一種治療糖尿病的藥物組合物及其製備方法和用途
2023-08-07 04:27:11
一種治療糖尿病的藥物組合物及其製備方法和用途
【專利摘要】本發明提供了一種治療糖尿病的藥物組合物，它是由如下重量配比的原料製備而成的製劑：石斛40-60份、葫蘆巴5-15份。本發明還提供給了該藥物組合物的製備方法和用途。本發明藥物組合物可以有效降低患者血糖、血脂水平，具有良好的清除自由基作用以及對胰島B細胞的保護作用，為臨床治療糖尿病、高血脂和抗氧化提供了新的用藥選擇。
【專利說明】一種治療糖尿病的藥物組合物及其製備方法和用途
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種新的藥物組合物及其製備方法和用途。
【背景技術】
[0002] 糖尿病（diabetes)是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒 素、精神因素等等各種致病因子作用於機體導致胰島功能減退、胰島素抵抗等而引發的糖、 蛋白質、脂肪、水和電解質等一系列代謝紊亂症候群，臨床上以高血糖為主要特點，典型病 例可出現多尿、多飲、多食、消瘦等表現，即"三多一少"症狀，糖尿病(血糖）一旦控制不好 會引發併發症，導致腎、眼、足等部位的衰竭病變，且無法治癒。它是需要健管家進行慢性病 健康管理的主要病種之一。根據國際糖尿病聯盟（IDF)統計，在2000年全球有糖尿病患者 1. 51億，而目前全球有糖尿病患者2. 85億，按目前速度增長的話，估計到2030年全球將有 近5億人患糖尿病。中國是世界上人口最多的國家，2008年的調查結果顯示，在20歲以上 的成人中，年齡標化的糖尿病患病率為9. 7 %，而糖尿病前期的比例更高達15. 5 %。國外給 它的別名叫"沉默的殺手"（SilentKiller)，特別是"成人型糖尿病"。四十歲以上的中年 人染患率特別高，在日本，四十歲以上的人口中佔10%，即十人當中就有一位糖尿病患者。一 旦患上糖尿病，將減少壽命十年之多，可能發生的併發症遍及全身。糖尿病分1型糖尿病、 2型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊類型的糖尿病。糖尿病的發病率逐年遞增，已成為繼心 血管疾病、癌症之後嚴重威脅人類健康的第三大疾病。中藥治療糖尿病有極大的優勢和潛 力。糖尿病的治療形勢十分嚴峻。西醫目前的主要治療方法為飲食、運動控制的基礎上加 用口服藥物或胰島素，但是各有其適應症及不良反應。中醫藥治療糖尿病注重整體調理、辨 證論治，具有改善症狀明顯，治療手段多樣，對慢性併發症療效顯著等優勢。
[0003] 中藥石斛（D-endrobiumnobilLindl)為蘭科石斛屬多年生草本植物，其入藥 始載於《神農本草經》，其味甘、性微寒、歸胃、腎經，具有益胃生津、滋陰清熱、潤肺止咳、明 目強身等功效。文獻報導石斛屬植物具有降低血糖、保護和修復胰腺組織的結構和功能的 作用。生物鹼是石斛藥材中最重要的活性成分之一，也是最早分離並進行結構確認的化合 物。金釵石斛中總生物鹼的含量較高為0. 4%，為其特徵性成分之一。
[0004] 葫蘆巴（Trigonelafoenum-graecumL.)，又名芸香草、香苜猜，系豆科蝶形花亞 科一年生草本植物，目前我國不少省區均有栽培或野生資源分布。我國歷代編修的本草著 作均收載有葫蘆巴條目，以種子入藥，入肝、腎二經，味苦，性溫，無毒，補腎陽，祛寒溼，屬於 常用中藥材之一，目前我國中醫常將其用來補腎、祛（腸）風和健胃，臨床主治腸道疾病、痛 風、外傷及炎症、高血脂和糖尿病。其在臨床中的降血糖作用可能源於膠黏性纖維對葡萄糖 吸收的抑制作用，文獻報導，接受葫蘆巴的患者每天攝取約80g纖維，也觀察到葫蘆巴在外 周組織中對葡萄糖吸收和利用的影響。
