一種含有胸腺五肽的藥物組合物、製劑及製備方法

2023-08-07 07:43:11

一種含有胸腺五肽的藥物組合物、製劑及製備方法
【專利摘要】本發明屬於醫藥【技術領域】，具體地說，涉及一種含有胸腺五肽的藥物組合物、製劑及製備方法。本發明所述的藥物組合物由胸腺五肽和甘露醇組成，其中胸腺五肽與甘露醇的質量比為1∶18～25，優選1∶18～22，更優選1∶19。本發明所述的藥物組合物的製劑為凍乾粉針劑。該凍乾粉針劑的處方中不再需要添加pH調節劑其pH值能恆定在6～8範圍內，波動很小，且具有較好的穩定性，從而克服了現有技術中注射用胸腺五肽凍乾粉針劑的處方需要添加pH調節劑的偏見。
【專利說明】—種含有胸腺五肽的藥物組合物、製劑及製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥【技術領域】，具體地說，涉及ー種含有胸腺五肽的藥物組合物、製劑及製備方法。
【背景技術】
[0002]胸腺五肽(TP-5)是人工合成的五肽(Arg-Lys-Asp-Val-Tyr),對應胸腺生成素的32至36位胺基酸序列，具有天然胸腺生成素的全部生物活性。作為細胞免疫調節藥物，一方面具有誘導T細胞分化，促進T淋巴細胞亞群發育成熟並活化的功能，一方面又可增強巨噬細胞吞噬功能及增強紅細胞免疫功能，提高自然殺傷細胞活性和白介素_2的產生水平與受體表達水平，增強外周血單核細胞Y-幹擾素的產生，增強血清中超氧化物歧化酶活性。在臨床中，胸腺五肽已經被廣泛地應用到例如惡性腫瘤的治療，慢性、病毒性肝炎的治療，外科手術的術後恢復，年老體弱者免疫功能低下的治療等多個領域中，效果顯著。
[0003]胸腺五肽由Arg-Lys-Asp-Val-Tyr組成,其分子鏈中Asp的肽鍵穩定性較差,在水溶液或酸性溶液中易斷裂，降解為相應的二肽(Val-Tyr)和三肽(g_Lys_Asp),影響產品質量，將其製備成不含水的凍乾粉針劑是解決該問題的方法之一。
[0004]已經上市的胸腺五肽注射劑是冷凍乾燥粉針劑，如カ爾肽(注射用胸腺五肽)，主要成份為胸腺五肽，輔料為甘露醇、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉，其中磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉為PH調節劑，調節pH值達到合適的穩定平衡，從而起到穩定作用。
[0005]「注射用胸腺五肽的エ藝研究」【柳蓮，董淑春.注射用胸腺五肽的エ藝研究，科技天地】報導了ー種注射用胸腺五肽的處方和エ藝，其中處方為:胸腺五肽lg、甘露醇5g、磷酸鈉緩衝液調PH值6.0-8.0，注射用水至100ml，製成100支。エ藝為:稱取處方量的胸腺五肽、甘露醇加入到全量80%的注射用水中，充分攪拌使其溶解，注射用水定容到全量，用磷酸鈉鹽緩衝液調PH值在6.0-8.0，加0.1%的活性炭攪拌放置15分鐘，脫碳，用0.22 ii m的微孔濾膜過濾；灌裝；加塞；冷凍乾燥；壓蓋；目檢。
[0006]碩士學位論文「兩種胸腺五肽製劑的實驗研究」報導了ー種注射用胸腺五肽和エ藝，其中處方為:胸腺五肽1.0g、甘露醇50g、0.1mol鹽酸溶液調PH6.5-7.8和注射用水至1000ml，製成 1000 瓶。
[0007]CN101411864A公開了ー種胸腺五肽乾粉製劑及其製備方法。該方法，是將賦形劑溶於水中，得到溶液I，過濾溶液I，收集濾液I ;將胸腺五肽加入濾液I中，得到溶液II，過濾溶液II，收集濾液II ;然後將所述濾液II進行冷凍乾燥，得到胸腺五肽乾粉製劑；所述賦形劑為甘露醇、乳糖和甘氨酸中的任ー種。其中，該方法中採用磷酸鹽溶液調節胸腺五肽溶液的PH值並將pH值調至7.0-7.3。
