包衣劑量單位的製作方法

2023-07-23 05:14:21

專利名稱：：包衣劑量單位的製作方法
技術領域：
：本發明涉及一種含有一種組合物的劑量單位，所述組合物包含一種在甾族化合物骨架3位上有兩個氫原子的甾族化合物(例如去氧孕烯、烯丙雌醇、乙雌烯醇或利奈孕酮)，該劑量單位包有一個用來防止甾族化合物從組合物遷移的表面層。從EP0659432已經知道這類劑量單位，其中糖衣作為表面層塗敷。糖衣本身是一種已知的包衣，用於遮掩不良味道和氣味，保護一種成分不因暴露於空氣、光線或水分而分解，或者改善片劑外觀以及增強美感。正如所述那樣，發現該糖衣能解決另一問題，即非極性的活性化合物(例如上述的甾族化合物)從含有它們的片劑和顆粒遷移的傾向這一問題。公開了EP0659432的包衣劑量單位是由這樣一種方法製備的，該方法包括常規製備片心和顆粒之後的下列步驟任選的密封，隨後是包底衣、加糖漿(syruping)、打磨和任選地磨光。密封步驟是指直接在片心和顆粒上塗敷一種密封衣。該步驟是例如描述於Remington’s(第18版，A.R.Gennaro編，MackPublishingCo.Easton，P.A，1990)，第1667-1668頁中的包糖衣工序的一個常規步驟。在這類工序中，密封衣主要用來把片劑成分與水分隔開，水是此後使用的包衣配方的一種主要組分。第二個功能是加固片心。現已發現，能以更為經濟的方式製備上述類型的包衣劑量單位，而仍能防止甾族化合物從組合物遷移。出乎意料的是，前述密封衣用作最終層(end-layer)即用作包覆該劑量單位的表面層時適宜地起到這種作用。因此，本發明是上述類型的一種劑量單位，其中表面層是如包糖衣工序中常用的那種密封衣，下文簡稱其為「密封衣」。這樣，本發明屬於一種新型藥物終產品，該終產品有一層作為其外表面，所述這層僅已作為中間層而不是作為最終層為人所知。發現一種密封衣幾乎完全防止了上述類型的甾族化合物從劑量單位遷移。另一方面，本發明屬於製備包衣劑量單位的更為經濟的方法，該方法包括製備含有一種組合物的劑量單位，所述組合物包含一種在甾族化合物骨架3位上有兩個氫原子的甾族化合物；以及使該劑量單位經歷包括塗覆一種密封衣的包衣步驟。這種方法是已知的，但本發明在於消除了塗敷密封衣之後的任何進一步的包衣步驟。因此，本發明屬於一種已知類型的方法，但出乎意料的是其中可消除在本領域中被視為至關重要的一個步驟。又一方面，本發明屬於本身已知的一種密封衣的出乎意料的新用途。於是，塗在含有一種組合物的劑量單位上的密封衣被用於防止甾族化合物從組合物遷移，所述組合物包含一種在甾族化合物骨架3位上有兩個氫原子的甾族化合物。當片心或顆粒包含很低劑量的非極性活性化合物時，該非極性活性化合物從組合物遷移的傾向特別值得關注。包含孕激素去氧孕烯、烯丙雌醇、乙雌烯醇或利奈孕酮的片劑和顆粒就是這種情況。以去氧孕烯作為活性成分的片劑通常包含25-150g，典型的是25、50、75、100或150g去氧孕烯。以烯丙雌醇作為活性成分的片劑通常包含10-75mg，典型的是25mg烯丙雌醇。而以乙雌烯醇或利奈孕酮為活性成分的片劑通常包含0.5-10mg，典型的是2.0或2.5mg乙雌烯醇或利奈孕酮。對用作避孕或HRT(激素替代療法)藥物中活性成分的去氧孕烯、烯丙雌醇、乙雌烯醇或利奈孕酮而言，從安全性和可靠性來看這是不能接受的。因此，儲存期限內活性物質例如10％的損失對片劑中活性成分的量有顯著影響，並會導致片劑的活性成分少於發揮全部活性的閾量。現已發現，糖衣可用於除防止水分進入片劑或顆粒以外的其它目的；它同樣也可用於防止在甾族化合物骨架3位上有兩個氫原子的甾族化合物(例如去氧孕烯、烯丙雌醇、乙雌烯醇或利奈孕酮)從片劑或顆粒遷移至環境中。