非注射用莪朮油製劑及其製備方法
2023-07-12 10:22:41
專利名稱：非注射用莪朮油製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，確切地說是非注射用莪朮油製劑及其製備方法。它是利用莪朮油微囊製備而成的。通過莪朮油微囊化而製備的非注射用莪朮油製劑掩蓋了藥物的不良氣味，提高了藥物的穩定性。
背景技術：
莪朮油是從姜科植物廣西莪朮、溫鬱金、蓬莪朮提取的揮髮油，有較強的揮發性，味辛、苦，有莪朮油的特異臭，且穩定性不好，對光敏感，強光下易分解。莪朮油中含莪朮醇、莪朮酮、莪朮二酮、β-欖香烯等多種成分。現代研究證明具有多種藥理作用及廣泛的臨床應用，在抗腫瘤、抗病毒和心腦血管疾病臨床治療中具有重要的應用價值。我國藥典收載的莪朮油注射液、莪朮油葡萄糖注射液，主要用於治療癌症、病毒性感染疾病，並被廣泛應用於治療小兒肺炎、病毒性肺炎、急性上呼吸道感染、病毒性腸炎及病毒性心肌炎、腦炎等。然而莪朮油注射液的製法是採用吐溫-80增溶後過濾、通氮氣封裝、滅菌後使用，製劑存在穩定性差，並有溶血等嚴重的不良反應。
微囊劑係指利用天然的、半合成或合成的高分子材料(通指囊材)將固體或液體(通指囊心物)包裹而成的直徑1～5000μm的微小膠囊，是由上世紀末發展起來的新型給藥技術，通常可根據臨床需要將微囊劑製成顆粒劑、散劑、口服液、膠囊劑、片劑以及軟膏劑等各種製劑。藥物微囊化後具有提高藥物穩定性、遮蓋藥物的不良臭味、降低藥物在胃腸道的副作用、延長藥物療效、提高藥物生物利用度、改進藥物的物理特性(如可壓性、流動性)以及將液態藥物製成固體製劑等優點。微囊劑的製備方法目前可以分為物理化學法、化學法和物理機械法；物理化學法包括凝聚法、溶劑—非溶劑法、復乳包囊法；化學法包括界面縮聚法、輻射化學法；物理機械法包括噴霧乾燥法、噴霧凍結法、流化床包衣或空氣懸浮法、鍋包衣法等各種機械設備製備微囊的方法。
有報導(婁月芬，陸錦芳，中國醫藥工業雜誌2003，34(8)391)將莪朮油製備成莪朮油微囊栓塞劑，專利(公開號CN1410079A)將莪朮油製備成毫微囊凍乾粉針，均是將莪朮油製成微囊和毫微囊劑供注射用，一般用於治療肝癌。此類製劑製備要高，成本高，有的需要特殊的容積，一般用於定向給藥。
由於注射給藥使用不方便，並且副作用較大，因此，人們一直在研究莪朮油的其他給藥方式。莪朮油口服吸收完全、迅速，有專利(公開號CN1430981A)將莪朮油製備成膠囊劑和片劑，並用羥丙基甲基纖維素溶液包薄膜衣，專利(公開號CN1552404A)將莪朮油製備成滴丸，專利(公開號CN1400006A)將莪朮油製備成軟膠囊。也有報導將莪朮油製備成噴霧劑和軟膏劑。然而利用微囊化技術，將莪朮油製備成為微囊劑，使揮髮油固化，進而再製備成口服製劑、噴霧劑、軟膏劑及栓劑等非注射用藥物製劑的卻未見報導。
目前臨床使用的莪朮油劑型有注射液、軟膠囊、栓劑等，劑型較單一，並且存在穩定性差的缺點。本發明可以增加莪朮油的穩定性、並且掩蓋了莪朮油的不良氣味，使用簡單。對於吞咽有困難的患者，使用莪朮油微囊製備成混懸劑、分散片、顆粒劑和噴霧劑，因微囊化掩蓋了莪朮油的令人難以忍受的不良氣味，可提高患者口服使用的適應性，尤其適合老年及兒童使用。
莪朮油微囊是以莪朮油為囊心物，由囊材包裹而成的微囊。所採用的微囊化技術，選材廣泛，操作簡單，成本低，容易實現。
本發明由於採用莪朮油微囊製備非注射用藥物製劑，掩蓋了莪朮油的不良氣味，提高了藥物的穩定性，豐富了莪朮油使用劑型。
發明內容
