磺醯基苄基取代的苯並吡啶酮和吡啶並吡啶酮的製作方法

2023-08-07 17:55:36

專利名稱：磺醯基苄基取代的苯並吡啶酮和吡啶並吡啶酮的製作方法
技術領域：
本發明涉及磺醯基苄基取代的苯並吡啶酮和吡啶並吡啶酮，它們的製備方法以及其作為藥物，尤其是抗高血壓和抗動脈粥樣硬化藥物的用途。
人們知道，腎素這種蛋白水解酶在體內能從血管緊張素原分解出血管緊張素Ⅰ這種十肽，血管緊張素Ⅰ在肺、腎或其它組織中又降解為高血壓病人的八肽-血管緊張素Ⅱ。血管緊張素Ⅱ的各種效應，例如血管收縮、腎鈉瀦留、腎上腺醛固酮釋放以及交感神經系統興奮性增強的協同作用使血壓增高。
另外，血管緊張素Ⅱ具有促進細胞生長和繁殖的特性，所述細胞為例如心肌細胞和平滑肌細胞，在各種疾病狀態下(例如高血壓、動脈粥樣硬化和心肌能不全)，這些細胞的生長和繁殖加快。
除抑制腎素活性外，影響腎素-血管緊張素系統(RAS)的可能途徑是抑制血管緊張素轉化酶(ACE)的活性和阻斷血管緊張素Ⅱ受體。
本發明涉及通式(Ⅰ)磺醯基苄基取代的苯並吡啶酮和吡啶並吡啶酮及其鹽，通式(Ⅰ)結構如下
式中R1和R2相同或不同，代表氫或氰基，或代表各自具不超過8個碳原子並可為下述基團取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基具3-6個碳原子的環烷基、羥基或具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或苯基;或代表具3-6個碳原子的環烷基;或代表各自具不超過8個碳原子的直鏈或支鏈醯基或烷氧基羰基，苄氧基羰基或羧基;或代表可為下述基團以相同或不同的方式取代不超過3次的苯基滷素、硝基、氰基、羥基、羥甲基、三氟甲基或三氟甲氧基，或各自具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基;或代表式-CO-NR6R7，B-R8或-NR9R10基團，式中R6和R7相同或不同，表示氫、苯基、具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苄基，B表示氧或硫原子，R8表示不超過8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R9和R10相同或不同，其定義同上述R6和R7，或者R9或R10表示-SO2R11基團，式中R11表示具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選被甲基取代的苄基或苯基;
R3和R4，包括該雙鍵形成一個苯環或吡啶環，該環任選為下述基團以相同或不同的方式取代不超過3次羥基、甲醯基、羧基、滷素、各自具不超過8個碳原子的直鏈或支鏈醯基或烷氧基羰基、或具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈全氟烴基、或具不超過8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，並且該烷基又可被羥基或具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，或該環可被式-CONR6R7基團取代，式中
R6和R7定義同上;
R5代表氫，硝基，滷素或具不超過8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表不超過6個碳原子的直鏈或支鏈全氟烴基，或代表式-OR12，-NR13R14或-NR13-CO-R15基團，式中R12表示氫、具不超過8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者苯基，R13和R14相同或不同，其定義同上述的R6和R7，以及R15表示具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者苯基;
A代表一個通過氮原子相連的3-8元飽和雜環，該環另含有不超過2個選自包括S、N、O系列的雜原子，並任選被下式基團以相同或不同的方式取代不超過2次-NR9′R10′，-SO3H，
或-CO-R17，式中R9′和R10′具有上述的R9和R10的定義，並與它們是相同的或不同的，R16表示氫、具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或三苯甲基，和R17表示羥基、具不超過8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基或式-NR18R19基團，式中R18和R19相同或不同，表示氫、具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或苯基。
按照本發明的磺醯基苄基取代的苯並吡啶酮和吡啶並吡啶酮也可以其鹽的形式存在。本文所述的一般是有機或無機鹼或酸的鹽。
就本發明而言，優選生理上可接受的鹽。磺醯基苄基取代的苯並吡啶酮和吡啶並吡啶酮的生理上可接受的鹽可以是本發明化合物的無機酸鹽、羧酸鹽或磺酸鹽。特別優選的鹽是，例如下述酸的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、灑石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸。
生理上可接受的鹽也可以是具游離羧基的本發明化合物的金屬鹽或銨鹽。特別優選的鹽是，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及由諸如下述氨或有機胺類衍生的銨鹽例如乙胺、二乙胺或三乙胺、二乙醇胺或三乙醇胺、二環己胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸、或乙二胺。
本發明化合物可以立體異構的形式存在，既可以是對映體，也可以是非對映體。本發明既涉及對映體或非對映體，也涉及其各自的混合物。外消旋形式像非對映體可以按下述文獻的已知方法將其拆分成立體異構單一的成分(參照E.L.Eliel，StereochemistryofCarbonCompounds，McGrawHill，1962)。
另含有不超過2個氧、硫和/或氮雜原子的通過氮原子相連的3-8元飽和雜環一般代表氮雜環丁基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或吡咯烷基。優選具一個氧原子和/或不超過2個氮原子的5元和6元環，例如哌啶基、嗎啉基或吡咯烷基。特別優選哌啶基和吡咯烷基。