該糖衣劑量單位除了在甾族化合物骨架3位上有兩個氫原子的甾族化合物(例如去氧孕烯、烯丙雌醇、乙雌烯醇或利奈孕酮)之外可以進一步包含一種雌激素。雌激素的例子包括炔雌醇、β-雌二醇、美雌醇(17-à-炔雌醇3-甲基醚)、雌酮、雌二醇、雌二醇戊酸酯和其它雌二醇酯，以及其它有雌激素活性的化合物。炔雌醇和β-雌二醇是優選的雌激素。此處所用的「遷移」包括其中在甾族化合物骨架3位上有兩個氫原子的甾族化合物過早地離開該劑量單位的任何過程。術語「劑量單位」總體上是指適用作人或動物的單位劑量的物理離散單位，每個單位含有為產生所需效果的預定量的活性物質(例如雌激素和/或去氧孕烯)。這類劑量單位的例子有片劑、粒劑、粉劑和丸劑。用於製備各種劑量單位的方法和組成，賦形劑和顆粒是本領域技術人員已知的。例如，製備片劑和丸劑的方法和組成描述於Remington’s(第18版，A.R.Gennaro編，MackPublishingCo.Easton，Pa，1990)，第1633-1665頁。當然，含於製片用混合物並最終含於劑量單位中的甾族化合物的濃度將取決於特定甾族化合物的功效、其預期的用途以及劑量單位最終的質量。劑量單位中甾族化合物的用量是本領域技術人員公知的。本發明的片心或顆粒典型地包含一種稀釋劑並任選地包含一種粘合劑。優選地，該片心或顆粒還將包含一種崩解劑。稀釋劑或「填充賦形劑」是添加到劑量單位中以增加顆粒的和所得劑量單位的容量的物質。應用於這方面的優選稀釋劑是乳糖。其它稀釋劑包括甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、木糖醇、葡萄糖、果糖、磷酸鈣、NaCaPO4、蔗糖及其混合物。稀釋劑一般將佔所得負載了甾族化合物的顆粒重量的70-95％。粘合劑是賦予顆粒以粘合性而形成物理上更為穩定的劑量單位的物質，它們包括羥丙基纖維素、支鏈澱粉、澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、明膠和澱粉基粘合劑。本發明採用的優選粘合劑是支鏈澱粉。粘合劑一般將佔所得負載了甾族化合物的片心或顆粒重量的0.5-5％。崩解劑是添加到片劑中以促進其在施藥後破裂或崩解的物質或物質的混合物。這類物質一般是改性或未改性的澱粉、粘土、交聯PVP、改性或未改性的纖維素、樹膠或藻膠(algins)。目前最優選的崩解劑是玉米澱粉、馬鈴薯澱粉和小麥澱粉。崩解劑一般將佔所得製片用混合物重量的5-50％，優選5-15％。可以在混合器中製備製片用混合物。然而，也可以在流化床造粒機中製備製片用混合物，然後再添加到混合器中用於以後負載甾族化合物。本發明採用的混合器是容易商購的並且能把乾燥成分與含有甾族化合物的溶劑混合或摻和。出於工人的安全和環境的原因，優選對外界環境密閉的真空混合器，因為溶劑不會釋放到大氣中並且可被回收再用。添加到載體中的「溼」部分將優選由甾族化合物、抗氧化劑和潤滑劑(都溶解或懸浮於溶劑中)組成。潤滑劑是這樣的物質，它們改善片劑粒化的流動速率，防止片劑材料粘附到壓模和衝頭的表面上，減小顆粒間摩擦並且促進片劑從模腔中排出。常用的潤滑劑是滑石、長鏈脂肪酸、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、聚乙二醇、棕櫚酸和氫化植物油。潤滑劑一般將佔所得顆粒重量的0.25-3％。本發明採用的溶劑優選是這樣的溶劑，它們在真空混合器中可達到的壓力下具有足夠低的沸點以便在加工過程中蒸發掉。這些溶劑包括丙酮、二氯甲烷、乙醇、甲醇、異丙醇及其混合物。