貝雷拉唑鈉的組合藥物及其製備工藝的製作方法

2023-07-12 00:49:51 1

專利名稱：貝雷拉唑鈉的組合藥物及其製備工藝的製作方法
技術領域：
本發明涉及貝雷拉唑鈉的組合藥物及其製備工藝。
背景技術：
胃和十二指腸黏膜具有天然的抵禦胃酸及胃蛋白酶侵蝕的完善機制，但是當有幽 門螺桿菌及非留體抗炎藥物對其損害時，導致消化性潰瘍病發生。澳大利亞學者Warren和 Marshall揭示這病因，並有吐受體拮抗劑治療藥物有效地治療，22年後，兩人而獲2005年 諾貝爾醫學獎。上世紀80年代，又有質子泵抑制劑藥物用於治療消化性潰瘍病，比吐抑制 劑治療作用更強大和持久。貝雷拉唑鈉就是典型的代表藥物，目前是治療消化性潰瘍病的 一線首選藥物之一。但是，現有技術的貝雷拉唑鈉凍幹針劑，製劑生產中還是採用活性炭 脫熱原工藝，導致活性炭微小粒子、重金屬離子都殘留在藥液中，靜脈滴注時帶入人體血液 中，帶來藥物性對身體的損害，而且本發明研究發現，活性炭吸附藥液中的熱原並不徹底， 原因是一是大多數的藥廠採用活性炭加入重量為藥液體積的0. 08%以下；二是活性炭本 身沒有除熱原活化。本研究還發現，活性炭帶來的重金屬離子、鐵離子對藥物有氧化危害； 現有技術製備的凍幹針劑輔賦形劑採用低分子右旋糖酐-40，此物質對人體有過敏作用，有 的人在滴了數滴低分子右旋糖酐-40輸液後，便產生過敏反應，用作貝雷拉唑鈉的賦形劑 的低分子右旋糖酐量-40已達到過敏的最小量，還有一般採用甘露醇作賦形劑的骨架，甘 露醇對血管有刺激不良反應；現有技術的貝雷拉唑鈉製備，沒有保護貝雷拉唑鈉在製造、儲 存運輸、使用過程及進入體內的氧化及過氧化、光氧化引起的該藥物的不良反應。

發明內容
為了克服現有技術製備的貝雷拉唑鈉製劑的缺陷，本發明提供一種貝雷拉唑鈉的 組合藥物及其製備工藝。一 .本發明提供的貝雷拉唑鈉組合藥物，由如下重量比的原料成分組合貝雷拉唑鈉5-10還原型穀胱甘肽與促肝細胞生長素重量比1 10 組合物20-30甘草酸二銨50-60一 .製備工藝1.用貝雷拉唑鈉重量100-120倍的注射用水在常速攪拌下，分別把貝雷拉唑鈉、 還原型穀胱甘肽、促肝細胞生長素、甘草酸二銨溶解完全；2.用經過180°C乾熱除原的活性炭加入第1步製備的組合藥物藥液中，活性炭加 入重量與藥液體積比為0. ；3.組合藥物藥液在121°C溼熱滅菌20分鐘，待藥液溫度在60-70°C時用上層為 0. 45 μ m,下層為0. 22 μ m的兩層疊加膜濾過；4.滅菌濾過後的組合藥物藥液待冷卻到10-15°C時用8%氫氧化鈉溶液調pH值7. 8-8. 0，經0. 05 μ m膜濾過；再經截留分子量2000D的超濾膜濾過；5.用8%鹽酸溶液調pH值6. 8-7. 4，測定組合藥物各組分含量；6.按藥劑學允許的貝雷拉唑鈉劑量，無菌分裝製成貝雷拉唑鈉組合藥物注射液；7.或將第5步製備組合物藥液，按貝雷拉唑鈉允許的劑量，無菌分裝在西林瓶中， 放入冷凍乾燥機組的凍幹箱中，按常規冷凍乾燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%。壓塞、 軋蓋，製得貝雷拉唑鈉組合藥物的凍幹針劑；8.或將第5步製備組合藥物藥液，無菌分裝在316L不鏽鋼託盤中，按常規冷凍幹 燥，使組合藥物固體中水分< 2%。再按常規製備貝雷拉唑鈉的組合藥物的腸溶片、腸溶膠 囊、噴霧劑等劑型的藥物製劑。三.