優選的通式(Ⅰ)化合物為下述通式(Ⅰ)化合物及其鹽，式中R1和R2相同或不同，代表氫或氰基，或代表各自具不超過6個碳原子並可被下述基團取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基環丙基、環戊基、環己基或羥基或具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或苯基;或代表環丙基、環戊基或環己基;或代表各自具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈醯基或烷氧基羰基，苄氧基羰基或羧基;或代表可為下述基團以相同或不同的方式取代不超過2次的苯基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或羥甲基，或各自具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基;或代表式-CO-NR6R7，B-R8或-NR9R10基團，式中R6和R7相同或不同，表示氫、苯基、具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苄基，B表示氧或硫原子，R8表示具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R9和R10相同或不同，其定義同上述R6和R7，或R9或R10表示-SO2R11基團，式中R11表示具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或甲苯基，R3和R4一起包括該雙鍵形成一個苯環或吡啶環，該環可為下述基團以相同或不同的方式取代不超過2次羥基、甲醯基、羧基、氟、氯、溴、各自具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈醯基或烷氧基羰基，或具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈全氟烴基、或具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷基並且該烷基又可被羥基或具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，或該環可被式-CONR6R7基團取代，式中R6和R7定義同上;
R5代表氫，硝基，氟，氯，溴或具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈全氟烴基，或代表式-OR12，-NR13R14或-NR13-CO-R15基團，式中R12表示氫或具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R13和R14相同或不同，其定義同上述的R6和R7，和R15表示具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基;
A代表通過氮原子相連而且可為下式基團取代的哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基-NR9′R10′，-SO3H，
或-CO-R17，式中R9′和R10′定義同上述的R9和R10並且是相同的或不同的，R16表示氫、具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或三苯甲基，和R17表示羥基、具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基或式-NR18R19基團，式中R18和R19相同或不同，表示氫或具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
特別優選的通式(Ⅰ)化合物是下述的通式(Ⅰ)化合物及其鹽，式中R1和R2相同或不同，代表氫或氰基;或代表具不超過4個碳原子並可被環丙基取代的直鏈或支鏈烷基;或代表環丙基或苯基;或代表各自具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈醯基或烷氧基羰基，苄氧基羰基或羧基;或代表式-CO-NR6R7，B-R8或-NR9R10基團，式中R6和R7相同或不同，表示氫、苯基、乙基或苄基，B表示氧或硫原子R8表示具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R9和R10相同或不同，其定義同上述R6和R7，或R9或R10表示-SO2R11基團，
式中R11表示甲基、苯基或甲苯基;
R3和R4一起包括該雙鍵形成一個稠合苯環或吡啶環，該環任選為下述基團以相同或不同的方式取代不超過2次羥基、羧基、氟、氯、各自具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈醯基或烷氧基羰基或具不超過3個碳原子的直鏈或支鏈全氟烴基、或具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈烷基並且該烷基又可以被羥基或具不超過3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，或該環可被式-CO-NR6R7基團取代，式中R6和R7定義同上;
R5代表氫，硝基，氟，氯或具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈烷基;或代表具不超過3個碳原子的直鏈或支鏈全氟烴基;或代表式-OR12，-NR13R14或-NR13-CO-R15基團，式中R12表示氫或具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R13和R14相同或不同，基其定義同上述的R6和R7，和R15表示具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基;
A代表通過氮原子相連而且可為下式基團取代的哌啶基或吡咯烷基-NR9′R10′，-SO3H，
或-CO-R17，式中R9′和R10′定義同上述的R9和R10並且相同或不同，R16表示氫、甲基、乙基或三苯甲基，和
R17表示羥基、具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基或式-NR18R19基團，式中R18和R19相同或不同，表示氫或具不超過3個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
另外，提供本發明通式(Ⅰ)化合物的製備方法，其特徵在於通式(Ⅱ)吡啶酮與通式(Ⅲ)化合物反應，通式(Ⅱ)結構如下
式中R1、R2、R3和R4的定義同前，通式(Ⅲ)結構如下
式中R5和A的定義同前，D代表滷素，最好是溴，反應在有機溶劑中及鹼存在下，如果合適，並且在催化劑存在下進行;當R16不代表氫時，接下來進行烷基化;當是酸(R17＝OH)時，水解相應的酯;當是酯或醯胺時，接下來進行酯化或醯胺化，如果合適，利用活化羧酸步驟;取代基R1、R2和R5以及苯環和吡啶環的取代基(R3/R4)都可按常規方法變動。
按照本發明的方法可用以下反應式舉例說明
該方法適宜的溶劑為在該反應條件下不發生變化的常規有機溶劑，最好包括醚類，例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或1，2-二甲氧基乙烷，或烴類，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或石油餾分，或滷代烴類，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷或氯苯，或乙酸乙酯，三乙胺，吡啶，二甲亞碸，二甲基甲醯胺，六甲基磷醯三胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷;也可以使用上述溶劑的混合物。四氫呋喃和1，2-二甲氧基乙烷優先選用。