如果可混溶的話，這些有機溶劑可以與水混合。粘合劑不必在溶劑中很易溶解。將把足夠量的溶劑用來溶解甾族化合物，以及潤滑劑和抗氧化劑(如果存在)，並且用來潤溼載體而不損害流動性能。因此，本方法中溶劑的用量將取決於特定甾族化合物的功效和在特定溶劑中的溶解度特性，其它組分在溶劑中的溶解度，以及待潤溼載體的批量大小。溶劑一般將佔溶液和載體的混合物的重量的5-20％。脫除溶劑後，優選把流動增強劑與負載了藥物的製片用混合物混合。該流動增強劑(例如滑石或膠體二氧化矽)的作用是防止製片用混合物聚集。流動增強劑一般將佔所得混合物重量的0.1-3％。還考慮了應用其它常規添加劑或「其它賦形劑」，例如著色劑、穩定劑或抗氧化劑。如果希望的話，還可以包含穩定劑，例如EDTA、聚乙二醇(PEG)和丁基化羥基甲苯(BHT)，儘管這並不需要。目前本發明最優選使用的抗氧化劑是dl-à-生育酚。配方中也可包含其它藥用物質(例如á-雌二醇)。也可採用無溶劑工藝獲得製片用混合物。活性成分可以例如與噴霧乾燥的乳糖一起幹混合，得到沒有痕量溶劑的製片用混合物。幹混合去氧孕烯的適宜工藝描述於特別是USP3,432,507和EP-A-503,521中，它們併入本文作參考。然後，可以採用本領域技術人員公知的手段把製片用混合物製成片。對本發明的包衣層而言，可採用那些常作為密封衣塗敷的物質和組合物。包糖衣工序中使用的密封衣通常由樹脂(例如紫膠、玉米醇溶蛋白、乙酸鄰苯二甲酸纖維素，或聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯)的醇溶液(大約10-30％固體)組成。紫膠優選以含有聚乙烯吡咯烷酮的紫膠基配方形式使用。可使用其它適宜聚合物溶液作為密封衣，例如甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和甲基丙烯酸酯的共聚物(Eudragit)。該密封衣優選是EudragitE12.5或SepifilmSN。後者是含有尤其是紫膠的一種組合物。根據本發明，利用這樣一種塗在含有一種組合物(該組合物包含前述的甾族化合物)的劑量單位上的密封衣來防止甾族化合物從組合物遷移。儘管使用Eudragit時獲得了最佳結果(因此它是用作包衣層的最優選密封衣)，但原則上本發明在於密封衣總體上都可用於該目的這一發現。該包衣層可以採用與包糖衣工序中相同的裝置來塗敷。如EP659432中所述，這應是一種可在其中嚴格控制溫度、溼度和粉塵的設備。採用大包衣鍋，優選是不鏽鋼的且通常直徑約1m、深度為75cm。許多其它的改變和尺寸也是可行的。特別是，本領域中公知的Accela-Cota和Pellegrini鍋代表著適宜的鍋設計。因此，本發明的方法可以作為一種在早期終止(即塗敷密封衣之後終止)的包糖衣方法來實施。通常需要至少兩個密封衣，但可以塗敷多達6個或更多個密封衣。可以添加隔離化合物(例如無石棉的滑石以及石膏粉)以防止密封包衣過程中片心和顆粒彼此粘附並粘附到鍋上。參照下列實施例進一步闡述本發明。實施例1用80mg直徑為6mm、曲率半徑為9mm的支鏈澱粉心生產包衣片劑。表中給出了片心的組成。包衣層為EudragitE12.512.5％的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和甲基丙烯酸酯共聚物，87.5％的2-丙醇。用EP659432中描述的方法以50kg的規模生產支鏈澱粉活性粒化物。用過量3％的活性物校正50kg規模所遭受的損失。把粒化物壓成上述尺寸的片劑。表片心的組成把3kg片心裝入包糖衣鍋中。