4，6-二羥基嘧啶的合成方法

2023-07-23 00:43:51 1

專利名稱：4，6-二羥基嘧啶的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種製備4，- 二羥基嘧啶的方法，尤其涉及一種以丙二酸酯、甲醯胺 和鹼金屬醇化物為原料製備4，6- 二羥基嘧啶的方法。
背景技術：
4，6-二羥基嘧啶(DHP)，是一種重要的中間體，尤其是用於農用化學品工業，其互 變異構體稱為I-H-嘧啶-4，6- 二酮。早期製備4，6_ 二羥基嘧啶的方法主要是以丙二醯胺為基礎原料(見例如 R. Hull, J. Chem. Soc.，2214，1951 ;C. Hennart and Ε. Merlin, Bull. Soc. Chem.，741，1959 ； D. J. Brown, J. Chem. Soc.，2312—2314，1956 禾口 A. Sommer, DE-0S1200308 或 V. Α. Zasonov, Khim. -Farm. Zh.，8 (12)，28-31)，與甲酸乙酯或甲醯胺和鹼金屬醇化物反應製得。這些方法 的缺點除原料丙二醯胺不能以商業化的數量獲得外，關鍵問題還在於收率低、物料消耗大。現在製備4，6- 二羥基嘧啶的方法主要是直接以丙二酸二甲酯為基礎原料與甲醯 胺和鹼金屬醇化物反應製得(參見例如CN1214044A、CN1406934A、CN1175576A)，主要有常 壓法(CN1214044A)和加壓法(CN1406934A、CN1175576A)。這些方法與丙二醯胺法比較原 料易得、收率相對較高，但常壓法實際收率低，加壓法工業化難度大。

發明內容
本發明的目的是提供一種以丙二酸酯、甲醯胺和鹼金屬醇化物為原料，製備4， 6- 二羥基嘧啶的方法。採用本發明方法易於工業化、可生產出高收率、高品質的4，6_ 二羥 基嘧啶。本發明目的是這樣實現的—種4，6_ 二羥基嘧啶的製備方法，其原料包括丙二酸酯、甲醯胺和鹼金屬醇化 物，包括如下步驟a.將有效量的丙二酸酯、甲醯胺與有效量的鹼金屬醇化物/溶劑懸浮液 混合，常壓條件下反應；b.蒸餾回收所述溶劑，在所述蒸餾過程中加水溶解反應所得的4， 6_ 二羥基嘧啶鈉鹽；c.進行酸化，最終製得產品；其特徵在於所述b步驟的蒸餾回收溶劑 過程是在負壓條件下進行。上述常壓條件下的反應溫度為50 70°C，反應時間為1 2小時；所述蒸餾回收 溶劑是蒸餾至釜內溶劑的質量百分含量< 45% ；上述負壓條件蒸餾回收溶劑的過程中，其 壓力為-O. 03Mpa -0. IMpa，優選壓力為-0. 04Mpa -0. 06Mpa的真空條件下蒸餾回收。上述丙二酸酯優選為丙二酸二甲酯，鹼金屬醇化物/溶劑優選為為甲醇鈉/甲醇。上述丙二酸酯、甲醯胺與有效量的鹼金屬醇化物/溶劑懸浮液混合具體是將丙二 酸酯和甲醯胺混合後再加入鹼金屬醇化物/溶劑懸浮液混合，或是先將甲醯胺加入至鹼金 屬醇化物/溶劑懸浮液混合後再加入丙二酸酯混合，或是先將丙二酸酯加入鹼金屬醇化物 /溶劑懸浮液混合後再加入甲醯胺混合；為了進一步提高收率，優選先將甲醯胺加入至鹼 金屬醇化物/溶劑懸浮液混合後再加入丙二酸酯混合。