本發明方法中使用的鹼一般為無機鹼或有機鹼，最好包括鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰，氫氧化鋇，鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或碳酸銫;或鹼金屬或鹼土金屬醇鹽，例如甲醇鈉、甲醇鉀或叔丁醇鉀;或二異丙基氨化鋰(LDA);或有機胺類(三-(C1-C6)烷基胺)，例如三乙胺;或雜環化合物，例如1，4-二氮雜二環〔2.2.2〕辛烷〔DABCO〕、1，8-二氮雜二環〔5.4.0〕十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或嗎啉;也可以使用鹼金屬，例如鈉或其氫化物如氫化鈉作為該鹼。碳酸鉀、氫化鈉、叔丁醇鉀和碳酸銫優先選用。
鹼的用量一般為每摩爾式(Ⅲ)化合物0.05-10mol，最好為1-2mol。
本發明方法一般在-100-+100℃溫度範圍內實施，最好是在0-40℃範圍內。
本發明方法一般在常壓下實施，但也可以在加壓或減壓條件下(例如在0.5-5巴範圍內)實現。
三苯甲基用乙酸或三氟乙酸和水或一種上述的醇類，或在丙醇存在下用鹽酸水液，或也用醇類來除去。
該去除反應一般常壓下在0-150℃溫度範圍內，最好是在20-100℃範圍內進行。
適宜的催化劑為碘化鉀或碘化鈉，碘化鈉為最好。
烷基化一般使用諸如下述烷基化試劑來完成例如(C1-C6)-烷基滷化物，磺酸酯或取代的或未取代的硫酸(C1-C6)-二烷基酯或硫酸(C1-C6)-二芳基酯。優選碘甲烷成硫酸二甲酯。
烷基化一般在一種上述的溶劑中，最好是在二甲基甲醯胺或二甲氧基乙烷中，0-+70℃溫度範圍內，最好是在0-+30℃範圍內，常壓下進行。
水解用適宜的鹼為常規無機鹼，最好包括諸如鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇;或鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀;或碳酸氫鈉;或鹼金屬醇鹽，例如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀。氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰特別優先選用。
適於水解用的溶劑為水或通常用於水解的有機溶劑，最好包括醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇，或醚類，例如四氫呋喃或二噁烷，或二甲基甲醯胺，或二甲亞碸。醇類象甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇特別優先選用。也可以使用上述溶劑的混合物。優選四氫呋喃和甲醇。
如果合適，水解也可以用諸如下述的酸來完成例如三氟乙酸、乙酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、硫酸或高氯酸，最好使用三氟乙酸。
水解一般在0-+100℃溫度範圍內進行，最好為+20-+80℃。
水解一般在常壓下進行，但也可以在減壓或加壓(例如0.5-5巴)條件下進行。
進行水解時，鹼的用量一般為每摩爾酯1-3mol，最好為1-1.5mol，特別優先選用同摩爾量的反應物。
叔丁酯的水解一般用諸如酸類，例如鹽酸或三氟乙酸來完成。該反應在一種上述的溶劑和/或水或其混合物中進行，最好用二噁烷或四氫呋喃。
當進行反應時，在第一步反應中生成本發明化合物的羧酸酯，該酯為中間體，可以分離出來。用常規無機酸處理該羧酸酯得到本發明的酸。所用無機酸最好包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸。業已證明，在第二步反應中不分離出羧酸酯，酸化水解產生的鹼性反應混合物有利於該羧酸的製備。然後可按常規方法分離該羧酸。若是鹼性的雜環化合物，用上述的酸處理該羧酸酯溶液可以得到該雜環化合物的無機酸鹽。
醯胺化和磺醯胺化一般在一種上述的溶劑中進行，最好是在四氫呋喃或二氯甲烷中進行。
如果合適，醯胺化和磺醯胺化反應可以經過醯滷的活化步驟來完成，該醯滷代可由相應的酸與亞硫醯氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷或草醯氯反應製得。
醯胺化和磺醯胺化一般在-20-+80℃，最好在-10-+30℃溫度範圍內常壓下進行。
除上述的鹼外，適於醯胺化和磺醯胺化反應用的鹼最好為三乙胺和/或二甲基氨基吡啶、DBU或DABCO。
該鹼的用量一般在每摩爾相應的酸或酯0.5-10mol範圍內，最好用1-2mol。
可用於磺醯胺化的酸結合劑為鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，或有機鹼，例如吡啶、三乙胺、N-甲基哌啶或二環脒類，例如1，5-二氮雜二環〔3.4.0〕壬-5-烯(DBN)或1，5-二氮雜二環〔3.4.0〕十一碳-5-烯(DBU)。優選碳酸鉀。
適宜的脫水劑諸如碳化二亞胺類，例如二異丙基碳二亞胺、二環己基碳二亞胺或鹽酸N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺，或羰基化合物，例如碳醯二咪唑，或1，2-噁唑鎓化合物，例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸鹽，或丙磷酸酐或氯甲酸異丁酯或六氟磷酸苯並三唑基氧代-三(二甲氨基)鏻，或磷酸二苯基酯-醯胺或甲磺醯氯，如果合適，在下述鹼的存在下進行，例如三乙胺或N-乙基嗎啉或N-甲基哌啶或二環己基碳二亞胺和N-羥基琥珀醯亞胺〔參見J.C.Shechan，S.L.Ledis，J.Am.Chem.Soc.95卷，875頁(1973);F.E.Frermanetal.，J.Biol.Chem.225卷，507頁(1982)和N.B.Benoton，K.Kluroda，Int.Pept.Prot.Res.13卷，403頁(1979)，17卷，187頁(1981)〕。
酸結合劑和脫水劑的用量一般為每摩爾相應的羧酸0.5-3mol，最好為1-1.5mol。
通式(Ⅱ)的吡啶酮是新化合物，可用下述方法製備〔A〕當R3和R4形成一個苯環時，所通過下述的方法來製備首先將通式(Ⅳ)化合物在惰性氣體氣氛及一種上述的溶劑中並同樣在一種上述的鹼和/或催化劑存在下，最好是氨化鉀的氨液，與通式(Ⅴ)化合物反應而將通式(Ⅳ)化合物轉化成通式(Ⅵ)化合物，然後在醇中用酸環合，最好是在乙醇中用硫酸環合;當R1不代表烷基、鏈烯基或炔基基團時，取代基R1′可按常規方法來衍生;
通式(Ⅳ)化合物結構如下
式中R20和R21形成一個可被取代的苯環，通式(Ⅴ)化合物結構如下
式中R1′代表烷基、鏈烯基或炔基基團，和E代表C1-C4烷基，最好是甲基，通式(Ⅵ)化合物結構如下
式中R1′、R20和R21的定義同上;
