可抑制細胞釋放腫瘤壞死因子的吡咯啉-2-酮衍生物及其製備和應用的製作方法

2023-08-07 18:56:56

/>其中A、B、E分別表示CH2、CO；D表示S、NH、NC1-6烴基；R表示H、R3；R1表示H、1-2個相同或不同的F、Cl、Br、C1-4烴基、OH、OC1-4烴基、NO2、NHC(O)C1-4烴基、NH2、NH(C1-4烴基)、N(C1-4烴基)2；R2表示F、CF3、H、C1-4烴基；R3表示(CH2)mR4，其中m表示1、2、3、4、5或6；R4表示F、Cl、H、C1-4烴基、OH、OC1-4烴基、NHC(O)C1-4烴基、NH2、NH(C1-4烴基)、N(C1-4烴基)2或O2CR5；R5表示CHR6NR7R8、CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8、雜環W或CHR6NR9C(O)W，其中R6、R9、R10分別表示H、C1-4烴基，R7和R8分別表示H、C1-4烴基或R7和R8在一起表示1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基，W表示四元、五元、六元、七元、八元的飽和或不飽和的雜環。2、權利要求l中式(I)或式(II)所示的化合物，其特徵為m表示l、2、3。3、權利要求1中式(I)或式(II)所示的化合物，其特徵為R1表示H、F、N02、NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCOCH3、OH、OCH3。4、權利要求l中式(I)或式(II)所示的化合物，其特徵為R2表示H、F、CH3。5、權利要求1中式(I)或式(II)所示的化合物，其特徵為R表示H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、CH2CH(CH3>2、CH(CH3)CH2CH3、HOCH2、HOCIfcCHhHOCH2CH2CH2、MeOCH2、MeOCH2CH2、MeOCH2CH2CH2、EtOCH2、EtOCH2CH2、EtOCH2CH2CH2、(CH2)L302CCHR6^17118，R6表示H、C，4烴基，R7和I^分別表示H、Cm徑基或R卩和R8在一起表示1，3-亞丙基、1,4-亞丁基、1，5-亞戊基或1，6-亞己基、(CH2)w02CW,W表示2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、四氫吡咯基、取代四氫吡咯基。6、式(I)或式(II)所示的化合物及其藥學上可用的鹽或水合物作為藥物活性成分的應用，其特徵為所述的化合物可用於治療由降低生物體內TNFa濃度而可得到緩解、治療的疾病或生理異常formulaseeoriginaldocumentpage3(I)formulaseeoriginaldocumentpage3(II)其中A、B、E分別表示CH2、CO;D表示S、NH、NCw烴基R表示H、dV徑基、R3;R1表示H、1-2個相同或不同的F、Cl、Br、Cm徑基、OH、OCw烴基、N02、NHC(0)CM烴基、NH2、NH(Ci4烴基)、N(Cw烴基)2:R2表示F、cf3、h、c^4烴基；r3表示(CH2^R4,其中m表示l、2、3、4、5或6;R4表示F、Cl、H、Cm徑基、OH、OCi4烴基、NHC(0)Ci4烴基、NH2、NH(CM烴基)、N(Cm徑基)2或02CR5;R5表示CHR6NR7R8、CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8、雜環W或CHR6NR9c(0)W，其中R6、R9、R10分別表示H、Cm徑基，W和r8分別表示H、Cw烴基或R7和R8在一起表示l,3-亞丙基、1,4-亞丁基、1,5-亞戊基、l務亞己基，W表示四元、五元、六元、七元、八元的飽和或不飽和的雜環。7、含有至少一種式(I)或式(II)所示化合物或其藥學上可用的鹽或水合物的藥物製劑，其特徵為所述的藥物製劑可用於治療由降低生物體內TNFci濃度而可得到緩解、治療的疾病或生理異常formulaseeoriginaldocumentpage4其中A、B、E分別表示CH2、CO:D表示S、NH、NCw烴基；R表示H、Chj徑基、R3;R1表示H、1-2個相同或不同的F、Cl、Br、Cm徑基、OH、OCw烴基、N02、NHC(0)CM烴基、NH2、NH(Cw烴基)、N(d4烴基)2:r2表示F、CF3、H、Cw烴基R3表示(CH2)mR4，其中m表示l、2、3、4、5或6:r4表示F、Cl、H、Cm徑基、OH、OCw烴基、NHC(0)Q4烴基、NH2、NH(CM烴基)、N(Cm徑基)2或02CR5;R5表示CHR6NR7R8、CHR6NR9C(O)CHR10NR7R8、雜環W或CHR6NR9C(O)W,其中r6、r9、r'c分別表示H、Cm徑基，r7和r8分別表示H、d.4烴基或r7和r8在一起表示l，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基，W表示四元、五元、六元、七元、八元的飽和或不飽和的雜環。