[0005] 陳愛君等採用四氧嘧啶糖尿病小鼠模型觀察鐵皮石斛膏的降糖作用，並觀察其 對糖耐量的影響。結果鐵皮石斛膏3g(生藥）/kg劑量灌胃給藥可降低四氧嘧啶所致糖尿 病模型小鼠的血糖值，並明顯改善該模型小鼠的糖耐量，減少其血糖曲線下面積；6g(生 藥）/kg劑量對正常小鼠糖耐量也有一定改善作用。張捷平等選取120例T2DM患者按空腹 血糖、糖化血紅蛋白、胰島素水平分層後，分為對照組30例，治療組90例，對照組服西藥 加四君子湯，治療組服西藥加複方石斛合劑，2組療程均為90d，結果治療組的FBG、2hBG、 HbAlc、HOMA-IR、TC、TG指標較對照組均有顯著改善（P〈0. 05)。羅傲霜等採用尾靜脈注射 四氧嘧啶造成高血糖動物模型，按高劑量（300mg/kg)、中劑量（100mg/kg)和低劑量（30mg/ kg)的迭鞘石斛多糖分別灌胃給藥，同時設陽性對照組和陰性對照組，測定血糖水平.結果 表明，迭鞘石斛多糖能顯著降低四氧嘧啶高血糖小鼠空腹血糖的量。阮耀，黃川鋒採用鏈脲 佐菌素腹腔注射建立糖尿病大鼠模型，觀察葫蘆巴對糖尿病大鼠血糖、腎功能、ET，TXB2的 影響。結果葫蘆巴能明顯降低糖尿病大鼠血糖、尿蛋白、ET、TxB2(P〈0.05).周玖瑤等通過 觀察葫蘆巴對鏈佐黴素（STZ)所致1型糖尿病（IDDM)大鼠的藥理作用，發現葫蘆巴明顯降 低IDDN大鼠血糖水平，水平明顯降低TG、HDL-C、TC，血清明顯升高SOD、NO水平。
[0006] 通過文獻查詢，石斛與其他藥物配伍運用較多，而葫蘆巴在治療糖尿病時全是單 用，兩者在治療糖尿病方面都有較好的療效，但是關於兩者配伍應用的文獻還沒有。
【發明內容】
[0007] 本發明的目的在於提供一種新的治療糖尿病藥物組合物及其製備方法和用途。
[0008] 本發明提供了一種治療糖尿病的藥物組合物，它是由如下重量配比的原料製備而 成的製劑：
[0009] 葫蘆巴40-60份、石斛5-15份。
[0010] 其中，它是由如下重量配比的原料製備而成的製劑：
[0011] 葫蘆巴50-55份、石斛8-12份。
[0012] 進一步地，它是由如下重量配比的原料製備而成的製劑：
[0013]葫蘆巴52份、石斛10份。
[0014] 其中，所述製劑是由原料的藥粉、或原料的水或/和乙醇提取物，加上藥學上常用 的輔料製備而成的製劑。
[0015] 中藥水煎液入藥，是中藥的傳統使用方式，水提後，將有效成分溶出，使藥物更容 易被人體吸收，起效更快，例如湯劑等給藥形式。而以原粉入藥，藥粉的表面積較大，有利於 藥材中有效成分在體內的吸收，但藥材未經提取，有效成分仍需在體內溶出再吸收，其起效 相對水提物較慢，但也同時削弱了藥材中有害成分對人體造成的毒副反應，適合於長期服 用，如將原粉製備成丸劑等給藥形式。採用乙醇提取，它能夠提取得到較多的有效成分，而 減少某些水溶性雜質的溶出，可以提高有效成分濃度，減少出膏率，更便於製劑，是工業化 大生產中替代水提最為常見的溶劑提取方式。在上述藥物組合物水煎具有生物活性的基礎 上，可以根據實際需要，採用水提物、醇提物、原粉等中的任意一種或兩種以上的組合進行 製劑使用，而不局限於某一種製備方法。
[0016] 其中，所述製劑為口服製劑。
[0017] 進一步地，所述口服製劑為顆粒劑、片劑、丸劑、散劑、膠囊劑、口服液。
[0018] 本發明還提供了上述藥物組合物的製備方法，它包括如下操作步驟：
[0019] (1)按重量配比稱取原料；
[0020] (2)取石斛、葫蘆巴，加水提取，合併提取液，製劑即得。
[0021] 本發明還提供了上述藥物組合物在製備治療糖尿病的藥物中的用途。
[0022] 進一步地，所述藥物是治療1型糖尿病或2型糖尿病的藥物。
[0023] 本發明還提供了上述藥物組合物在製備保護胰島B細胞的藥物中的用途。
[0024] 本發明還提供了上述藥物組合物在製備降血脂的藥物中的用途。
[0025] 本發明還提供了上述藥物組合物在製備抗氧化藥物中的用途。
[0026] 進一步地，所述藥物是自由基清除劑。