〔B〕當R3和R4一起形成一個吡啶環時，可按例如下述方法來製備首先將通式(Ⅶ)吡啶化合物在高壓釜及惰性氣體氣氛中並在催化劑/輔助劑存在下，最好是在雙-(三苯膦)-氯化鈀(Ⅱ)/碘化亞銅(Ⅰ)體系存在下與通式(Ⅷ)化合物反應，而將通式(Ⅶ)吡啶化合物轉化成通式(Ⅸ)化合物，然後既可以按〔A〕中所述方法直接環合，也可以先經通式(Ⅹ)階段環合，然後再與氨反應;當R2不代表氫時，產物按常規方法來衍生，如果合適，也可以類似地改變上述R3/R4中的苯基取代基;也包括吡啶基取代基。
通式(Ⅶ)化合物結構如下
式中R22和R23形成一個可被取代的吡啶環，通式(Ⅷ)化合物結構如下
式中R1的定義同上，通式(Ⅸ)化合物結構如下
式中R1、R22和R23的定義同上，通式(Ⅹ)化合物的結構如下
式中R1、R22和R23的定義同上。
催化劑/輔助劑的用量一般為在每種情況下每摩爾通式(Ⅳ)和通式(Ⅶ)化合物0.001-0.5mol，最好為0.01-0.3mol。
鹼的用量一般為在每種情況下每摩爾通式(Ⅳ)化合物1-5mol，最好為1-3mol。
各步反應的反應溫度在0-180℃之間，最好在20-150℃範圍內。
反應既可以在常壓下也可以在加壓條件下，例如0.5-5巴條件下進行，如果合適，在惰性氣體氣氛中進行，這依各步反應而定。
通式(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物多數是已知的，或可按常規的方法製備(參見，例如J.Org.Chem.1966，31卷，3807頁)。
通式(Ⅶ)化合物有些是新的，可以按例如下述方法來製備第一步將相應的3-溴取代吡啶與過氧化氫在乙酸中進行轉化反應，得到對應的N-氧化吡啶，第二步按常規方法引入氰基基團，例如用三甲基甲矽烷基氰在乙腈中及三乙胺存在下於20-120℃，最好是在60-100℃溫度範圍內引入氰基基團(關於這一點，參見J.Org.Chem.1958，23卷，1616頁和Chem.Pharm.Bull.1985，36卷，565頁)。
通式(Ⅷ)化合物本身是已知的，或可按常規方法製備。
通式(Ⅸ)和(Ⅹ)化合物有些是已知的或是新的，可按例如上述或以下已發表的方法製備(參見，例如Chem.Pharm.Bull，34卷(第7期)2760-5頁;33卷(第2期)，626-33頁;Heterocycles32卷(第5期)，1013-16頁;IndianJ.Chem.，Sect.B，20B卷(第5期)，376-9頁;和Chem.Pharm.Bull.1988，36卷，1890頁)。
通式(Ⅲ)化合物是新的，可按下述方法製備將通式(Ⅺ)取代的苄基磺醯氯與通式(Ⅻ)化合物在一種上述的溶劑以及鹼中，最好在三乙胺的二氯甲烷液中反應。通式(Ⅺ)為
式中R5的定義同上;通式(Ⅻ)為式中A的定義同上，該反應一般在0-+100℃，最好是在+20-+80℃溫度範圍內進行。
反應一般在常壓下進行，但也可以在減壓或加壓的條件下(例如0.5-5巴)進行。
在進行該反應時，鹼的用量一般為每摩爾式(Ⅳ)化合物1-3mol，最好為1-1.5mol。優選選用同摩爾量的反應劑。
該反應一般在-10-+40℃，最好是在-10-0℃溫度範圍內常壓下進行。
通式(Ⅺ)和通式(Ⅻ)化合物是已知的，或可按常規方法製備。
本發明通式(Ⅰ)化合物出人意料地顯示出有用的藥理作用譜。
本發明化合物具有特異的拮抗AⅡ的作用，這是因為它們能夠抑制血管緊張素Ⅱ與AⅡ受體的結合。它們抑制血管緊張素Ⅱ的血管收縮和刺激醛固酮分泌的效應。此外，它們還抑制平滑肌細胞的增生。
因此它們可用作藥物來治療高動脈壓和動脈粥樣硬化。此外，它們還可用來治療冠狀心臟疾病，心肌能不全，大腦肌能障礙，局部缺血性大腦疾病，外周循環障礙，腎和腎上腺功能失調，支氣管和血管起因的呼吸道疾病，鈉瀦留和水腫。
對促效劑所致收縮的抑制作用的研究將兔(雌雄均可)在頸部一擊致昏並放血，或可以用戊巴比妥(約60-80mg/kg靜注)麻醉，開胸殺死。分出胸主動脈，去除粘連的結締組織，分成1.5mm寬的環節，在最初負重3.5g時，將它們各個插入10ml含有充卡波金氣體的克-僅二氏(Krebs-Henseleit)營養液的器官浴中，該營養液的溫度被控制在37℃，含有下列成分119mmol/升NaCl;2.5mmol/升CaCl2×2H2O;1.2mmol/升KH2PO4;10mmol/升葡萄糖;4.8mmol/升KCl;1.4mmol/升MgSO4×7H2O和25mmol/升NaHCO3。
用StathamUC2池通過橋式放大器(得自Mülheim或DSMAalen)來以等軸方式記錄收縮以及用A/D轉化器(系統570，KeithleyMunich)來數位化處理並評價收縮。促效劑劑量/效應曲線(DEC)按時間標繪。對於每個DEC，都是向該器官浴中加入3或4種濃度，時間間隔為4分鐘。DEC測定和其後的衝洗循環(在每種情況下用上述營養液衝洗16次，約5秒/分)結束後，接著休息28分鐘即保溫期，在這期間收縮通常再次達到開始的值。
在正常情況下，DEC的第3個水平被用作參比參數來評價在進一步的試驗中所要研究的試驗物質，為了後來的DEC該物質在每個保溫期開始的時候以每次增加劑量的方式被加到該器官浴中。以此方式，每個主動脈被用同一種促效劑興奮一整天。
促效劑及其標準濃度(每個單劑量應用體積＝100μl)KCl22.7;32.7;42.7;52.7mmol/l1-去甲腎上腺素 3×10-9;3×10-8;3×10-7;3×10-6g/ml5-羥色胺 10-8;10-7;10-6;10-5g/mlB-HT 920 10-7;10-6;10-5g/ml美沙明 10-7;10-6;10-5g/ml血管緊張素II 3×10-9;10-8;3×10-8;10-7g/ml將在特定的第三個即等於次最大促效劑濃度時的效應作為計算IC50(所研究物質產生50%抑制作用時的濃度)的基礎。
本發明化合物以劑量依賴的方式抑制由血管緊張素Ⅱ所致離體兔主動脈的收縮。該濃度對於由鉀去極化作用或其它促效劑所致收縮無抑制作用，或僅在高濃度時產生弱的抑制作用。
表A體外對離體兔主動脈環血管收縮的抑制作用實施例2 IC50＝660nM對輸注血管緊張素Ⅱ的大鼠的血壓測定將體重300-350g的雄性Wistar大鼠(Moellegaard，哥本哈根，丹麥)用硫噴妥鈉(100mg/kg，腹腔給藥)麻醉。施行氣管造口術後，在股動脈內插入一個插管用於血壓測量，在股靜脈內插入兩個插管分別用於輸注血管緊張素Ⅱ和給藥。給以神經節阻斷劑安血定(5mg/kg，靜注)之後，開始輸注血管緊張素Ⅱ(0.3μg/kg/分)。當血壓值達到一個穩定的平穩狀態時，開始給以試驗物質，可以靜脈注射，也可以口服，試驗物質為0.5%纖基乙酸鈉的懸浮液或溶液。在該物質影響下的血壓變化以平均值±SEM列在表中。
在清醒的患高血壓的大鼠身上測定抗高血壓活性本發明化合物的口服抗高血壓活性在手術所致一側腎動脈狹窄的清醒的大鼠身上試驗。為此，用一個內徑0.18mm的銀夾將右腎動脈阻塞。在此後的頭六星期內，具有這種形式的高血壓者的血漿腎素活性增高。給藥後用「尾膠管管頭」(「tailcuff」)在規定的時間間隔內無血測定這些大鼠的動脈血壓。將待試驗物質混懸在纖基乙酸鈉中製成混懸劑，用胃管按各種不同的劑量進行胃內(「口服」)給藥。本發明化合物在與臨床上相應的劑量條件下能降低患高血壓的大鼠的動脈血壓。