以大約90g為一批，向旋轉片劑床(rotatingtabletbed)中添加360g溶液，該溶液是45g甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和甲基丙烯酸酯共聚物於2-丙醇中的溶液。幹法添加滑石以防止片心粘結。隨後排出片心，在30℃下乾燥過夜。包衣層的組成計算為1.20mg甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和甲基丙烯酸酯共聚物和4.80mg滑石。用升華試驗測定去氧孕烯從片劑遷移的量。該試驗中，在150mbar壓力、70℃溫度下貯存片劑72小時，測定去氧孕烯從片劑的遷移。去氧孕烯從片劑遷移的百分數測定值為0.3％。實施例2用與實施例1中相同的支鏈澱粉心(而且具有相同的組成)生產包衣片劑。包衣層為Sepifilm*SN紫膠20-26％，乙醯化單酸甘油酯7-11％，聚乙烯吡咯烷酮K30＜5％，乙醇60-70％。把3kg片心裝入包糖衣鍋中。以大約90g為一批，向旋轉片劑床中添加260gSepifilmSN。幹法添加滑石以防止片心粘結。隨後把片心排出，在30℃下乾燥過夜。包衣層的組成計算為2.40mg紫膠、乙醯化單酸甘油酯和聚乙烯吡咯烷酮K30，和4.80mg滑石。按上述方法測定從片劑遷移的去氧孕烯的量。去氧孕烯從片劑遷移的百分數測定值為0.7％。實施例3(對比)製備具有與前述實施例相同組成和尺寸的片劑。省略了包衣工序，以生產未包衣的片劑。按上述測定從片劑遷移的去氧孕烯的量。從片劑遷移的去氧孕烯的百分數測定值為13.9％。權利要求1.含有一種組合物的劑量單位，所述組合物包含一種在甾族化合物骨架3位上有兩個氫原子的甾族化合物，該劑量單位包有一個用來防止甾族化合物從組合物遷移的表面層，其特徵在於所述表面層是一種密封衣。2.根據權利要求1的劑量單位，其特徵在於所述密封衣是EudragitE12.5或SepifilmSN。3.根據權利要求1或2的劑量單位，其特徵在於所述甾族化合物是去氧孕烯、烯丙雌醇、乙雌烯醇或利奈孕酮。4.根據前述任一權利要求的劑量單位，其特徵在於所述組合物進一步包含一種雌激素。5.根據前述任一權利要求的劑量單位，其特徵在於它是一種片心或顆粒。6.一種製備包衣劑量單位的方法，該方法包括製備含有一種組合物的劑量單位，所述組合物包含一種在甾族化合物骨架3位上有兩個氫原子的甾族化合物；以及使該劑量單位經歷包括塗敷一種密封衣的包衣步驟，其特徵在於消除了塗敷密封衣之後的任何進一步的包衣步驟。7.一種塗在含有一種組合物的劑量單位上的密封衣在防止甾族化合物從組合物遷移方面的應用，所述組合物包含一種在甾族化合物骨架3位上有兩個氫原子的甾族化合物。8.一種製備含有一種組合物的包衣劑量單位的方法，所述組合物包含一種在甾族化合物骨架3位上有兩個氫原子的甾族化合物，該方法包括塗敷一種密封衣，其特徵在於，為了防止甾族化合物從組合物遷移而塗敷該密封衣。全文摘要將含有一種組合物的劑量單元(例如片心和顆粒)包衣化,所述組合物包含一種在甾族化合物骨架3位上有兩個氫原子的甾族化合物。儘管常規包糖衣工序涉及塗敷數層(包括一種糖衣作為表面層),現已發現,為了防止甾族化合物從組合物遷移可以把一種密封衣(例如常用於包糖衣工序中的密封衣)用作表面層。從這種密封衣的新用途獲得了新型劑量單位。本方法是有利的,因為它需要比先前方法更少的步驟。文檔編號A61K9/30GK1271286SQ98809441公開日2000年10月25日申請日期1998年9月21日優先權日1997年9月23日發明者G·P·哈斯奧特申請人:阿克佐諾貝爾公司