本發明的貝雷拉唑鈉組合藥物的優勢有1.以甘草酸銨作賦形劑代替現有技術的以低分子右旋糖酐-40作賦形劑，既根除 了低分子右旋糖酐-40的過敏反應，還帶來了甘草酸銨可治貝雷拉唑引起的谷丙轉氨酶升 高的慢性肝炎，及其與促肝細胞生長素組合作用減輕貝雷拉唑鈉對肝臟損害的作用。2.加入還原劑還原型穀胱甘肽的保護作用，可大大消除貝雷拉唑鈉在體外及體內 的光氧化、氧化、過氧化帶來的不良反應。還原型穀胱甘肽與促肝細胞生長素組合還有抗貝 雷拉唑鈉的藥物過敏作用及促進被貝雷拉唑鈉損害肝細胞再生作用。3.採用經除過熱原及水分的活性炭加量到0. 的技術除熱原，改進傳統的活 性炭除熱原工藝，並經調藥液PH值7. 8-8. 0使重金屬離子、高價鐵離子沉澱完全，再經 0. 05 μ m孔徑的膜濾過除去重金屬離子、高價鐵離子、活性炭微小粒子；再經截留分子量 2000D的超濾膜濾過，截留分子量為2000D以上熱原分子片段殘留物質，本研究發現，這些 物質不被活性炭完全吸附並且同樣有熱原作用，若直接用超濾膜截留而不用活性炭吸附熱 原，則要按若干級分子量分數次截留超濾，費時，藥品有重染菌危險，本發明工藝使藥物內 在品質及大提高。4.所有組分都是成真溶液後冷凍乾燥後的固體都是分子狀態均勻分散體系，製成 口服製劑，各組分的含量均勻度比傳統包衣混合及高速攪拌溼混工藝等要提高20%。無菌 級別和凍幹針劑同級。因此本發明的組合物輔料科學配方及發明的製備良好工藝，可作為 弱鹼性或中性主藥的組合物藥的水針製劑、凍幹製劑、腸溶片和膠囊、噴霧劑規範的輔料組 分配方及規範的製備工藝。
具體實施例方式實施例1本發明提供的貝雷拉唑鈉組合藥物，由如下重量比的原料成分組合貝雷拉唑鈉5還原型穀胱甘肽與促肝細胞生長素重量比1 10 組合物20甘草酸二銨50製備工藝1.用貝雷拉唑鈉重量100-120倍的注射用水在常速攪拌下，分別把貝雷拉唑鈉、 還原型穀胱甘肽、促肝細胞生長素、甘草酸二銨溶解完全；
2.用經過180°C乾熱除原的活性炭加入第1步製備的組合藥物藥液中，活性炭加 入重量與藥液體積比為0. ；3.組合藥物藥液在121°C溼熱滅菌20分鐘，待藥液溫度在60-70°C時用上層為 0. 45 μ m,下層為0. 22 μ m的兩層疊加膜濾過；4.滅菌濾過後的組合藥物藥液待冷卻到10-15°C時用8%氫氧化鈉溶液調pH值 7. 8-8. 0，經0. 05 μ m膜濾過；再經截留分子量2000D的超濾膜濾過；5.用8%鹽酸溶液調pH值6. 8-7. 4，測定組合藥物各組分含量；6.按藥劑學允許的貝雷拉唑鈉劑量，無菌分裝製成貝雷拉唑鈉組合藥物注射液；7.或將第5步製備組合物藥液，按貝雷拉唑鈉允許的劑量，無菌分裝在西林瓶中， 放入冷凍乾燥機組的凍幹箱中，按常規冷凍乾燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%。壓塞、 軋蓋，製得貝雷拉唑鈉組合藥物的凍幹針劑；8.或將第5步製備組合藥物藥液，無菌分裝在316L不鏽鋼託盤中，按常規冷凍幹 燥，使組合藥物固體中水分< 2%。再按常規製備貝雷拉唑鈉的組合藥物的腸溶片、腸溶膠 囊、噴霧劑等劑型的藥物製劑。實施例2 本發明提供的貝雷拉唑鈉組合藥物，由如下重量比的原料成分組合貝雷拉唑鈉10還原型穀胱甘肽與促肝細胞生長素重量比1 10 組合物30甘草酸二銨60製備工藝1.