此外，本發明化合物以與濃度有關的效果抑制放射性血管緊張素Ⅱ的特異性結合。
本發明化合物與腎上腺皮質膜部分的血管緊張素Ⅱ受體(牛的)的相互作用。
將剛分離出且完全去除了腺髓質的牛腎上腺皮質(AC)在蔗糖溶液(0.32M)中用Ultra-Turrax(JankeKunkel，Staufeni.B.)粉碎，得粗的膜均漿，該均漿經兩次離心部分純化，得膜部分。對牛AC部分純化的膜部分用放射性血管緊張素Ⅱ進行受體結合研究，測定體積為0.25ml，其中特定含有部分純化的膜(50-80μg)，3H-血管緊張素Ⅱ(3-5nm)，試驗緩衝溶液(50mM Tris，pH7.2，5mM MgCl2)以及待研究物質。室溫培養60分鐘後，樣品的未結合的放射性用潤溼的過濾玻璃纖維(Whatman GF/C)分離除去，結合的放射性經用冰冷的緩衝液(50nM Tris/HCl，pH7.4，5% PEG6000)衝洗蛋白質後在閃爍合劑(scintillation cocktail)中用分光光度法測定。用電腦程式分析原始數據得出Ki和IC50值(Ki對於所用放射性的IC50校正值;IC50值所研究物質對放射性配體的特異性結合的抑制率為50%時的濃度)。
實施例2Ki＝1700nM本發明化合物對平滑肌細胞增生的抑制作用的研究本發明化合物抗增生作用用平滑肌細胞來測定。用血管中層移植技術(the media explantate technique)〔R.Ross，J.Cell.Biol.50卷，172頁，1971〕從大鼠或豬的主動脈獲得平滑肌細胞，將該細胞接種於適宜的培養皿，一般為24孔平皿，於37℃在培養基中培養2-3天，該培養基中加有血清、2mmol L-穀氨醯胺和15mmol HEPES，在5%·CO2中pH7.4。然後，通過撤出血清2-3天使這些細胞同步。然後用AⅡ、血清或其它要素刺激細胞生長，同時加入試驗化合物。16-20小時後加入1μ Ci3H-胸苷。再過4小時後測定該物質與該細胞能用TCA沉澱的DNA的結合。
該等新的活性化合物可按已知方法用惰性、無毒、藥學上適宜的賦形劑或溶劑加工成常規製劑，例如片劑、包衣片劑、丸劑、粒劑、氣霧劑、糖漿、乳劑、混懸劑和溶液。當用於治療時，每種製劑中活性化合物的濃度應約為總組合物重量的0.5-90%，也就是說，活性化合物的量應足以達到所需的劑量範圍。
製劑可通過例如將活性化合物摻進溶劑和/或賦形劑中來製備，如果合適，可以使用乳化劑和/或分散劑，例如在用水作稀釋劑的情況下，如果合適，也可以用有機溶劑作為輔助性溶劑。
給藥按常規方式進行，優選口服或腸道外給藥，尤其是舌下給藥或靜注。
往腸道外給藥時，可利用適宜的液體賦形劑而使用該活性化合物的溶液。
一般來說，下述給藥劑量證明是有利的靜脈內給藥，給藥量約0.001-1mg/kg體重，最好約為0.01-0.5mg/kg體重以取得有效的結果;口服給藥，劑量約為0.01-20mg/kg體重，最好約為0.1-10mg/kg體重。
儘管如此，必要時還需要偏離上述劑量，這取決於體重或給藥途徑的性質、個體對藥物的反應，製劑的性質和給藥的時間或間隔。因此，在某些情況下，使用劑量低於上述最低劑量是足夠的，而在另些情況下則必須使用高於上述最高限的劑量。在給藥量相對大的情況下，將每天用藥量分成若干單劑使用是可取的方法。
起始化合物實施例Ⅰ2-(2-氧代-己基)-苄腈
通氬氣條件下，將鉀(3.8g，0.10mol)溶於氨(150ml)中，加入一刮勺尖的硝酸鐵(Ⅲ)，混合物回流攪拌15分鐘，滴加2-甲苯基氰(12ml;0.10mol)的乙醚(25ml)溶液，10分鐘後再加入戊酸甲酯(6.6ml;0.050mol)的乙醚(25ml)溶液。1小時後加入氯化銨(6.1g，0.12mol)和乙醚(25ml)，將氨蒸發過夜。混懸液經短時加熱，用6N鹽酸酸化，用二氯甲烷提取。有機相經無水硫酸鈉乾燥，濃縮及矽膠層析(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)，得3.1g黃色油(收率為31%)。
Rf＝0.52(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
實施例Ⅱ3-丁基-異喹啉-1(2H)-酮
在冰冷卻下，將濃硫酸(60ml)加到實施例Ⅰ產物(3.1g;15mmol)的乙醇/水(19∶1;600ml)溶液中，加熱回流7小時後，將反應液倒入冰中並濃縮，吸濾，將從己烷中沉澱析出的產物重結晶，得1.8g白色固體(收率為57%)。
熔點137℃Rf＝0.28(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
實施例Ⅲ2-(2-氧代-丁基)-苄腈
用與實施例Ⅰ類似的方法，通過用丙酸甲酯(4.8ml;50mmol)醯化2-甲苯基氰(1ml;0.10mol)，得3.1g黃色油(收率為36%)。
Rf＝0.46(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
實施例Ⅳ3-乙基-異喹啉-1(2H)-酮
用與實施例Ⅱ類似的方法，由實施例Ⅲ產物(3.1g;18mmol)製得1.6g固體(收率為52%)。
熔點136℃Rf＝0.13(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
實施例Ⅴ2-(苯甲醯基甲基)-苄腈
用與實施例Ⅰ類似的方法，通過用苯甲酸甲酯(6.3ml;50mmol)醯化2-甲苯基氰(12ml;0.10mol)，得3.1g白色固體(收率為50%)。
熔點109℃Rf＝0.42(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
實施例Ⅵ3-苯基-異喹啉-1(2H)-酮
用與實施例Ⅱ類似的方法，由實施例Ⅴ產物(4.3g;19mmol)得到2.0g固體(收率為46%)。
熔點105℃Rf＝0.15(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
實施例Ⅶ3-溴吡啶N-氧化物
將過氧化氫水(30∶70;50ml)加到3-溴吡啶(3ml;0.32mol)的冰乙酸(250ml)溶液中，混合物於100℃攪拌3小時和19小時後，再加過氧化氫水(30∶70;每次25ml)，混合物於100℃再加熱4小時。將反應液濃縮至原體積的1/3，再用水補充至原體積，濃縮至幹，將殘留物溶於二氯甲烷，該溶液用碳酸鈉溶液洗滌，水相用氯化鈉飽和，用二氯甲烷提取，乾燥、濃縮合併的有機相，得43g油(收率為77%)。
Rf＝0.37(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)。
實施例Ⅷ3-溴-2-氰基吡啶
將實施例Ⅶ產物(22g;0.12mol)、三甲基甲矽烷基氰(45ml;0.36mmol)和三乙胺(33ml;0.24mol)的乙腈(120ml)溶液加熱回流4小時，濃縮，殘留物倒入3N碳酸鈉溶液中，用二氯甲烷提取，乾燥，濃縮有機相，用己烷/乙酸乙酯重結晶，得17g固體(收率79%)。
熔點92℃Rf＝0.31(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