[0027] 本發明藥物組合物可以有效降低患者血糖、血脂水平，具有良好的清除自由基作 用以及對胰島B細胞的保護作用，為臨床治療糖尿病、高血脂和抗氧化提供了新的用藥選 擇。
【具體實施方式】
[0028]本發明所述石斛，為蘭科植物金釵石斛DendrobiumnobileLindl.、鼓槌石斛 DendrobiumchrysotoxumLindl.或流蘇石斛DendrobiumfimbriatumHook.的栽培品及 其同屬植物近似種的新鮮或乾燥莖，符合《中國藥典》2010版第一部中"石斛"項下的相關 規定。
[0029] 實施例1本發明藥物組合物
[0030] 取石斛l〇〇g、葫蘆巴520g，每次加10倍量水，煎煮3次，合併水煎液，濃縮後，加入 適量澱粉制粒，即得顆粒劑。
[0031] 實施例2本發明藥物組合物
[0032] 取石斛5g、葫蘆巴60g，每次加12倍量水，煎煮2次，合併水煎液，濃縮後，加入適 量澱粉制粒，壓片，即得片劑。
[0033] 實施例3本發明藥物組合物
[0034] 取石斛15g、葫蘆巴40g，粉碎後，混勻，過篩，加入適量微晶纖維素，裝膠囊，即得 膠囊劑。
[0035] 實施例4本發明藥物組合物
[0036] 取石斛100g、葫蘆巴520g，粉碎後，分別加75?80%v/v乙醇回流提取，藥渣再加 水煎煮2次，乙醇提取液回收乙醇後，與水煎液合併，濃縮，加入適量微晶纖維素，制粒，即 得顆粒劑。
[0037] 以下通過試驗例具體說明本發明的有益效果。
[0038] 試驗例1本發明藥物組合物的藥效試驗
[0039] 1、實驗材料
[0040] 1. 1藥品與試劑
[0041] (1)葫蘆巴提取液：取葫蘆巴打碎加水煎煮3次，每次加10量水，合併煎液，過 濾，濾液濃縮至每l〇〇mL相當於原生藥50g，置於冰箱備用，臨用時稀釋成所需濃度。
[0042] (2)石斛提取液：石斛煎煮2次。第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，每次 1.5h。濃縮至浸膏，用時配到相應濃度即可。
[0043] (3)石斛+葫蘆巴合煎液：取葫蘆巴粉與石斛按52 :10的重量比混合，每次加10 倍量水，煎煮3次，濃縮，置於冰箱備用。
[0044] (4)其他試劑：鏈佐黴素（STZ)，美國Sigma產品，實驗前用生理鹽水新鮮配製濃度 為1. 5%。鹽酸腎上腺素注射液，上海禾豐製藥有限公司，批號030102;四氧嘧啶，Sigma公 司；鹽酸二甲雙胍片，上海醫藥集團有限公司信宜製藥總廠，批號020602。甲醛溶液。
[0045] 本發明中，中藥材給藥劑量均以生藥量計。
[0046] 1. 2實驗儀器
[0047]美國雅培PrecisionQ.I.D型血糖儀，型號：q7708- 0119precisionPlus Electro一desBloodGlucoseElectrodes(血糖試紙），美國雅培製藥有限公司，註冊號： 國藥管械（進）2001第2400934號。63!1、300、勵 ；了6、1'(：、冊1^(：試劑測試盒，購自南京建成 生物工程研究所。手術器械5套，移液槍3把，離心機，EP管若干
[0048] 1. 3實驗動物
[0049]KM小鼠，雄性，體重19?22g，由成都達碩生物科技有限公司提供，實驗動物質量 合格證號：scxkc(111) 2012-24。
[0050]SD大鼠，雄性，180_220g，由成都達碩生物科技有限公司提供，實驗動物質量合格 證號：scxkc(111) 2008-24。
[0051] 2、實驗方法
[0052] 2. 1腎上腺素致小鼠高血糖模型
[0053] 取雄性KM小鼠70隻，體重為19一22g，按體重隨機分為7組，每組10隻，分別 為：正常組，模型組，陽性藥組(鹽酸二甲雙胍片125mg/kg)，石斛組（100mg/kg)，葫蘆巴組 (520mg/kg)，石斛+葫蘆巴組(石斛100mg/Kg+葫蘆巴520mg/Kg)，合煎組（310mg/kg)，模型 組和空白組灌等體積的純淨水。其他組按劑量每天給藥1次，連續給藥7d。於末次禁食12h 後灌藥，灌藥後90min，除空白組外每鼠迅速腹腔注射腎上腺素240ug/kg，空白組注射同體 積生理鹽水。給腎上腺素30min後，立即小鼠摘眼球取血，分離血清，測血糖值。