用貝雷拉唑鈉重量100-120倍的注射用水在常速攪拌下，分別把貝雷拉唑鈉、 還原型穀胱甘肽、促肝細胞生長素、甘草酸二銨溶解完全；2.用經過180°C乾熱除原的活性炭加入第1步製備的組合藥物藥液中，活性炭加 入重量與藥液體積比為0. ；3.組合藥物藥液在121°C溼熱滅菌20分鐘，待藥液溫度在60-70°C時用上層為 0. 45 μ m,下層為0. 22 μ m的兩層疊加膜濾過；4.滅菌濾過後的組合藥物藥液待冷卻到10-15°C時用8%氫氧化鈉溶液調pH值 7. 8-8. 0，經0. 05 μ m膜濾過；再經截留分子量2000D的超濾膜濾過；5.用8%鹽酸溶液調pH值6. 8-7. 4，測定組合藥物各組分含量；6.按藥劑學允許的貝雷拉唑鈉劑量，無菌分裝製成貝雷拉唑鈉組合藥物注射液；7.或將第5步製備組合物藥液，按貝雷拉唑鈉允許的劑量，無菌分裝在西林瓶中， 放入冷凍乾燥機組的凍幹箱中，按常規冷凍乾燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%。壓塞、 軋蓋，製得貝雷拉唑鈉組合藥物的凍幹針劑；8.或將第5步製備組合藥物藥液，無菌分裝在316L不鏽鋼託盤中，按常規冷凍幹 燥，使組合藥物固體中水分< 2%。再按常規製備貝雷拉唑鈉的組合藥物的腸溶片、腸溶膠 囊、噴霧劑等劑型的藥物製劑。實施例3 本發明提供的貝雷拉唑鈉組合藥物，由如下重量比的原料成分組合
貝雷拉唑鈉5還原型穀胱甘肽與促肝細胞生長素重量比1 10 組合物30甘草酸二銨50製備工藝1.用貝雷拉唑鈉重量100-120倍的注射用水在常速攪拌下，分別把貝雷拉唑鈉、 還原型穀胱甘肽、促肝細胞生長素、甘草酸二銨溶解完全；2.用經過180°C乾熱除原的活性炭加入第1步製備的組合藥物藥液中，活性炭加 入重量與藥液體積比為0. ；3.組合藥物藥液在121°C溼熱滅菌20分鐘，待藥液溫度在60-70°C時用上層為 0. 45 μ m,下層為0. 22 μ m的兩層疊加膜濾過；4.滅菌濾過後的組合藥物藥液待冷卻到10-15°C時用8%氫氧化鈉溶液調pH值 7. 8-8. 0，經0. 05 μ m膜濾過；再經截留分子量2000D的超濾膜濾過；5.用8%鹽酸溶液調pH值6. 8-7. 4，測定組合藥物各組分含量；6.按藥劑學允許的貝雷拉唑鈉劑量，無菌分裝製成貝雷拉唑鈉組合藥物注射液；7.或將第5步製備組合物藥液，按貝雷拉唑鈉允許的劑量，無菌分裝在西林瓶中， 放入冷凍乾燥機組的凍幹箱中，按常規冷凍乾燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%。壓塞、 軋蓋，製得貝雷拉唑鈉組合藥物的凍幹針劑；8.或將第5步製備組合藥物藥液，無菌分裝在316L不鏽鋼託盤中，按常規冷凍幹 燥，使組合藥物固體中水分< 2%。再按常規製備貝雷拉唑鈉的組合藥物的腸溶片、腸溶膠 囊、噴霧劑等劑型的藥物製劑。實施例4 本發明提供的貝雷拉唑鈉組合藥物，由如下重量比的原料成分組合貝雷拉唑鈉10還原型穀胱甘肽與促肝細胞生長素重量比1 10 組合物20甘草酸二銨60製備工藝1.用貝雷拉唑鈉重量100-120倍的注射用水在常速攪拌下，分別把貝雷拉唑鈉、 還原型穀胱甘肽、促肝細胞生長素、甘草酸二銨溶解完全；2.用經過180°C乾熱除原的活性炭加入第1步製備的組合藥物藥液中，活性炭加 入重量與藥液體積比為0. ；3.組合藥物藥液在121°C溼熱滅菌20分鐘，待藥液溫度在60-70°C時用上層為 0. 