實施例Ⅸ2-氰基-3-己-1-炔基吡啶
將得自實施例Ⅷ的化合物(4.8g;26mmol)、1-己炔(3.6ml;31mmol)、雙-(三苯膦)-氯化鈀(Ⅱ)(0.42g;0.60mmol)和碘化亞銅(Ⅰ)(0.21g;1.1mmol)置高壓釜中並用氮氣吹掃，於120℃加熱5小時，將反應混合物在水和乙醚中分配。有機相經乾燥、濃縮及矽膠層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)後，得0.76g油(收率為16%)。
Rf＝0.60(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
實施例Ⅹ4-(溴甲基)苯磺醯氯
將38.1g(0.2mol)4-甲基苯磺醯氯溶於300ml四氯化碳中，加入35.6g(0.2mmol)N-溴丁二醯亞胺，加入0.2g(1.2mmol)偶氮二異丁腈(AIBN)後，將混合物加熱回流4小時。冷卻後濾除固體，除去濾液中的溶劑，閃速層析(石油醚/甲苯4∶1，粒度50μm)後用100ml環己烷重結晶，得24.0g(收率為45%)標題化合物。
Rf＝0.75(甲苯)。
實施例Ⅺ4-(溴甲基)-3-氯苯磺醯氯
將45.9g(0.2mol)3-氯-4-甲基苯磺酸鈉與83.3g(0.4mol)五氯化磷混合，混合物於140℃油浴中加熱30分鐘，趁熱加入500ml甲苯，將形成的溶液加熱至沸點，冷卻後倒入冰中。分出有機相，用水(2×200ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥後過濾，真空除去所有的揮發性成分，所得殘留物用閃速層析(石油醚/甲苯4∶1，粒度50μ)純化，得24.9g產物，該產物立即進一步反應將該產物溶於200ml四氯化碳中，加入19.6g(0.11mol)N-溴丁二醯亞胺和0.1g(0.6mmol)AIBN後，混合物加熱回流6小時。冷卻後濾除固體，除去濾液中的溶劑，閃速層析(石油醚/甲苯4∶1，粒度50μ)，得21.2g(35%)標題化合物。
Rf＝0.32(石油醚/二氯甲烷4∶1)。
實施例Ⅻ4-(溴甲基)-苯磺醯基-N-吡咯烷胺
將5.3g(0.02mol)得自實施例Ⅹ的化合物溶於200ml二氯甲烷和4.0g(0.04mol)三乙胺中，於0℃加入在50ml二氯甲烷中的1.4g(0.02mol)吡咯烷後，將混合物於0℃攪拌1小時。用2NHCl(2×100ml)和水(2×100ml)提取，用硫酸鎂乾燥，過濾，真空蒸除所有揮發性成分。產量5.4g(收率為89%)。
Rf＝0.09(甲苯)實施例ⅩⅢ4-(溴甲基)苯磺醯基-N-哌啶胺
用與實施例Ⅻ類似的方法，由1.1g(4mmol)得自實施例1的化合物和0.34g(4mmol)哌啶製得1.0g(收率81%)標題化合物。
Rf＝0.14(甲苯)。
實施例ⅩⅣ(S)-4-(溴甲基)-苯磺醯基-N-2-(叔丁氧羰基)吡咯烷胺
用與實施例Ⅻ類似的方法，由7.25g(27mmol)得自實施例Ⅰ的化合物和4.6g(27mmol)S-脯氨酸叔丁酯製得9.1g(收率為84%)標題化合物Rf＝0.66(石油醚/乙酸乙酯7∶3)。
實施例ⅩⅤ外消旋-4-(溴甲基)-苯磺醯基-N-2-(叔丁氧羰基)哌啶胺
用與實施例Ⅻ類似的方法，由8.0g(30mmol)得自實施例Ⅰ的化合物和5.5g(30mmol)外消旋-2-哌啶酸叔丁酯製得7.4g(收率為59%)標題化合物。
Rf＝0.53(石油醚/乙酸乙酯5∶1)。
實施例ⅩⅣ(S)-4-(溴甲基)-3-氯苯磺醯基-N-2(叔丁氧羰基)吡咯烷胺
用與實施例Ⅻ類似的方法，由10.0g(33mmol)得自實施例Ⅱ的化合物和5.7g(33mmol)S-脯氨酸叔丁酯製得13.9g(收率為96%)標題化合物Rf＝0.55(石油醚/乙酸乙酯7∶3)。
實施例ⅩⅦ外消旋-4-(溴甲基)-3-氯苯磺醯基-N-2-(叔丁氧羰基)哌啶胺
用與實施例Ⅻ類似的方法，由10.0g(33mmol)得自實施例Ⅱ的化合物和6.1g(33mmol)外消旋-2-哌啶酸叔丁酯製得14.6g(收率為98%)標題化合物。
Rf＝0.6(石油醚/乙酸乙酯7∶3)。
製備實施例實施例1N-4-〔3-丁基-1，2-二氫-1-氧代-異喹啉-2-基-甲基〕-3-氯苯基磺醯基脯氨酸叔丁酯
將得自實施例Ⅱ(710mg;1.35mmol)的化合物溶於二甲氧基乙烷(25ml)中，加入實施例ⅩⅥ的產物(1.86g;4.24mmol)和碳酸銫(1.38g;4.24mmol)，混合物攪拌過夜。加入兩份同樣量的碳酸銫並再攪拌2天，濃縮反應液，將殘留物在水和乙酸乙酯中分配，有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，殘留物經矽膠層析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得0.80g固體(收率為40%)。
Rf＝0.28(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
實施例2N-4-〔3-丁基-1，2-二氫-1-氧代-異喹啉-2-基-甲基〕-3-氯苯基磺醯基脯氨酸
將實施例1的產物(756mg;1.35mmol)溶於二氯甲烷(40ml)中，加入三氟乙酸(40ml)。2小時後，濃縮反應液，將殘留物溶於乙酸乙酯中，該溶液用1N硫酸氫鉀溶洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得0.68g固體(收率為100%)。
Rf＝0.34(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。
權利要求
1.通式(Ⅰ)磺醯基苄基取代的苯並吡啶酮和吡啶酮及其鹽。通式(Ⅰ)化合物結構如下
式中R1和R2相同或不同，代表氫或氰基，或代表各自具不超過8個碳原子並可為下述基團取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基具3-6個碳原子的環烷基、羥基或具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或苯基，或代表具3-6個碳原子的環烷基，或代表各自具不超過8個碳原子的直鏈或支鏈醯基或烷氧基羰基，苄氧基羰基或羧基；或代表可為下述基團以相同或不同的方式取代不超過3次的苯基滷素、硝基、氰基、羥基、羥甲基、三氟甲基或三氟甲氧基，或各自具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基；或代表式-CO-NR6R7，B-R8或-NR9R10基團，式中R6和R7相同或不同，表示氫、苯基、具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苄基，B表示氧或硫原子，R8表示不超過8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R9和R10相同或不同，其定義同上述R6和R7，或者R9或R10表示-SO2R11基團，式中R11表示具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