[0054] 2. 2四氧嘧啶致大鼠糖尿病模型
[0055] 取雄性SD大鼠70隻，適應性餵養1周，隨機分為空白組、模型組、陽性藥組 (鹽酸二甲雙胍片75mg/kg)，石斛組（80mg/kg)，葫蘆巴組（320mg/kg)，石斛+葫蘆巴組 (80mg+320mg)，合煎組（200mg/kg)每組10隻。治療組灌胃給予相應藥物，空白及模型組給 予等體積蒸餾水，每天1次，除空白組外於給藥第7天禁食8h後腹腔注射四氧嘧啶（175mg/ kg) -次，繼續灌胃給藥，3天後剪尾取血測定空腹血糖，分離血清，全自動生化分析儀測血 糖。處死大鼠取胰腺行組織形態觀察。胰腺標本以10%甲醛溶液固定，石蠟包埋切片做HE 染色觀察其形態學變化。
[0056] 2. 3鏈佐黴素致大鼠糖尿病模型
[0057] (1)糖尿病模型複製方法：取雄性SD大鼠80隻，鏈佐黴素按50mg/kg體重劑量， 用0.lmmolpH4. 5的檸檬酸緩衝液溶解後作一次性腹腔注射。注射4天後，禁食8h後檢測 血糖（注，以下實驗中測定動物血糖前，動物均禁食8h)
[0058] (2)實驗分組及給藥：選取高血糖合格模型大鼠（血糖大於8. 0mm〇l/L)60隻按體 重進行隨機分為：模型組、陽性藥組(鹽酸二甲雙胍片75mg/kg)，石斛組（80mg/kg)，葫蘆巴 組（320mg/kg)，石斛+葫蘆巴組（80mg+320mg)，合煎組（200mg/kg)，另選10隻未造模的同 批大鼠為空白組。連續灌胃給藥20天，正常對照組、模型組動物給予等體積純淨水。
[0059] (3)指標檢測：於給藥7、14、20天分別取血測定空腹血糖。實驗結束，從眼球取血， 分離血清，測定SOD、NO、TG、TC、HDL-C。處死動物，測定肝GSH含量。
[0060] 3、結果：
[0061] 3. 1腎上腺素致小鼠高血糖模型
[0062] 表1腎上腺素致小鼠高血糖模型血糖變化
[0063]
【權利要求】
1. 一種治療糖尿病的藥物組合物，其特徵在於：它是由如下重量配比的原料製備而成 的製劑： 葫蘆巴40-60份、石斛5-15份。
2. 根據權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於：它是由如下重量配比的原料製備 而成的製劑： 葫蘆巴50-55份、石斛8-12份。
3. 根據權利要求2所述的藥物組合物，其特徵在於：它是由如下重量配比的原料製備 而成的製劑： 葫蘆巴52份、石斛10份。
4. 根據權利要求1-3任意一項所述的藥物組合物，其特徵在於：所述製劑為口服製劑。
5. 權利要求1-4任意一項所述的藥物組合物的製備方法，其特徵在於：它包括如下操 作步驟： (1) 按重量配比稱取原料； (2) 取石斛、葫蘆巴，加水提取，合併提取液，製劑即得。
6. 權利要求1-4任意一項所述藥物組合物在製備治療1型糖尿病或2型糖尿病的藥物 中的用途。
7. 權利要求1-4任意一項所述藥物組合物在製備保護胰島B細胞的藥物中的用途。
8. 權利要求1-4任意一項所述藥物組合物在製備降血脂的藥物中的用途。
9. 權利要求1-4任意一項所述藥物組合物在製備抗氧化藥物中的用途。
10. 根據權利要求9所述的用途，其特徵在於：所述藥物是自由基清除劑。
【文檔編號】A61P5/50GK104042928SQ201410091473
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年3月13日 優先權日:2013年3月14日
【發明者】王達賓, 蘇柘僮, 鄒俊波, 熊永愛, 姜小東, 郭華 申請人:成都百草和濟科技有限公司