[0008]CN102138908A公開了ー種注射用胸腺五肽凍乾粉針劑及其製備エ藝。該方法為:將甘露醇加入到注射用水中，攪拌使溶解，然後加入胸腺五肽，攪拌使全溶。控制藥液PH值為6.8，補加注射用水至1000ml。用0.2%活性炭，吸附、脫碳過濾，濾液過濾，將所得澄明溶液分裝、冷凍乾燥得到注射用胸腺五肽凍乾粉針劑。[0009]CN102988954A公開了ー種含有胸腺五肽的凍幹藥物製劑，由以下配比的組分製成:胸腺五肽0.5-2g、甘露醇100-200g、EDTA鈣l_3g、維生素Cl_2g、摩爾比為1:4的檸檬酸氫二鈉和檸檬酸三鈉緩衝液1000ml和注射用水定容至2000ml。在該凍幹藥物製劑中採用檸檬酸氫二鈉和檸檬酸三鈉緩衝液使溶液的PH值保持在6.9-7.1，保證其穩定性。[0010]可見，現有技術中，為了使胸腺五肽溶液的pH值更加穩定，從而使胸腺五肽在溶液中更穩定，因此在注射用胸腺五肽凍乾粉針劑的製備過程中，都添加了一定量的PH調節劑以保證其穩定性。所用的PH調節劑通常採用鹽酸、氫氧化鈉、磷酸鹽或碳酸氫鈉等試劑，事實證明，採用如上PH調節劑調節pH值後，胸腺五肽的穩定性並不好，且在使用中為避免藥物變色仍需要低溫儲存。

【發明內容】

[0011]為克服上述缺陷，本發明的目的就在於提供ー種含有胸腺五肽的藥物組合物及其製劑，所述的製劑為凍乾粉針劑，該凍乾粉針劑不需要加入任何PH調節劑就能具有較好的
穩定性。
[0012]為實現本發明的目的，本發明採用如下技術方案:
[0013]ー種含有胸腺五肽的藥物組合物，其中，所述的藥物組合物由胸腺五肽和甘露醇組成，其中胸腺五肽與甘露醇的質量比為1:18~25，優選1:18~22，更優選1:19。
[0014]現有技術的胸腺五肽藥物組合物中，為保證胸腺五肽的穩定性，都含有除甘露醇以外的其它藥用輔料，然而藥用輔料種類的增加勢必增加潛在的用藥風險。本發明通過大量的試驗，不斷調整胸腺五肽與甘露醇的比例，驚喜地發現當胸腺五肽與甘露醇的質量比為1:18~25時胸腺五肽的溶液具有較好的穩定性，pH值在6~8範圍內波動很小；而質量比為1:18~22時穩定性更佳，質量比為1:19時其穩定性達到最佳。
[0015]本發明還提供一種製劑，所述的製劑含有本發明所述的藥物組合物。
[0016]本發明中，所述的製劑為凍乾粉針劑。
[0017]現有技術的注射用胸腺五肽凍乾粉針劑，為了使胸腺五肽溶液的pH值更加穩定，從而使胸腺五肽在溶液中更穩定，在其製備過程中，都添加了一定量的PH調節劑以保證其穩定性。本發明人經過大量的研究，通過調整胸腺五肽和甘露醇的質量比得到了ー種具有較好穩定性的藥物組合物，而採用該藥物組合物製備成凍乾粉針劑時其處方中不再需要添加pH調節劑其pH值就能恆定在6~8範圍內，波動很小，且具有較好的穩定性，從而克服了現有技術中注射用胸腺五肽凍乾粉針劑的處方中需要添加PH調節劑的偏見。
[0018]本發明所述的凍乾粉針劑可製備成藥學上常見的規格，如以胸腺五肽計，IOmg/支或Img/支，作為ー種優選方案，本發明所述的凍乾粉針劑的規格以胸腺五肽計為Img/支。
[0019]具體地說，本發明所述的凍乾粉針劑由以下組分經過冷凍乾燥製成1000支:
[0020]胸腺五肽Ig
[0021]甘露醇18~25g
[0022]注射用水加至 1000ml ；
[0023]優選由以下組分經過冷凍乾燥製成1000支:
[0024]胸腺五肽Ig
[0025]甘露醇18~22g[0026]注射用水加至 1000ml ；
[0027]更優選由以下組分經過冷凍乾燥製成1000支:
[0028]胸腺五肽Ig
[0029]甘露醇19g
[0030]注射用水加至 1000ml。
[0031]經加速試驗和長期穩定性試驗表明，較現有技術和市售樣品相比，本發明所製得的胸腺五肽凍乾粉針劑在不使用PH調節劑的情況下同樣具有良好的穩定性。