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本發明優選甲醇鈉為催化劑，其溶劑甲醇是4，6_ 二羥基嘧啶合成過程中的副產 物又是合成過程中的溶劑和分散劑，甲醇量的多少對反應效果影響巨大。體系甲醇量太大 導致甲醇鈉濃度低，使甲醇鈉催化效果差；體系甲醇太少使甲醇鈉和甲醯胺形成的糊狀中 間體溶解不完全會導致4，6- 二羥基嘧啶鈉鹽包裹中間體的現象發生，使反應不完全，收率 降低。為了使鹼金屬醇化物如甲醇鈉催化效果進一步提高，使反應更完全、進一步提高收 率，上述鹼金屬醇化物/溶劑如甲醇鈉/甲醇質量比為1 0. 7 1.3，優選為1 0.8 1.2，最優選為1:1。為了更好地發揮鹼金屬醇化物的催化作用，同時又使鹼金屬醇化物和甲醯胺形成 的糊狀中間體溶解更完全以避免4，6-二羥基嘧啶鈉鹽包裹的中間體現象發生，上述反應 原料的摩爾比為丙二酸酯甲醯胺鹼金屬醇化物=1 2 4 3 5。為了使反應進行得更徹底，上述a步驟後先將溫度降低到30 40°C，保溫反應 0. 5 3小時，優選1 2小時，然後再進行b步驟。為了得到更高品質的4，6_ 二羥基嘧啶產物，上述酸化用的酸為鹽酸。上述加酸後還包括乾燥步驟，為了防止4，6-二羥基嘧啶在空氣中變色，乾燥處理 採用真空乾燥處理方式，其真空度為O -0. IMpa0進一步為了使反應徹底，a步驟加料反應所用丙二酸酯和甲醯胺的量優選為丙二 酸酯和甲醯胺總用量的2/3，a步驟加料反應後再在反應體系中再次加入丙二酸酯和甲醯 胺，其中第二批加入的丙二酸酯和甲醯胺的量優選為總用量的1/3，保持常壓條件，控制溫 度在50 70°C，保溫反應1 2小時，再進行b步驟；所述甲醯胺與丙二酸酯是採用分二 批加料方式，當然，採用三批及三批以上加料方式同樣可行，只是這種方式不經濟。為了最大化降低甲醯胺的分解，上述各加料溫度最好控制在60 70°C ；反應溫度 控制在60 70°C。為了使反應進行得更徹底，在上述a步驟之後上述第二批加料之前，將溫度降低 到30 40°C，保溫反應0. 5 3小時，優選1 2小時；或在-0. 03 -0. IMpa的負壓條 件下控制釜溫在<65°C，蒸餾出溶劑，使剩餘的鹼金屬醇化物與溶劑的質量比為1 0.7 1.3，優選為1 0.8 1.2，最優選為約1 1，此時鹼金屬醇化物以懸浮物形式存在於反 應液中。也可以是，在上述a步驟之後上述第二批加料之前，將溫度降低到30 40°C，保 溫反應0. 5 3小時，優選1 2小時；然後在-0. 03 -0. IMpa的負壓條件下控制釜溫 在<65°C，蒸餾出溶劑，使剩餘的鹼金屬醇化物與溶劑的質量比為1 0.7 1.3，優選為 1 0. 8 1.2，最優選為1 1，此時鹼金屬醇化物以懸浮物形式存在於反應液中。為了更徹底反應完全，上述第二次加料之後再將溫度降低到30 40°C，保溫 0. 5 3小時，優選1 2小時，再進行上述b步驟反應。更具體地說，一種以丙二酸二甲酯、甲醯胺和甲醇鈉為原料反應製備4，6- 二羥基 嘧啶的方法，其特徵在於a.將反應總用量2/3的丙二酸二甲酯、甲醯胺與有效量的甲醇鈉/甲醇懸浮液混 合，保持常壓條件，控制反應溫度在50 70°C，優選60 70°C，保溫反應1 2小時；其中 甲醇鈉與甲醇質量比為1 0. 7 1.3，優選為1 0. 8 1.2，最優選為1 1 ；丙二酸二 甲酯甲醯胺甲醇鈉=1 2 4 3 5，以摩爾比計；將溫度降低到30 40°C，保溫反應0. 