8、權利要求6、7中的疾病或生理異常，其特徵為所述的疾病或生理異常為炎症性疾病和感染性疾病。9、權利要求6、7中的疾病或生理異常，其特徵為所述的疾病或生理異常為免疫類疾病。10、權利要求6、7中的疾病或生理異常，其特徵為所述的疾病或生理異常為癌症類疾病。11、權利要求6、7中的疾病或生理異常，其特徵為所述的疾病或生理異常表示敗血症性休克、內毒素休克、血液動力性休克、膿毒症、後局部缺血再灌注損傷、瘧疾、分支桿菌感染、腦膜炎、銀屑病、充血性心臟衰竭、纖維化疾病、惡病質、移植免疫排斥、AIDS的機會致病感染、麻風結節性紅斑、紅斑狼瘡、頑固性紅斑狼瘡、貝赫切特綜合症、局限性迴腸炎、骨髓增生異常綜合症、類風溼性關節炎(RA)、肝炎、腎炎、類風溼性脊椎炎、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、甲狀腺瘤、腎癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、腦膠質瘤、肝癌、腸癌、肺癌、胃癌、乳腺癌。12、製備權利要求1中式(i)或式(n)所示化合物的方法其中A、B、E分別表示CH2、CO;D表示S、NH、Ndv烴基；R表示H、Cw烴基、R3;R1表示H、1-2個相同或不同的F、Cl、Br、Cw烴基、OH、OC卜4烴基、N02、NHC(0)d.4經基、NH2、NH(Cm徑基)、N(Cm徑基)2;R2表示F、CF3、H、Cm徑基；R3表示(CH2)mR4，其中m表示l、2、3、4、5或6;R4表示F、Cl、H、Cm徑基、OH、OCm徑基、NHC(O)Cm徑基、NH2、NH(Cm烴基)、N(Cm徑基)2或02CR5;r5表示chr、r7r8、chr、r9c(o)chr!r7r8、雜環w或chrr9c(o)w，其中r6、r9、r"分別表示h、Cm徑基，R7和R8分別表示h、Cm徑基或r7和r8在一起表示l,3-亞丙基、1,4-亞丁基、1，5-亞戊基、1,6-亞己基，W表示四元、五元、六元、七元、八元的飽和或不飽和的雜環；其特徵是所屬的製備方法由下列反應步驟組成(1)、用式(VII)、(VIII)或(IX)所示的化合物與式(X)所述的化合物反應，formulaseeoriginaldocumentpage6(vn)(vm)(ix)(X)其中A、B、D、R、R1、R2表示的基團與式(1)、(H)中的相同，Z表示C1、Br、I、Ms、Ts,Q表示甲基、叔丁基，得到式(XI)或式(XII)所示的化合物，其中A、B、D、R、R1、W表示的基團與式(I)、(II)中的相同，Q表示甲基、叔丁基；(XI)(XH)(2)、式(XI)、(Xn)所示的化合物水解得到相應的酸(Xffl)、(MV)，formulaseeoriginaldocumentpage6(XIV)(3)、式(xm)、(xiv)所示的化合物脫水關環得到相應的式(i)或式(n)所示的化合物。13、製備權利要求1中式(I)或式(II)所示化合物的第二種方法，其特徵為式(XV)或(XVI)，formulaseeoriginaldocumentpage6(XV)(XVI)其中A、B、D、E、R、R1、W表示的基團與式(1)、(II)中的相同，與L"R反應得到式(I)或式(II)所示化合物，其中L表示Cl、Br、I、Ms、Ts，R表示的基團與式(I)、(n)中的相同。14、權利要求7中的藥物製劑，其特徵為所述的藥物製劑除含有至少一種式(I)或式(II)所示化合物外，還可含有合適的藥物製劑輔料、填充劑、溶劑、稀釋劑、著色劑、黏合劑,使權利要求l、6、7中式(I)或式(II)所示化合物可通過胃腸道、口含、靜脈、腹腔、真皮內、肌注、鼻腔、眼內、吸入、肛內、陰道、表皮給藥方式給藥。全文摘要具有抑制細胞釋放TNFα功能的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示的化合物及其藥學上可用的鹽或水合物及其製備方法和應用，其中A、B、E分別表示CH2、CO；D表示S、NH、NC1-6烴基；R表示H、R3；R1表示1-4個相同或不同的F、Cl、Br、C1-4烴基、OH、OC1-4烴基、NO2、NHC(O)C1-4烴基、NH2、NH(C1-4烴基)、N(C1-4烴基)2；R2表示F、CF3、H、C1-4烴基。文檔編號C07D495/04GK101186611SQ200610129420公開日2008年5月28日申請日期2006年11月15日優先權日2006年11月15日發明者張和勝,張玉梅,曾廣懷,陳英偉,高翳飛申請人:天津和美生物技術有限公司