[0032]本發明中，所述的胸腺五肽可以為市售的胸腺五肽原料藥，如上海子能製藥有限公司提供的胸腺五肽原料藥，也可以採用現有技術的合成方法合成得到。但作為本發明的ー種最優選方案，本發明所述的胸腺五肽為胸腺五肽水合物晶體，所述胸腺五肽水合物晶體的分子式為C3tlH49N9O9 *3.5H20，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖1所示。
[0033]本發明中，所述的胸腺五肽水合物晶體是採用如下方法製備得到的:
[0034]在室溫條件下，將胸腺五肽溶解於蒸餾水中，過濾除去不溶物，然後向所得溶液中加入異丙醇和こ醚的混合溶液，在0~5°C靜置5~6小時，得到白色晶體，過濾，濾餅用こ醇洗滌，真空乾燥2~4小時，得到胸腺五肽水合物晶體。
[0035]其中，所述的胸腺五肽與蒸餾水的質量比為1:2~1:4。
[0036]所述的混合溶液中異丙醇和こ醚的體積比為1: 2~1: 3.5。
[0037]所述的蒸餾水與混合溶液的體積比為1:8~1:12。
[0038]物質在結晶時由於受各種因素的影響，使分子內或分子鍵合方式發生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結構。藥物多晶型現象是影響藥品質量與臨床療效的重要因素之一，因此在藥物質量控制中，晶型是其中的ー個重要質控指標。藥物的多晶型現象對產品的質量如穩定性等有著重要的影響。胸腺五肽原料具有遇熱不穩定的性質。是否可以通過改變結晶條件使胸腺五肽分子內或分子鍵合方式發生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，從而形成ー種不同的胸腺五肽晶體結構。為此，本發明人在對胸腺五肽進行了大量的研究後，通過改變結晶條件得到了ー種具有新晶型結構的胸腺五肽水合物晶體，經試驗發現，該新晶型結構的胸腺五肽對熱具有較好的穩定性，而採用該新晶型結構的胸腺五肽水合物晶體製得的胸腺五肽凍乾粉針劑具有更加優良的穩定性。
[0039]本發明還進ー步提供所述製劑的製備方法，所述的製備方法包括如下步驟:
[0040]I)按所述用量稱取胸腺五肽和甘露醇，加適量注射用水溶解，得到藥液；
[0041]2)向步驟I)所得的藥液中加入活性炭，攪拌，靜置，通過微孔濾膜脫碳，得到脫碳液；
[0042]3)測定上述藥液含量，加注射用水至全量，經微孔濾膜精濾，得到精濾液；
[0043]4)將所得精濾液分裝、半壓塞、冷凍乾燥、軋蓋、包裝，得到所述的凍乾粉針劑。
[0044]目前，製備注射用胸腺五肽凍乾粉針劑時，在活性炭的吸附過程中，通常用活性炭吸附胸腺五肽和甘露醇的稀配溶液，或用活性炭吸附甘露醇的稀配溶液。本發明中，通過對活性炭吸附エ藝的考察，驚喜地發現用活性炭吸附胸腺五肽和甘露醇的濃配溶液，所得凍乾粉針劑的含量明顯高於用活性炭吸附胸腺五肽和甘露醇的稀配溶液所得的凍乾粉針劑。
[0045]本發明中，所述的稀配溶液為用注射用水定容至全量後的溶液，所述的濃配溶液為用適量注射用水溶解後的溶液。
[0046]另外，現有技術在製備注射用胸腺五肽凍乾粉針劑吋，都添加了一定量的pH調節劑以保證胸腺五肽在溶液中的穩定性。本發明通過胸腺五肽和甘露醇的質量比的調整、製備エ藝的改進，如活性炭吸附溶液的調整，意外地發現本發明的胸腺五肽凍乾粉針劑在製備時不需要添加PH調節劑就能保證胸腺五肽在溶液中的穩定性。
[0047]本發明所述的製備方法中，其中，步驟4)中所述的冷凍乾燥分為預凍、升華和乾燥三個時期，其中預凍期:設定冷凝器溫度為-45°C，放入製品，將製品溫度降至-45°C，保持6~7小時；升華期:冷凝器抽真空至真空度為13.33Pa，製品溫度以0.5~1°C /h升溫至-20°C;乾燥期:繼續在真空度13.33Pa下，將製品溫度以2V /h升溫至0°C，再以3°C /h升溫至15で。