本發明公開的是非注射用莪朮油製劑及其製備方法，它是利用莪朮油微囊製備而成的，其微囊使用量在0.5％～100.0％，其他為藥劑學上所允許的藥用輔料，其製法為藥劑學一般通用製備方法。非注射用製劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、合劑、滴丸劑、混懸劑等口服製劑及栓劑、軟膏劑、噴霧劑等非注射用藥物製劑。
本發明的目的是提供一種製備莪朮油非注射用製劑的製備方法，它通過莪朮油微囊化技術，改變了莪朮油物理性質，使揮髮油固體化，掩蓋了莪朮油的不良氣味，提高了藥物的穩定性。
本發明的特徵在於所說的製劑為非注射用藥物製劑，所用的莪朮油是通過微囊化技術而製備的微囊。
本發明中的莪朮油微囊是由莪朮油為囊心物，由囊材包裹而成的微囊。囊心物中可以加入一定量的附加劑，它可以是稀釋劑、穩定劑、阻滯劑及加速劑等，包括聚乙二醇、纖維素衍生物、糊精、環糊精、澱粉及變性澱粉、微分矽膠、硬脂酸及其鹽、天然的、半合成或合成的油脂、VE、Ve、葡萄糖、乳糖、檸檬酸、聚乙稀吡咯烷酮、磷脂、表面活性劑等。囊材可以是天然的、半合成或合成的高分子材料，可以是一種，也可以是兩種及兩種以上的混合物，或者是市售的各種薄膜包衣材料，並可加入一定量的表面活性劑、增塑劑、抗粘劑。高分子材料包括阿拉伯膠、明膠、海藻酸鈉、桃膠、硬脂酸、聚乳酸、聚乙烯醇、聚乙稀吡咯烷酮、聚乙二醇、丙烯酸樹脂及其衍生物、糊精、環糊精及各種纖維素衍生物、變性澱粉等；表面活性劑、增塑劑、抗粘劑包括吐溫類、司盤類、陰、陽離子表面活性劑、甘油、丙二醇、聚乙二醇、滑石粉、矽膠、硬脂酸鹽等。
本發明中的莪朮油微囊的製備方法可以採用物理化學法、化學法和物理機械法；物理化學法包括凝聚法、溶劑—非溶劑法、復乳包囊法；化學法包括界面縮聚法、輻射化學法；物理機械法包括噴霧乾燥法、噴霧凍結法、流化床包衣或空氣懸浮法、鍋包衣法等各種機械設備製備微囊的方法。
本發明中的莪朮油微囊的製備方法，其特徵在於可以按如下步驟實現先將囊心物與囊材混合，乳化，製成水包油型(O/W)乳劑，再用凝聚法、溶劑—非溶劑法、復乳包囊法、界面縮聚法、輻射化學法；噴霧乾燥法、噴霧凍結法、沸騰乾燥法或加入支持劑後冷凍乾燥等方法固化乾燥，即獲得本發明的莪朮油微囊。還可以按如下步驟實現按重量百分比，取莪朮油(1～100％)，聚乙二醇(0～85％)、纖維素衍生物(0～90％)、糊精、環糊精、澱粉及變性澱粉0～90％、微粉矽膠0～70％、硬脂酸及其鹽0～50％、天然的、半合成或合成的油脂0～85％、VE 0～2％、Vc0～1％、葡萄糖0～50％、乳糖0～50％、磷脂0～70％、檸檬酸0～2％、聚乙稀吡咯烷酮0～30％、表面活性劑0～20％，攪拌使之均勻；加入適量澱粉漿或其他粘性輔料溶液，或加入到適量的熔融聚乙二醇中，混勻，放冷，過20～100目篩，置包衣鍋中，滾動乾燥，再用濃度為1～70％的囊材溶液包衣；或置於流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，然後將囊材溶液通過流化床頂部的噴嘴霧化連續加入流化床，持續進行熱風乾燥，溶液噴完後停止加熱，冷卻出料，即獲得本發明的莪朮油微囊，其特點是先將囊心物固化，過篩後，置包衣鍋或流化床等包衣設備中，用囊材溶液包衣。
本發明的非注射用製劑的製備，在莪朮油微囊化後，無需採用特殊工藝，只需再加入藥劑學中允許的通用的藥用輔料，採用藥劑學中非注射用製劑的通用的製備技術，即可實現。其中微囊使用量在0.5％～100％，其他為藥劑學上所允許的藥用輔料本發明的優點在於所採用的微囊化技術，選材廣泛，操作簡單，成本低，容易實現。莪朮油微囊化後增加莪朮油的穩定性、並且掩蓋了莪朮油的不良氣味，使揮髮油固體化，並可根據臨床需要靈活使用，減少了莪朮油使用的副作用和不良反應。對於吞咽有困難的患者，利用莪朮油微囊製備成混懸劑、分散片、顆粒劑和噴霧劑，可提高患者使用的適應性，尤其適合老年及兒童使用。