45 μ m,下層為0. 22 μ m的兩層疊加膜濾過；4.滅菌濾過後的組合藥物藥液待冷卻到10-15°C時用8%氫氧化鈉溶液調pH值 7. 8-8. 0，經0. 05 μ m膜濾過；再經截留分子量2000D的超濾膜濾過；5.用8%鹽酸溶液調pH值6. 8-7. 4，測定組合藥物各組分含量；6.按藥劑學允許的貝雷拉唑鈉劑量，無菌分裝製成貝雷拉唑鈉組合藥物注射液；7.或將第5步製備組合物藥液，按貝雷拉唑鈉允許的劑量，無菌分裝在西林瓶中，放入冷凍乾燥機組的凍幹箱中，按常規冷凍乾燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%。壓塞、 軋蓋，製得貝雷拉唑鈉組合藥物的凍幹針劑；8.或將第5步製備組合藥物藥液，無菌分裝在316L不鏽鋼託盤中，按常規冷凍幹 燥，使組合藥物固體中水分< 2%。再按常規製備貝雷拉唑鈉的組合藥物的腸溶片、腸溶膠 囊、噴霧劑等劑型的藥物製劑。實施例5 本發明提供的貝雷拉唑鈉組合藥物，由如下重量比的原料成分組合貝雷拉唑鈉8還原型穀胱甘肽與促肝細胞生長素重量比1 10 組合物26甘草酸二銨57製備工藝1.用貝雷拉唑鈉重量100-120倍的注射用水在常速攪拌下，分別把貝雷拉唑鈉、 還原型穀胱甘肽、促肝細胞生長素、甘草酸二銨溶解完全；2.用經過180°C乾熱除原的活性炭加入第1步製備的組合藥物藥液中，活性炭加 入重量與藥液體積比為0. ；3.組合藥物藥液在121°C溼熱滅菌20分鐘，待藥液溫度在60-70°C時用上層為 0. 45 μ m,下層為0. 22 μ m的兩層疊加膜濾過；4.滅菌濾過後的組合藥物藥液待冷卻到10-15°C時用8%氫氧化鈉溶液調pH值 7. 8-8. 0，經0. 05 μ m膜濾過；再經截留分子量2000D的超濾膜濾過；5.用8%鹽酸溶液調pH值6. 8-7. 4，測定組合藥物各組分含量；6.按藥劑學允許的貝雷拉唑鈉劑量，無菌分裝製成貝雷拉唑鈉組合藥物注射液；7.或將第5步製備組合物藥液，按貝雷拉唑鈉允許的劑量，無菌分裝在西林瓶中， 放入冷凍乾燥機組的凍幹箱中，按常規冷凍乾燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%。壓塞、 軋蓋，製得貝雷拉唑鈉組合藥物的凍幹針劑；8.或將第5步製備組合藥物藥液，無菌分裝在316L不鏽鋼託盤中，按常規冷凍幹 燥，使組合藥物固體中水分< 2%。再按常規製備貝雷拉唑鈉的組合藥物的腸溶片、腸溶膠 囊、噴霧劑等劑型的藥物製劑。藥效學驗證試驗1.動物選擇常用大鼠。應健康，性別不限，要註明動物的種系及合格證號碼。每組大鼠10隻， 大鼠體重200-250g。2.模型及方法2. 1乙酸燒灼型胃潰瘍模型實驗動物選擇大鼠，實驗前禁食M小時，自由飲水， 在乙醚麻醉下打開腹腔，將內徑5mm、長30mm的玻璃管垂直放置於胃體部漿膜面上，向管腔 內加冰乙酸0. 2ml, 1. 5分鐘後用棉籤蘸出冰乙酸，縫合手術切口。術後正常飲食，第二天隨 機設立對照組與給藥組。連續給藥15天。解剖取出胃並用甲醛固定，測量潰瘍面積，各組 間進行比較。2.2幽門結紮型胃潰瘍模型大鼠，雌雄兼用，隨機分組，動物禁食36-72小時，自由飲水，用乙醚將動物麻醉，打開腹腔，結紮幽門，術後18小時解剖取胃，向胃腔內注入 甲醛溶液8ml，將胃浸入福馬林溶液中，10分鐘後，沿胃大彎剪開胃，計數前胃部潰瘍 面積。實施例試驗結果實施例1試驗結果