[0048]冷凍乾燥エ藝直接影響凍乾產品的成型性、機械強度和含水量等，只有選擇合適的冷凍乾燥エ藝才能生產出各項指標均合格的產品。本發明的冷凍乾燥包括預凍、升華和乾燥3個階段。冷凍乾燥過程的第一歩為預凍，在灌裝結束後並裝入冷凝器後，將藥液完全凍結，使之逐步達到最終凍結溫度，此過程中，溶質逐漸結晶析出，冰的晶體逐漸長大，由於凍結體內冰晶體大，溶質晶核與冰之間的間隙 較大，有利於升華水分的排除，縮短乾燥時間。
[0049]藥液完全凍結後，用抽真空的方法降低乾燥室中的壓力，使之低於該溫度下水蒸氣的飽和蒸汽壓時，冰發生升華，水分不斷被抽走，產品不斷乾燥。此為升華階段。此階段中，如果從_45°C~-20°C這一升溫段，並沒有控制其升溫速度，而是從_45°C快速升至_20°C，這樣因製品升溫速度過快，冷凝器來不及將升華的水分全部捕集，從而造成化藥或凍型不好。本發明將升溫速度控制在0.5~1°C /h，使升溫速度相對平穩ー些，這樣可使製品在比較均衡的條件下進行升華。
[0050]在升華過程中，絕大部分水分隨著冰晶體的升華逐步排除。如果將升華乾燥的製品置於室溫下，製品中殘留的水分足以將製品分解。為了達到良好的乾燥狀態，應進行乾燥，其目的是進一歩去除製品中殘留的水分。此為乾燥階段。延長乾燥時間可以減少水分，但無限制的延長二次乾燥時間，就會加大藥品的成本。本發明中，當升溫至-20°C後，先將升溫速度提高到2V /h升溫至0°C，再以3°C /h升溫至15°C，所得的成品凍型比較理想，為疏鬆塊狀物，形狀飽滿，不萎縮，加水速溶。
[0051]本發明的製備方法中，步驟2)中所述的活性炭的用量為0.l%w/v，所述的攪拌為攪拌10分鐘。
[0052]本發明的製備方法中，步驟2)中所述的微孔濾膜為0.m微孔濾膜；步驟3)中所述的微孔濾膜為0.22 y m微孔濾膜。
[0053]與現有技術相比，本發明具有如下優點:
[0054]( I)本發明所提供的含有胸腺五肽的藥物組合物僅含有活性成分胸腺五肽和少量的藥用輔料甘露醇，從而減少了因輔料種類和用量多而帶來的潛在的用藥風險；
[0055](2)本發明所提供的含有胸腺五肽的藥物組合物具有較好的穩定性；
[0056](3)本發明所提供的含有胸腺五肽的藥物組合物的製劑為凍乾粉針劑，其處方中不需要添加pH調節劑其pH值就能恆定在6~8範圍內，波動很小，且具有較好的穩定性，從而克服了現有技術中注射用胸腺五肽凍乾粉針劑的處方中需要添加PH調節劑的偏見；[0057](4)本發明所提供的凍乾粉針劑的製備方法通過胸腺五肽和甘露醇的質量比的調整、製備エ藝的改進，如活性炭吸附溶液的調整，冷凍乾燥曲線的設計，意外地發現本發明的胸腺五肽凍乾粉針劑在製備時不需要添加PH調節劑就能保證胸腺五肽在溶液中的穩定性；
[0058](5)本發明還提供了ー種胸腺五肽水合物晶體，由於該水合物晶體對溫度具有較好的穩定性，從而採用該水合物晶體製得的胸腺五肽凍乾粉針劑具有更加優良的穩定性。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0059]圖1為本發明的胸腺五肽水合物晶體的X射線粉末衍射譜圖；
[0060]圖2為本發明的胸腺五肽水合物晶體的TG圖；
[0061]圖3為本發明的胸腺五肽水合物晶體的DSC圖。
【具體實施方式】
[0062]以下為本發明的【具體實施方式】，所述的實施例是為了描述本發明，而不是限制本發明。
[0063]實施例1
[0064]ー種含有胸腺五肽的藥物組合物，由胸腺五肽I重量份和甘露醇19重量份組成。
[0065]該藥物組合物的製劑為凍乾粉針劑，其處方和製備方法如下:
[0066]處方:
胸腺五肽
1g
甘露醇
19g
[0067]

注射用水加至 1000ml

製成1000支
[0068]製備方法:
[0069]1)按所述用量稱取胸腺五肽和甘露醇，加100ml注射用水溶解，得到藥液；
[0070]2)向步驟I)所得的藥液中按0.1% (w/v)的量加入活性炭0.lg，攪拌10分鐘，靜置，通過0.8 y m微孔濾膜脫碳，得到脫碳液；