5 3小時，優選1 2小時；或/和在-0. 03 -0. IMpa的負壓條件下控制釜溫在彡65°C，蒸餾出甲醇，使剩餘的甲醇鈉與甲醇 的質量比1 0. 7 1.3，優選為1 0. 8 1.2，最優選為1 1，此時甲醇鈉以懸浮物形 式存在於反應液中；第二批加料在反應體系中加入反應總用量1/3的丙二酸二甲酯和甲醯胺，保持 常壓條件，控制溫度在50 70°C，保溫反應1 2小時；反應後低溫保溫將溫度降低到30 40°C，保溫0. 5 3小時，優選1 2小時；b.在-0. 03 -0. IMpa的負壓條件下控制釜溫在彡65°C蒸餾回收甲醇，至釜內物 料甲醇質量百分含量< 45% ；在此蒸餾甲醇過程中逐步加水溶解反應所得的4，6_ 二羥基 嘧啶鈉鹽；c.再用鹽酸進行酸化，冷卻釜溫、抽濾、洗滌、離心、真空度為0 -0. IMpa條件下 乾燥，最終製得4，6- 二羥基嘧啶。另外，上述甲醇鈉/甲醇溶液可以採用其他鹼金屬醇化物/溶劑替代，如乙醇鈉/ 乙醇溶液，但從回收副產醇和原料價格考慮，優選甲醇鈉/甲醇溶液。丙二酸二甲酯可以採 用其他丙二酸酯替代，如丙二酸二乙酯，但優選丙二酸二甲酯。本發明具有如下優點1、本發明4，6_ 二羥基嘧啶的製備是採用在常壓反應和負壓蒸餾交替進行，負壓 蒸餾可有效防止反應體系中甲醯胺的分解，最終得到高收率、高品質的4，6_ 二羥基嘧啶產 物，同時使得本發明製備工藝簡便易行、易於工業化。2、本發明通過在反應體系中控制甲醇鈉/甲醇特定的配比關係，使得反應體系中 既作為反應副產物又作為反應過程中溶劑和分散劑的甲醇含量適宜，從而使作為催化劑 的甲醇鈉催化效果好，同時又使甲醇鈉和甲醯胺形成的糊狀中間體溶解較完全避免了 4， 6_ 二羥基嘧啶鈉鹽包裹的中間體現象發生，使得反應進行得更完全、提高收率。3、本發明採用反應後低溫保溫步驟，進一步減少了反應副產物的生成，同時使反 應進行得更徹底。4、本發明通過丙二酸二甲酯、甲醯胺和甲醇鈉的特定配比關係，進一步使得甲醇 鈉產生更好的催化效果，同時也使甲醇鈉和甲醯胺形成的糊狀中間體溶解較完全避免了 4， 6_ 二羥基嘧啶鈉鹽包裹的中間體現象發生，使反應更加完全、進一步提高收率。5、本發明配合採用適宜的加料混合反應溫度，使得在本發明反應中甲醯胺無明顯 分解。6、本發明採用了分批加料方式，使反應更完全、達到更高收率。7、採用本發明生產方法收率高，其收率可達到86%以上；生產的產品品質好，其 4，6- 二羥基嘧啶主含量可高達99%以上。實施方式下面通過實施例對本發明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用 於對本發明進行進一步說明，不能理解為對本發明保護範圍的限制，該領域的技術人員可 以根據上述本發明內容對本發明作出一些非本質的改進和調整。實施例1把1520kg甲醇鈉(彡27. 5%的市售規格，如下同)加入反應釜，蒸650 700L回收甲醇，使反應體系中甲醇鈉與甲醇的質量比為1 0.8 1.1，後冷卻至751，一 次性加入200kg甲醯胺(彡99 %的市售規格，如下同)，在半小時以內加完190kg丙二酸
