，Ac-INle-Pqa-RHBipLNLVTRQRY,Ac陽INle-Pqa-RHDipLNLVTRQRY，Ac-INle-Pqa-RH(1)NalLNLVTRQRY,Ac掘e-Pqa-RH(2)NalLNLVTRQRY,Ac-INle-Pqa-RH(3,4,5三氟Phe)LNLVTRQRY,Ac-INle-Pqa-RH(2，3,4,5,6五氟Phe)LNLVTRQRY，Ac-INle-Pqa-R(4-MeOApc)YLNLVTRQRY，Ac-INle-Pqa-R(3-Pal)YLNLVTRQRY，Ac-INle-Pqa畫R(4陽Pal)YLNLVTRQRY,Ac-INle-Pqa-(3,4，5三氟Phe)HYLNLVTRQRY,Ac-INle-Pqa-(2，3,4,5，6五氟Phe)HYLNLVTRQRY,Ac-Aib-Nle-Pqa陽RHYLNLVTRQRT，Acl畫l-Aic-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT,Acl-l曙Aic-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT,Ac-2-2Aic-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT,Ac畫Ach-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT，Ac-Acp-Nle-Pqa-RHYLNLVTRQRT,H隱INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY,(PEG-10，000)INle陽Pqa-RHYLNLVTRQRY,和(PEG-30，000)INle-Pqa—RHYLNLVTRQRY。12.根據權利要求1至11中任何一項的神經肽-2受體激動劑，其選自由下列各項組成的組IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY,Ac-IK-Pqa-RHYLNLVTRQRY,IK-Pqa-RHYLNLVTRQR(N-甲基)Y，IK-Pqa-RHYLNLVTRQ(N-甲基)RY,INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY，Ac掘le-Pqa-RHYLNLVTRQRY,禾口(PEG-30，000)INle-Pqa-RHYLNLVTRQRY。13.神經肽-2受體激動劑，其包含PYY3.36衍生物，該衍生物的胺基酸殘基5-24被長度為約8至約11埃的部分所替代。14.根據權利要求13的神經肽-2受體激動劑，其中所述部分長度是約9至約11埃。15.根據權利要求14的神經肽-2受體激動劑，其中所述部分長度是約9至約10埃。16.根據權利要求15的神經肽-2受體激動劑，其中所述部分長度是約8至約10埃。17.根據權利要求16的神經肽-2受體激動劑，其中所述部分長度是約8至約9埃。18.藥物組合物，其含有根據權利要求1-17中任何一項的化合物和藥用載體和/或佐劑。19.根據權利要求1-17中任何一項的化合物，其用作治療活性物質。20.根據權利要求1-17中任何一項的化合物，其用作治療活性物質，用於治療和/或預防受神經肽-2受體激動劑調節的疾病。21.—種用於治療和/或預防性治療受神經肽-2受體激動劑調節的疾病的方法、特別是用於治療和/或預防性治療肥胖症的方法，該方法包括向人或動物施用根據權利要求1_17中任何一項的化合物。22.根據權利要求1-17中任何一項的化合物在治療和/或預防性治療受神經肽-2受體激動劑調節的疾病中的應用。23.根據權利要求1-17中任何一項的化合物在治療和/或預防性治療肥胖症中的應用。24.根據權利要求1-17中任何一項的化合物在製備用於治療和/或預防性治療受神經肽-2受體激動劑調節的疾病的藥物中的應用。25.根據權利要求1-17中任何一項的化合物在製備用於治療和/或預防性治療肥胖症的藥物中的應用。26.以上定義的本發明。全文摘要本發明涉及式(I)的神經肽-2受體激動劑Y-R1-R2-X-R3-R4-R5-R6-R7-R8-R9-R10-R11-R12-R13-R14-NH2(I)及其藥用鹽、衍生物和片段，其中所述取代基如說明書中公開的那些。這些化合物和含有它們的藥物組合物有效用於治療諸如例如肥胖症的疾病。文檔編號A61K38/22GK101107266SQ200680002598公開日2008年1月16日申請日期2006年1月11日優先權日2005年1月18日發明者喬治·埃利希,戴維·C·弗裡,瓦利德·丹霍,瓦吉哈·卡恩,約瑟夫·斯威斯託克申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司