[0071]3)測定上述藥液含量，加注射用水至全量，即至每ml含胸腺五肽lmg，經0.22 y m微孔濾膜精濾，得到精濾液；
[0072]4)將所得精濾液按每瓶Iml進行分裝、半壓塞、冷凍乾燥、軋蓋、包裝，得到所述的注射用胸腺五肽；其中，步驟4)中所述的冷凍乾燥分為預凍、升華和乾燥三個時期，其中預凍期:設定冷凝器溫度為_45°C，放入製品，將製品溫度降至_45°C，保持6~7小時；升華期:冷凝器製冷，抽真空至真空度為13.33Pa，製品溫度以0.5~1°C /h升溫至_20°C;乾燥期:繼續在真空度13.33Pa下，將製品溫度以2V /h升溫至0°C，再以3°C /h升溫至15°C。
[0073]實施例2
[0074]ー種含有胸腺五肽的藥物組合物，由胸腺五肽I重量份和甘露醇18重量份組成。
[0075]該藥物組合物的製劑為凍乾粉針劑，其處方和製備方法如下:
[0076]處方:胸
【權利要求】
1.ー種含有胸腺五肽的藥物組合物，其特徵在於，所述的藥物組合物由胸腺五肽和甘露醇組成，其中胸腺五肽與甘露醇的質量比為1:18~25，優選1:18~22，更優選1:19。
2.一種製劑，其特徵在於，所述的製劑含有權利要求1所述的藥物組合物。
3.根據權利要求2所述的製劑，其特徵在於，所述的製劑為凍乾粉針劑。
4.根據權利要求3所述的製劑，其特徵在於，所述的凍乾粉針劑是由胸腺五肽、甘露醇和注射用水經冷凍乾燥製成的。
5.根據權利要求4所述的製劑，其特徵在於，所述的凍乾粉針劑的規格以胸腺五肽計為Img/支。
6.根據權利要求5所述的製劑，其特徵在於，所述的凍乾粉針劑由以下組分經過冷凍乾燥製成1000支: 胸腺五肽Ig 甘露醇18~25g 注射用水加至 1000ml ； 優選由以下組分經過冷凍乾燥製成1000支: 胸腺五肽Ig 甘露醇18~22g` 注射用水加至 1000ml ； 更優選由以下組分經過冷凍乾燥製成1000支: 胸腺五肽Ig 甘露醇19g 注射用水加至 1000ml。
7.根據權利要求1所述的藥物組合物或權利要求2-6任意一項所述的製劑，其特徵在於，所述的胸腺五肽為胸腺五肽水合物晶體，其分子式為C3tlH49N9O9 ? 3.5H20，所述的胸腺五肽水合物晶體使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖1所示。
8.—種權利要求3-7任意一項所述的製劑的製備方法，其特徵在於，所述的製備方法包括如下步驟: 1)按所述用量稱取胸腺五肽和甘露醇，加適量注射用水溶解，得到藥液； 2)向步驟I)所得的藥液中加入活性炭，攪拌，靜置，通過微孔濾膜脫碳，得到脫碳液； 3)測定上述藥液含量，加注射用水至全量，經微孔濾膜精濾，得到精濾液； 4)將所得精濾液分裝、半壓塞、冷凍乾燥、軋蓋、包裝，得到所述的凍乾粉針劑。
9.根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於，步驟4)中所述的冷凍乾燥分為預凍、升華和乾燥三個時期，其中預凍期:設定冷凝器溫度為_45°C，放入製品，將製品溫度降至_45°C，保持6~7小時；升華期:冷凝器抽真空至真空度為13.33Pa，製品溫度以0.5~10C /h升溫至-20°C;乾燥期:繼續在真空度13.33Pa下，將製品溫度以2V /h升溫至0°C，再以3°C /h升溫至15°C。
10.根據權利要求8或9所述的製備方法，其特徵在幹，步驟2)中所述的活性炭的用量為0.l%w/v,所述的攪拌為攪拌10分鐘，所述的微孔濾膜為0.8 y m微孔濾膜；步驟3)中所述的微孔濾膜為0.22 y m微孔濾膜。
【文檔編號】A61P37/04GK103495152SQ201310469885
【公開日】2014年1月8日 申請日期:2013年10月10日 優先權日:2013年10月10日
【發明者】李琦, 楊磊 申請人:悅康藥業集團有限公司