6二甲酯(≥99%的市售規格，如下同)，加完丙二酸二甲酯後釜溫保持65 70°C保溫反應 1. 5小時，然後降溫，使釜溫在30 40°C再次保溫反應1小時，之後升溫至釜溫60 65°C。 在-0. 05士0. OlMpa真空條件下控制釜溫≥65°C蒸餾回收甲醇250 300L，使反應體系中 甲醇鈉與甲醇質量比為1 0.7 1.2，後在60 70°C先一次加甲醯胺IOOkg(≥99%)， 10分鐘內加完90kg丙二酸二甲酯99%)。加完丙二酸二甲酯後釜溫保持65 70°C保 溫1小時，然後降溫，使釜溫在30 40°C再次保溫反應1小時，之後升溫至釜溫60 65°C。 在-0. 05士0. OlMpa真空條件下控制釜溫≥65°C再次蒸出300 350L回收甲醇，在此過程 逐步加水1000L溶解4，6_ 二羥基嘧啶鈉鹽，蒸完甲醇後，冷卻。保持釜溫不超過40°C，加 鹽酸920kg( ^ 30%的市售規格，如下同)，加完鹽酸後使釜溫冷至10°C以下抽濾、洗滌、離 心，在-0. 09士0. OlMPa真空條件下乾燥，得4，6- 二羥基嘧啶204. 6kg，含量99. 1 %，收率 86. 2%，外觀淡黃色粉末。實施例2把1520kg甲醇鈉(≥27. 5% )加入反應釜，蒸650 700L回收甲醇，使反應體 系中甲醇鈉與甲醇的質量比為1 0.8 1. 1，後冷卻至75°C，一次性加入200kg甲醯胺 (≥99% )，在半小時以內加完190kg丙二酸二甲酯(≥99% )，加完丙二酸二甲酯後釜溫 保持65 70°C保溫反應1. 5小時，然後降溫，使釜溫在30 40°C再次保溫反應1小時，之 後升溫。當釜溫達60°C時一次加甲醯胺IOOkg ( ^99% ),10分鐘內加完90kg丙二酸二甲 酯(> 99% )。加完丙二酸二甲酯後釜溫保持65 70°C保溫半小時，然後降溫，使釜溫在 30 40°C再次保溫反應1小時，之後升溫至釜溫60 65°C。在-0. 05士0. OlMPa真空條件 下控制釜溫< 65°C再次蒸出900 1000L回收甲醇，在此過程逐步加水1000L溶解4，6- 二 羥基嘧啶鈉鹽，蒸完甲醇後，冷卻。保持釜溫不超過40°C，加鹽酸920kg( ^ 30% )，加完鹽 酸後使釜溫冷至10°C以下抽濾、洗滌、離心，在-0. 09士0. OlMPa真空條件下乾燥，得4，6-二 羥基嘧啶195. 4kg，含量99. 2%，收率82. 4%，外觀淡黃色粉末。實施例3把1520kg甲醇鈉(≥27. 5% )加入反應釜，蒸650 700L回收甲醇，使反應體 系中甲醇鈉與甲醇的質量比為1 0.8 1. 1，後冷卻至75°C，一次性加入200kg甲醯胺 (≥99% )，在半小時以內加完190kg丙二酸二甲酯(≥99% )，加完丙二酸二甲酯後釜溫 保持65 70°C保溫反應1. 5小時。在-0. 05士0. OlMPa真空條件下控制釜溫≥65°C蒸回 收甲醇250 300L，使反應體系中甲醇鈉與甲醇質量比為1 0. 7 1. 2，後在60 70°C 先一次加甲醯胺IOOkg ( ^99% ),10分鐘內加完90kg丙二酸二甲酯(≥99% )。加完丙 二酸二甲酯後釜溫保持65 70°C保溫2小時。在-0. 05士0. OlMPa真空條件下控制釜溫 ^ 65°C再次蒸出300 350L回收甲醇，在此過程逐步加水1000L溶解4，6-二羥基嘧啶鈉 鹽，蒸完甲醇後，冷卻。保持釜溫不超過40°C，加鹽酸920kg( ^ 30% )，加完鹽酸後使釜溫 冷至10°C以下抽濾、洗滌、離心，在-0. 