以下實施例用於進一步說明本發明，但絕不是對其範圍的限制。
實施例1取阿拉伯膠500g，加水4000g，浸泡過夜後，加熱煮沸，放涼，補足失去的水分，加1400g麥芽糊精，混勻；取莪朮油1500g，加入到上述的膠漿中，混勻後置於膠體磨中乳化、均質，得O/W型乳劑，將乳劑在PGL-3型噴霧乾燥機中以噴咀孔徑1.0mm，壓力2kg/cm2，進風70-80℃，出風40-50℃，進行低溫噴霧乾燥，得粉狀莪朮油微囊3100g。
實施例2取阿拉伯膠430g，蛋白粉200g，加水1200g，浸泡過夜後，加熱煮沸，放涼，補足失去的水分，加22g羧甲基纖維素，20g吐溫-80，混勻；取莪朮油1500g，加入到上述的膠漿中，混勻後置於膠體磨中乳化、均質，得O/W型乳劑，將乳劑在PGL-3型噴霧乾燥機中以噴咀孔徑1.0mm，壓力2kg/cm2，進風70-80℃，出風40-50℃，進行低溫噴霧乾燥，得粉狀莪朮油微囊2050g。
實施例3取阿拉伯膠15g，加純化水300ml，待溶解後，在沸水浴中加熱1h，然後加入莪朮油11g，於組織搗碎機乳化5min，溫度保持40～50℃；取明膠15g，加純化水300ml，溫水浴溶解後加甘油2g攪勾；取其中180ml與上述乳液混勻，水浴保溫至45-50℃，不斷攪拌，然後逐漸加入溶有0.85g胃溶型丙烯酸樹脂的5％醋酸液2ml，並用新配5％醋酸液進一步調節膠液pH等於4，然後，再徐徐加入餘下的120ml明膠液，並用新配5％醋酸液調pH等於4。繼續攪拌10min，注入40℃的純化水1100ml，攪拌降溫至30～35℃，迅速移至冰浴中冷卻。保持溫度在5～10℃，繼續攪拌10min滴加37％甲醛10ml，攪拌15min使微囊固化；將已固化的微囊混懸液用離心機分離，水洗至無甲醛味，再以無水乙醇適量洗滌三次，最後備加1g微粉矽膠拌勻，置50℃真空乾燥箱中減壓乾燥，得粉狀莪朮油微囊40g。
實施例4取阿拉伯膠15g，加純化水300ml，待溶解後，在沸水浴中加熱1h，然後加入莪朮油11g，於組織搗碎機乳化5min，溫度保持40～50℃；取明膠15g，加純化水300ml，溫水浴溶解後加甘油2g攪勾，並用10％NaOH溶液調節pH等於8；將上述兩液攪拌混合，水浴保溫至45～50℃，不斷攪拌，以不起沫為限；用新配10％醋酸液調pH等於4，繼續攪拌5min，注入40℃的純化水1200ml，攪拌降溫至30℃左右，迅速移至冰浴中冷卻。保持溫度在5～10℃，繼續攪拌10min滴加20％葡萄糖-δ內酯10ml，攪拌45min使微囊固化；將已固化的微囊混懸液用離心機分離，水洗至中性，最後加1g硬脂酸鎂拌勻，置50℃真空乾燥箱中減壓乾燥，得粉狀莪朮油微囊36g。
實施例5取80ml莪朮油，11g大豆磷脂，70ml Tween-80，2g維生素E，於70～80℃水浴中不斷攪拌約40min後，加50g聚乙稀吡咯烷酮，3g磷酸二氫鈉，100g甘露醇，再加純化水至1000g，攪拌約30min後，於組織搗碎機乳化30min，置加入凍幹機中進行冷凍乾燥的本發明的莪朮油微囊。
實施例6取400g變性澱粉，加入400ml純化水，攪拌，徐徐升溫至65℃，加速攪拌，緩緩加入莪朮油100ml，攪拌30min之後，用膠體磨研磨1小時，得到莪朮油乳化物。經噴霧乾燥得疏鬆、分散的莪朮油微囊粉末440g。