選被甲基取代的苄基或苯基；R3和R4包括該雙鍵形成一個苯環或吡啶環，該環任選為下述基團以相同或不同的方式取代不超過3次羥基、甲醯基、羧基、滷素、各自具不超過8個碳原子的直鏈或支鏈醯基或烷氧基羰基、或具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈全氟烴基、或具不超過8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，並且該烷基又可被羥基或具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，或該環可被式-CONR6R7基團取代，式中R6和R7定義同上；R5代表氫，硝基，滷素或具不超過8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表不超過6個碳原子的直鏈或支鏈全氟烴基，或代表式-OR12，-NR13R14或-NR13-CO-R15基團，式中R12表示氫、具不超過8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者苯基，R13和R14相同或不同，其定義同上述的R6和R7，以及R15表示具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者苯基；A代表一個通過氮原子相連的3-8元飽和雜環，該環另含有不超過2個選自包括S、N、O系列的雜原子，並任選被下式基團以相同或不同的方式取代不超過2次-NR9′R10′，-SO3H，
或-CO-R17式中R9′和R10′具有上述的R9和R10的定義，並與它們是相同的或不同的，R16表示氫、具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或三苯甲基，和R17表示羥基、具不超過8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基或式-NR18R19基團，式中R18和R19相同或不同，表示氫、具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或苯基。
2.按照權利要求1的磺醯基苄基取代的苯並吡啶酮和吡啶並吡啶酮及其鹽，其中R1和R2相同或不同，代表氫或氰基，或代表各自具不超過6個碳原子並可被下述基團取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基環丙基、環戊基、環己基或羥基，或具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或苯基;或代表環丙基、環戊基或環己基;或代表各自具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈醯基或烷氧基羰基，苄氧基羰基或羧基;或代表可為下述基團以相同或不同的方式取代不超過2次的苯基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或羥甲基，或各自具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基;或代表式-CO-NR6R7，B-R8或-NR9R10基團，式中R6和R7相同或不同，表示氫、苯基、具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苄基，B表示氧或硫原子，R8表示具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R9和R10相同或不同，其定義同上述R6和R7，或R9或R10表示-SO2R11基團，式中R11表示具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或甲苯基，R3和R4一起包括該雙鍵形成一個苯環或吡啶環，該環可為下述基團以相同或不同的方式取代不超過2次羥基、甲醯基、羧基、氟、氯、溴、各自具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈醯基或烷氧基羰基或具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈全氟烴基、或具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷基並且該烷基又可被羥基或具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，或該環可被式-CONR6R7基團取代，式中R6和R7定義同上;R5代表氫，硝基，氟，氯，溴或具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或代表具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈全氟烴基，或代表式-OR12，-NR13R14或-NR13-CO-R15基團，式中R12表示氫或具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R13和R14相同或不同，其定義同上述的R6和R7，和R15表示具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基;A代表通過氮原子相連而且可為下式基團取代的哌啶基、吡咯烷基或嗎啉基-NR9′R10′，-SO3H，
或-CO-R17，式中R9′和R10′定義同上述的R9和R10並且是相同的或不同的，R16表示氫、具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或三苯甲基，和R17表示羥基、具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基或式-NR18R19基團，式中R18和R19相同或不同，表示氫或具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