09士0. OlMPa真空條件下乾燥，得4，6- 二羥基嘧啶 198. 9kg，含量98.9%,收率83.6%,外觀淡黃色粉末。實施例4把1520kg甲醇鈉(≥27. 5% )加入反應釜，蒸650 700L回收甲醇，使反應體 系中甲醇鈉與甲醇的質量比為1 0.8 1. 1，後冷卻至75°C，一次性加入200kg甲醯胺 (≥99% )，在半小時以內加完200kg丙二酸二甲酯(≥99% )，加丙二酸二甲酯過程溫度控制在60 70°C。加完丙二酸二甲酯後釜溫保持65 70°C保溫1. 5小時。在60 70°C 先一次加甲醯胺IOOkg(彡99% )，10分鐘內加完IOOkg丙二酸二甲酯(彡99% )，加完丙 二酸二甲酯後釜溫保持65 70°C保溫2小時。在-0. 05MPa真空條件下控制釜溫彡65°C 蒸出900 1000L回收甲醇，在此過程逐步加水1000L溶解4，6-二羥基嘧啶鈉鹽，蒸完甲 醇後，冷卻。保持釜溫不超過40°C，加鹽酸920kg( ^ 30% )，加完鹽酸後使釜溫冷至10°C 以下抽濾、洗滌、離心，在-0. 09士0. OlMPa真空條件下乾燥，得4，6_二羥基嘧啶199kg，含量 98.3%,收率77.6%,外觀淡黃色粉末。實施例5 9 按下述步驟、參數進行，其餘與實施例1同。
權利要求
1.一種4，6_ 二羥基嘧啶的製備方法，其原料包括丙二酸酯、甲醯胺和鹼金屬醇化物， 包括如下步驟a.將有效量的丙二酸酯、甲醯胺與有效量的鹼金屬醇化物/溶劑懸浮液 混合，常壓條件下反應；b.蒸餾回收所述溶劑，在所述蒸餾過程中加水溶解反應所得的4， 6_ 二羥基嘧啶鈉鹽；c.進行酸化，最終製得產品；其特徵在於所述b步驟的蒸餾回收溶劑 過程是在負壓條件下進行。
2.如權利要求1所述的4，6_二羥基嘧啶的製備方法，其特徵在於常壓條 件下的反應溫度為50 70°C，反應時間為1 2小時；所述蒸餾回收溶劑的壓力 為-0. 03Mpa -0. IMpa，所述蒸餾回收溶劑是蒸餾至釜內溶劑質量百分含量< 45% ；
3.如權利要求1或2所述的4，6-二羥基嘧啶的製備方法，其特徵在於其中所述丙二 酸酯、甲醯胺與有效量的鹼金屬醇化物/溶劑懸浮液混合是先將甲醯胺加入至鹼金屬醇化 物/溶劑懸浮液混合後再加入丙二酸酯混合。
4.如權利要求1、2或3所述的4，6-二羥基嘧啶的製備方法，其特徵在於所述a步驟 加料反應後再分批加料進行反應，其中前一批加入的丙二酸酯和甲醯胺的量多於下一批在 反應體系中加入的丙二酸酯和甲醯胺的量，分批加料反應完成後再進行b步驟。
5.如權利要求4所述的4，6-二羥基嘧啶的製備方法，其特徵在於在所述a步驟之後 所述分批加料之前，進行低溫保溫反應或/和在負壓條件下蒸餾出溶劑，使剩餘的鹼金屬 醇化物與溶劑的質量比為1 0. 7 1. 3。
6.如權利要求5所述的4，6-二羥基嘧啶的製備方法，其特徵在於所述低溫保溫反應 是在溫度為30 40°C下，保溫反應0. 5 3小時。
7.如權利要求2或3所述的4，6-二羥基嘧啶的製備方法，其特徵在於所述a步驟加 料反應之後先進行低溫保溫反應，再進行b步驟。
8.如權利要求4或5所述的4，6-二羥基嘧啶的製備方法，其特徵在於所述a步驟之 後的分批加料反應後先進行低溫保溫反應，再進行b步驟。