實施例7取海藻酸鈉12g，加入400ml純化水，溶解，再加入200g變性澱粉，攪拌，緩緩加入莪朮油50ml，攪拌30min之後，研磨1小時，得到莪朮油乳化物。經噴霧乾燥固化，過100目篩，得莪朮油微囊粉末250g。
實施例8取12％的明膠液100ml，加環糊精33g，攪拌均勻後，加莪朮油20g，攪拌30min後，研磨乳化；取乙醇33ml，滴加到上述乳化液中，邊加邊攪拌，加完後繼續攪拌15min後，置50℃真空乾燥箱中減壓乾燥，最後過篩得粉狀莪朮油微囊50g。
實施例9取莪朮油2000ml，Vc20g，環糊精8000g，加入適量的純化水，置於膠體磨研磨50min，40℃真空乾燥，粉碎，過100目篩，置於流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，然後將市售胃溶型薄膜衣溶液通過流化床頂部的噴嘴霧化連續加入流化床，持續進行熱風乾燥，溶液噴完後停止加熱，冷卻出料，得莪朮油微囊9100g。
實施例10取莪朮油500ml，澱粉900g，微粉矽膠50g，Vc5g，聚乙稀吡咯烷酮50g，80g Tween-80，微晶纖維素400g，聚乙二醇60g，攪拌使之均勻；加入20％澱粉漿適量混勻，過40目篩，置包衣鍋中，滾動乾燥，再用濃度為20％的羥丙基甲基纖維素溶液包衣；待增重20％時，冷卻出料，得莪朮油微囊3200g。
實施例11取實施例6、7、9所得莪朮油微囊1000g，加甘露醇200g，澱粉200g，低取代-羥丙基甲基纖維素100g，40gTween-80，糊精20g，微晶纖維素40g，混和均勻後加入10％澱粉漿，製成軟材，過20目篩製成顆粒，乾燥，整粒，再加硬脂酸鎂3g，混合均勻，壓成片劑，即得本發明的莪朮油微囊片劑。
實施例12取實施例1～9所得莪朮油微囊500g，加乳糖500g，可壓性澱粉200g，微粉矽膠2g，微晶纖維素100g，混和均勻後壓成片劑，即得本發明的莪朮油微囊片劑。
實施例13取實施例1～10所得莪朮油微囊，直接灌入膠囊即得本發明的莪朮油微囊膠囊劑。
實施例14取實施例1～10所得莪朮油微囊10～1000g，加木糖醇300g，甘露醇300g，葡萄糖200g，微粉矽膠10g，羧甲基纖維素100g，混和均勻後分裝在鋁箔袋中，即得本發明的莪朮油微囊幹混懸劑。
實施例15取實施例6所得莪朮油微囊60g，加單硬脂酸甘油脂80g，硬脂酸80g，凡士林100g，加熱至100℃，攪拌均勻；另取水100ml，2g Tween-80，加熱至80℃，攪拌均勻；待兩液降至60時，將兩液混合均勻，放涼，得本發明的莪朮油微囊軟膏。
實施例16取實施例6所得莪朮油微囊60g，加40g聚乙二醇6000，200g聚乙二醇1500，2g Tween-80，加熱至100℃，攪拌均勻，冷卻，控制溫度在50℃左右，置於模具中，冷卻，得本發明的莪朮油微囊栓劑實施例17取實施例5所得莪朮油微囊50g，加200ml聚乙二醇400，3gTween-80，10g羧甲基纖維素混勻，加純化水至500ml，攪拌均勻後分裝，滅菌，得本發明的莪朮油微囊滴鼻劑。
實施例18取實施例1～7所得莪朮油微囊50g，加木糖醇100g，甘露醇100g，薄荷油20ml，羧甲基纖維素50g，3gTween-80，加純化水至500ml，攪拌均勻後分裝於有噴霧劑裝置的容器中，得本發明的莪朮油微囊噴霧劑。
權利要求
1.非注射用莪朮油製劑及其製備方法，其特徵在於利用莪朮油微囊製備而成的非注射用藥物製劑。
2.根據權利要求1所述的非注射用莪朮油製劑及其製備方法，其特徵在於莪朮油微囊使用量在0.5％～100.0％，其餘為藥劑學上所允許的藥用輔料，其製法為藥劑學一般通用製備方法。