項目大鼠2. 1法每隻2. 2法每隻含量均熱原不良數量胃潰瘍面積胃潰瘍面積勻度提反應反應只平均值ram2平均值mm2高率％率％率％法莫替丁 20mg/kg P服103849一-20%注射用貝雷拉唑鈉20mg/kg 注射103446一20%20%本發明組合藥物20mg/kg 口服10224522%010%本發明組合藥物凍幹針劑20mg/kg注射101148一010%實施例2試驗結果
項目大鼠2. 1法每隻2. 2法每隻含量均熱原不良數量胃潰瘍面積胃潰瘍面積勻度提反應反應/ N平均值mm2平均值mm2高率％率％率％法莫替丁 20mg/kg 口服104247一-10%注射用貝雷拉唑鈉20mg/kg 注射104043—10%10%本發明組合藥物20mg/kg 口服10224822%00本發明組合藥物凍幹針劑20mg/kg注射101346一00實施例3試驗結果
權利要求
1.本發明提供的貝雷拉唑鈉組合藥物，其特徵是，由如下重量比的原料成分組合貝雷拉唑鈉5-10還原型穀胱甘肽與促肝細胞生長素重量比1 10組合物20-30甘草酸二銨50-60製備工藝(1)用貝雷拉唑鈉重量100-120倍的注射用水在常速攪拌下，分別把貝雷拉唑鈉、還原 型穀胱甘肽、促肝細胞生長素、甘草酸二銨溶解完全；(2)用經過180°C乾熱除原的活性炭加入第1步製備的組合藥物藥液中，活性炭加入重 量與藥液體積比為0. 1% ；(3)組合藥物藥液在121°C溼熱滅菌20分鐘，待藥液溫度在60-70°C時用上層為 0. 45 μ m,下層為0. 22 μ m的兩層疊加膜濾過；(4)滅菌濾過後的組合藥物藥液待冷卻到10-15°C時用8%氫氧化鈉溶液調pH值 7. 8-8. 0，經0. 05 μ m膜濾過；再經截留分子量2000D的超濾膜濾過；(5)用8%鹽酸溶液調pH值6.8-7. 4，測定組合藥物各組分含量；
2.依權利要求1所述貝雷拉唑鈉組合藥物，其特徵是，按藥劑學允許的貝雷拉唑鈉劑 量，無菌分裝製成貝雷拉唑鈉組合藥物注射液；
3.依權利要求1所述貝雷拉唑組合藥物，其特徵是或將第( 步製備組合物藥液，按貝 雷拉唑鈉允許的劑量，無菌分裝在西林瓶中，放入冷凍乾燥機組的凍幹箱中，按常規冷凍幹 燥，使組合藥物固體中殘留水分< 2%。壓塞、軋蓋，製得貝雷拉唑鈉組合藥物的凍幹針劑；
4.依權利要求1所述貝雷拉唑鈉組合藥物，其特徵是，或將第( 步製備組合藥物藥 液，無菌分裝在316L不鏽鋼託盤中，按常規冷凍乾燥，使組合藥物固體中水分< 2%。再按 常規製備貝雷拉唑鈉的組合藥物的腸溶片、腸溶膠囊、噴霧劑等劑型的藥物製劑；
5.依權利要求1所述貝雷拉唑鈉組合藥物，其特徵是，用於治療胃潰瘍的藥物。
全文摘要
本發明提供的貝雷拉唑鈉組合藥物，其特徵是，由如下重量比的原料成分組合艾普拉唑鈉5-10；還原型穀胱甘肽與促肝細胞生長素重量比1∶10組合物20-30；甘草酸二銨50-60；還提供製備工藝；按藥劑學允許的貝雷拉唑鈉劑量，分別製成艾貝雷拉唑鈉組合藥物注射液、貝雷拉唑鈉組合藥物的凍幹針劑、貝雷拉唑鈉的組合藥物的腸溶片、腸溶膠囊、噴霧劑等劑型的藥物製劑；用於治療胃潰瘍。
文檔編號A61K31/454GK102091070SQ20101060742
公開日2011年6月15日 申請日期2010年12月27日 優先權日2010年12月27日
發明者吳贛英, 蔡海德 申請人:吳贛英