9.如權利要求2、3或4所述的4，6-二羥基嘧啶的製備方法，其特徵在於所述鹼金屬 醇化物與溶劑質量比為1 0. 7 1. 3。
10.如權利要求2、3或4所述的4，6_二羥基嘧啶的製備方法，其特徵在於所述鹼金 屬醇化物與溶劑質量比為1 0. 8 1. 2。
11.如權利要求10所述的4，6_二羥基嘧啶的製備方法，其特徵在於所述鹼金屬醇 化物與溶劑質量比為1 1;所述丙二酸酯甲醯胺鹼金屬醇化物摩爾比為1 2 4 3 5。
12.如權利要求1或2所述的4，6-二羥基嘧啶的製備方法，其特徵在於所述蒸餾溶 劑採用的壓力為-O. 04Mpa -0. 06MPa。
13.如權利要求12所述的4，6-二羥基嘧啶的製備方法，其特徵在於所述酸化用的酸 為鹽酸。
14.如權利要求13所述的4，6-二羥基嘧啶的製備方法，其特徵在於所述加酸後還包 括乾燥步驟，乾燥處理採用真空乾燥處理方式，其真空度為0 -0. IMpa0
15.如權利要求1 6任一項所述的4，6-二羥基嘧啶的製備方法，其特徵在於所述 加料時溫度控制在60 70°C ；反應溫度為60 70°C。
16.如權利要求2所述的4，6-二羥基嘧啶的製備方法，其特徵在於a.將整個反應總用量2/3的丙二酸二甲酯、甲醯胺與有效量的甲醇鈉/甲醇懸浮液混 合，加料溫度為60 70°C，保持常壓條件，控制反應溫度60 70°C，保溫反應1 2小時； 其中，甲醇鈉與甲醇質量比為1 0. 7 1. 3 ；丙二酸二甲酯甲醯胺甲醇鈉=1 2 4 3 5，以摩爾比計；將溫度降低到30 40°C，保溫反應0.5 3小時；或/和在-0. 03 -0. IMpa的負壓條 件下控制釜溫在彡65°C，蒸餾出甲醇，使剩餘的甲醇鈉與甲醇的質量比為1 0.7 1.3;第二批加料在反應體系中再次加入反應總用量1/3的丙二酸二甲酯和甲醯胺，保持 常壓條件，控制溫度在50 70°C，反應1 2小時；反應後低溫保溫將溫度降低到30 40°C，保溫0. 5 3小時；b.在-0.03 -0. IMpa的負壓條件下控制釜溫在彡65°C蒸餾回收甲醇，至釜內物料甲 醇質量百分含量< 45% ；在此蒸餾甲醇過程中逐步加水溶解反應所得的4，6_ 二羥基嘧啶 鈉鹽；c.用鹽酸進行酸化，進行包括冷卻、離心、乾燥步驟，最終製得4，6_二羥基嘧啶；其中 乾燥是真空乾燥，真空度為0 -0. IMpa0
全文摘要
一種4，6-二羥基嘧啶的製備方法，其原料包括丙二酸酯、甲醯胺和鹼金屬醇化物，包括如下步驟a.將有效量的丙二酸酯、甲醯胺與有效量的鹼金屬醇化物/溶劑懸浮液混合，保持常壓條件，控制溫度在50～90℃，保溫反應1～2小時；b.在負壓條件下控制釜溫在≤65℃，蒸餾溶劑至反應體系中溶劑質量百分含量≤45％；在此蒸餾溶劑過程中逐步加水溶解反應所得的4，6-二羥基嘧啶鈉鹽；c.進行酸化，最終製得4，6-二羥基嘧啶。本發明製備工藝簡便易行、易於工業化，同時可得到高收率、高品質的4，6-二羥基嘧啶產物，其收率可達到86％以上，4，6-二羥基嘧啶主含量可高達99％以上。
文檔編號C07D239/54GK102115463SQ20101004201
公開日2011年7月6日 申請日期2010年1月5日 優先權日2010年1月5日
發明者葉義文, 唐玉平, 蘇培炳, 蘇定邦, 陳富榮, 龍曉欽 申請人:重慶紫光化工股份有限公司