3.根據權利要求1所述的莪朮油微囊，其特徵在於由莪朮油為囊心物，由囊材包裹而成的微囊。囊心物中可以加入一定量的附加劑，附加劑可以是稀釋劑、穩定劑、阻滯劑及加速劑等，包括聚乙二醇、纖維素衍生物、糊精、環糊精、澱粉及變性澱粉、微分矽膠、硬脂酸及其鹽、天然的、半合成或合成的油脂、VE、Vc、葡萄糖、乳糖、檸檬酸、甘露醇、聚乙稀吡咯烷酮、磷脂、表面活性劑等；囊材可以是天然的、半合成或合成的高分子材料，可以是一種，也可以是兩種及兩種以上的混合物，或者是市售的各種薄膜包衣材料，並可加入一定量的表面活性劑、增塑劑、抗粘劑。高分子材料包括阿拉伯膠、明膠、海藻酸鈉、桃膠、硬脂酸、聚乳酸、聚乙烯醇、聚乙稀吡咯烷酮、聚乙二醇、丙烯酸樹脂及其衍生物、糊精、環糊精及各種纖維素衍生物、變性澱粉等；表面活性劑、增塑劑、抗粘劑包括吐溫類、司盤類、陰、陽離子表面活性劑、甘油、丙二醇、聚乙二醇、滑石粉、矽膠、硬脂酸鹽等。
4.根據權利要求1所述的莪朮油微囊，其特徵在於可採用如下製備方法實現，採用先將囊心物與囊材混合，乳化，製成水包油型(O/W)乳劑，再用凝聚法、溶劑—非溶劑法、復乳包囊法、界面縮聚法、輻射化學法；噴霧乾燥法、噴霧凍結法、沸騰乾燥法或加入支持劑後冷凍乾燥等方法固化乾燥而得莪朮油微囊。
5.根據權利要求1所述的莪朮油微囊，其特徵在於還可採用如下製備方法實現，按重量百分比，取莪朮油(1～100％)，聚乙二醇(0～85％)、纖維素衍生物(0～90％)、糊精、環糊精、澱粉及變性澱粉0～90％、微粉矽膠0～70％、硬脂酸及其鹽0～50％、天然的、半合成或合成的油脂0～85％、VE0～2％、Vc0～1％、葡萄糖0～50％、乳糖0～50％、磷脂0～70％、檸檬酸0～2％、聚乙稀吡咯烷酮0～30％、表面活性劑0～20％，攪拌使之均勻；加入適量澱粉漿或其他粘性輔料溶液，或加入到適量的熔融聚乙二醇中，混勻，放冷，過20～100目篩，置包衣鍋中，滾動乾燥，再用濃度為1～70％的囊材溶液包衣；或置於流化床中，通入熱空氣，使之懸浮流化，然後將囊材溶液通過流化床頂部的噴嘴霧化連續加入流化床，持續進行熱風乾燥，溶液噴完後停止加熱，冷卻出料，即獲得本發明的莪朮油微囊。其特點是先將囊心物固化，過篩後，置包衣鍋或流化床等包衣設備中，用囊材溶液包衣。
6.根據權利要求1所述的非注射用莪朮油製劑，其特徵在於非注射用製劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、合劑、滴丸劑、口服液等口服製劑及栓劑、軟膏劑、噴霧劑等非注射用藥物製劑。
全文摘要
本發明公開的是非注射用莪朮油製劑及其製備方法，它是利用莪朮油微囊製備而成的，其微囊使用量在0.5％～100.0％，其他為藥劑學上所允許的藥用輔料，其製法為藥劑學一般通用製備方法。非注射用製劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、合劑、滴丸劑、口服液等口服製劑及栓劑、軟膏劑、噴霧劑等非注射用藥物製劑。莪朮油微囊是以莪朮油為囊心物，由囊材包裹而成的微囊，所採用的微囊化技術，選材廣泛，操作簡單，成本低，容易實現。本發明由於採用莪朮油微囊製備非注射用藥物製劑，掩蓋了莪朮油的不良氣味，提高了藥物的穩定性，豐富了莪朮油使用劑型。
文檔編號A61K9/00GK1679712SQ200510005490
公開日2005年10月12日 申請日期2005年1月18日 優先權日2005年1月18日
發明者張紅軍 申請人:張紅軍