3.按照權利要求1的磺醯基苄基取代的苯並吡啶酮和吡啶並吡啶酮及其鹽，其中R1和R2相同或不同，代表氫或氰基;或代表具不超過4個碳原子並可被環丙基取代的直鏈或支鏈烷基;或代表環丙基或苯基;或代表各自具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈醯基或烷氧基羰基，苄氧基羰基或羧基;或代表式-CO-NR6R7，B-R8或-NR9R10基團，式中R6和R7相同或不同，表示氫、苯基、乙基或苄基，B表示氧或硫原子R8表示具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R9和R10相同或不同，其定義同上述R6和R7，或R9或R10表示-SO2R11基團，式中R11表示甲基、苯基或甲苯基;R3和R4一起，包括該雙鍵形成一個稠合苯環或吡啶環，該環任選為下述基團以相同或不同的方式取代不超過2次羥基、羧基、氟、氯、各自具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈醯基或烷氧基羰基，或具不超過3個碳原子的直鏈或支鏈全氟烴基、或具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈烷基且該烷基又可以被羥基或具不超過3個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，或該環可被式-CO-NR6R7基團取代，式中R6和R7定義同上;R5代表氫，氟，氯或具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈烷基;或代表具不超過3個碳原子的直鏈或支鏈全氟烴基;或代表式-OR12，-NR13R14或-NR13-CO-R15基團，式中R12表示氫或具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R13和R14相同或不同，基其定義同上述的R6和R7，和R15表示具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基;A代表通過氮原子相連而且可為下式基團取代的哌啶基或吡咯烷基-NR9′R10′，-SO3H，
或-CO-R17，式中R9′和R10′定義同上述的R9和R10並且相同或不同，R16表示氫、甲基、乙基或三苯甲基，和R17表示羥基、具不超過4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基或式-NR18R19基團，式中R18和R19相同或不同，表示氫或具不超過3個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
4.按照權利要求1的磺醯基苄基取代的苯並吡啶酮和吡啶並吡啶酮的治療用途。
5.按照權利要求1的磺醯基苄基取代的苯並吡啶酮和吡啶並吡啶酮的製備方法，其特徵在於通式(Ⅱ)吡啶酮與通式(Ⅲ)化合物反應，通式(Ⅱ)結構如下
式中R1、R2、R3和R4的定義同前，通式(Ⅲ)結構如下
式中R5和A的定義同前，D代表滷素，最好是溴，反應在有機溶劑中及鹼存在下，如果合適，並且在催化劑存在下進行;當R16不代表氫時，接下來進行烷基化;當是酸(R17＝OH)時，水解相應的酯;當是酯或醯胺時，接下來進行酯化或醯胺化，如果合適，利用活化羧酸步驟;取代基R1、R2和R5以及苯環和吡啶環的取代基(R3/R4)都可按常規方法變動。
6.含有按照權利要求1的磺醯基苄基取代的苯並吡啶酮和吡啶並吡啶酮的藥物。
7.按照權利要求6用於治療高動脈壓和動脈粥樣硬化的藥物。
8.按照權利要求1的磺醯基苄基取代的苯並吡啶酮和吡啶並吡啶酮在藥物生產上的用途。
9.通式(Ⅱ)吡啶酮及其鹽。通式(Ⅱ)結構結下
式中R1和R2相同或不同，代表氫或氰基，或代表各自具不超過8個碳原子並可為下述基團取代的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或炔基具3-6個碳原子的環烷基、羥基或具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基或苯基;或代表具3-6個碳原子的環烷基;或代表各自具不超過8個碳原子的直鏈或支鏈醯基或烷氧基羰基，苄氧基羰基或羧基;或代表可為下述基團以相同或不同的方式取代不超過3次的苯基滷素、硝基、氰基、羥基、羥甲基、三氟甲基或三氟甲氧基，或各自具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基;或代表式-CO-NR6R7，B-R8或-NR9R10基團，式中R6和R7相同或不同，表示氫、苯基、具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苄基，B表示氧或硫原子，R8表示不超過8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R9和R10相同或不同，其定義同上述R6和R7，或者R9或R10表示-SO2R11基團，式中R11表示具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，任選被甲基取代的苄基或苯基;R3和R4包括該雙鍵形成一個苯環或吡啶環，該環任選為下述基團以相同或不同的方式取代不超過3次羥基、甲醯基、羧基、滷素、各自具不超過8個碳原子的直鏈或支鏈醯基或烷氧基羰基、或具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈全氟烴基、或具不超過8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，並且該烷基又可被羥基或具不超過6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基取代，或該環可被式-CONR6R7基團取代，式中R6和R7定義同上。
10.按照權利要求9的吡啶酮的製備方法，其特徵在於〔A〕當R3和R4形成一個苯環時，可通過下述的方法來製備首先將通式(Ⅳ)化合物在惰性氣體氣氛及一種上述的溶劑中並同樣在一種上述的鹼和/或催化劑，最好是氨化鉀的氨液存在下，與通式(Ⅴ)化合物反應而將通式(Ⅳ)化合物轉化成通式(Ⅵ)化合物，然後在醇中用酸環合，最好是在乙醇中用硫酸環合;當R1不代表烷基、鏈烯基或炔基基團時，取代基R1′可按常規方法來衍生;通式(Ⅳ)化合物結構如下
式中R20和R21形成一個可被取代的苯環，通式(Ⅴ)化合物結構如下式中R1′代表烷基、鏈烯基或炔基基團，和E代表C1-C4烷基，最好是甲基，通式(Ⅵ)化合物結構如下
式中R1′、R20和R21的定義同上;〔B〕當R3和R4一起形成一個吡啶環時，可按例如下述方法來製備首先將通式(Ⅶ)吡啶化合物在高壓釜及惰性氣體氣氛中並在催化劑/輔助劑存在下，最好是在雙-(三苯膦)-氯化鈀(Ⅱ)/碘化亞銅(Ⅰ)體系存在下與通式(Ⅷ)化合物反應，而將通式(Ⅶ)吡啶化合物轉化成通式(Ⅸ)化合物，然後既可以按〔A〕中所述方法直接環合，也可以先經通式(Ⅹ)階段環合，然後再與氨反應;當R2不代表氫時，產物按常規方法來衍生，如果合適，也可以類似地改變上述R3/R4中的苯基取代基也包括吡啶基取代基。通式(Ⅶ)化合物結構如下
式中R22和R23形成一個可被取代的吡啶環，通式(Ⅷ)化合物結構如下式中R′的定義同上，通式(Ⅸ)化合物結構如下
式中R1、R22和R23的定義同上，通式(Ⅹ)化合物的結構如下
式中R1、R22和R23的定義同上。
全文摘要
通過將相應的苯並吡啶酮和吡啶並吡啶酮與磺醯基苄基化合物反應製備磺醯基苄基取代的苯並吡啶酮和吡啶並吡啶酮。磺醯基苄基取代的苯並吡啶酮和吡啶並吡啶酮可作為活性化合物用於藥物中，尤其是用來治療高動脈壓和動脈粥樣硬化。
文檔編號A61P43/00GK1080923SQ93105760
公開日1994年1月19日 申請日期1993年5月12日 優先權日1992年5月12日
發明者J·德雷塞爾, P·費, R·漢科, W·胡布希, T·克雷默, U·E·米勒, M·米勒-格裡曼, M·博克, S·卡茨達, S·沃爾費爾, A·克諾爾, J·-P·施塔什 申請人:拜爾公司