促進創傷癒合的組合物的製作方法

2023-08-07 21:38:26

專利名稱：促進創傷癒合的組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種能在創面上形成一層包含藥學有效量的創傷癒合促進劑的促進創傷癒合組合物，該組合物的製造方法，和其使用方法。
背景技術：
創傷癒合促進劑，具體說，短鏈肽或中等鏈長的肽是本領域已知的。以下提供幾個例子。美國專利5，015，629披露了加速創傷組織上皮再形成的方法，向創傷施加八肽血管緊張素II能有效地加速創傷癒合。皮下注射甲狀旁腺素(1-34)或其氨基末端片段可促進絕經後婦女破裂脊椎骨的癒合(R M Neer等.「甲狀旁腺素(1_34)對骨質疏鬆絕經後婦女骨折和骨礦物質密度的影口向(Effect of Parathyroid Hormone(1-34)on Fractures and Bone Mineral Densityin Postmenopausal Women with Osteoporosis) 」，NEJM 344 19 (2001) 1434-1441) 美國專利7，452，864公開了一種局部用於促進上皮細胞再生的藥物組合物，包含至少25個胺基酸的新型創傷癒合肽以及包含其中可分散所述肽的半乳糖脂的形成雙層脂質的載體。WO 2008/084253A1揭示了一種含有半乳糖脂材料和另一種活性成分用於創傷治療的藥物組合物。WO 01/87344A1揭不了一種包含一種或多種藥學或美容學活性劑、一種或多種基於低聚或多聚有機二矽氧烷的有機矽化合物和一種或多種磷脂的藥學或美容學組合物。當將其施加到植物上皮時，WO 01/87344A1的組合物可在短時間內直接滲入用其治療的植物外層而不能被擦掉，因為它已被迅速地吸收入植物內部。這種組合物可用於人和動物局部使用，其中的有機矽化合物在大氣壓下的沸點為15-150°C。然而，給予創傷，特別是皮膚創傷的創傷癒合促進劑仍存在問題。發明目的本發明的一個目的是提供一種用於哺乳動物包括人的創傷的給予創傷癒合促進齊U，具體說是短鏈或中等鏈長的肽的組合物，其中，所述肽是溶解形式，易於施加到創傷上以在創傷上形成粘附層。本發明另一目的是提供不會刺激創傷的這類組合物。本發明還有一個目的是提供施加於皮膚後不會引起腫脹的這類組合物。本發明還有一個目的是提供施加於皮膚後不會產生燒灼感的這類組合物。可從閱讀以下本發明的概述、實施例所描述的優選實施方式、某些優選實施方式的


以及權利要求書附件明白本發明的其他目的。發明概述本發明披露的上述類型組合物包含極性脂質、揮發性矽油、低級醇和創傷癒合促 進劑或基本上由它們組成，具體說創傷癒合促進劑是可溶於該組合物中的短肽和中等鏈長的肽。本發明的組合物由單一相組成。該組合物的粘度低而允許通過噴霧給予創傷。噴霧時，本發明的組合物通過其中的溶劑蒸發或相對於醇的蒸發能在創傷上面形成粘附層並部分被創傷組織吸收。本發明的創傷癒合促進劑是一種肽，具體說是短肽和中等鏈長的肽，更優選6-120個胺基酸長度的肽，最優選8-45個胺基酸的肽。本發明的肽可以是天然產生的肽或合成肽。本發明的肽可以由天然胺基酸組成，或包含天然胺基酸和非天然胺基酸。本發明優選的創傷癒合促進劑包括血管緊張素II及其創傷癒合片段、類似物或衍生物，人甲狀旁腺素及其創傷癒合片段、類似物或衍生物，和採用納入本文作參考的美國專利7，452，864中公開的抗菌肽(cathelicidin)LL37及其創傷癒合片段、類似物或衍生物。
根據本發明的一個優選方面內容，本發明的創傷癒合促進劑是納入本文作參考的美國專利7，427，589公開的促炎細胞因子的抑制劑。本發明阻斷的優選促炎細胞因子具體選自腫瘤壞死因子(TNF)、白介素I (IL-I)、白介素6 (IL-6)、白介素8 (IL-8)、白介素12 (IL-12)、白介素15 (IL-15)、白介素17(IL-17)、白介素18 (IL-I)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)、單核細胞趨化蛋白-I (MCP-I)、巨噬細胞炎性蛋白I (MIP-I)、RANTES (調節活性，正常T-細胞表達和推測分泌的)、表皮細胞衍生的中性白細胞吸引劑-78(ENA-78)、制瘤素-M(OSM)、成纖維細胞生長因子(FGF)、血小板衍生的生長因子(TOGF)和血管內皮生長因子(VEGF);特別優選TNF (也稱為TNF- α )和IL-1 (包括IL-1 α和IL-1 β。本發明優選的促炎細胞因子抑制劑是(a)特異性TNF阻斷劑，如單克隆抗體，例如英夫利昔單抗、CDP-571 (Humicader )、D2E7和CDP-870 ;可溶性細胞因子受體，如依那西普(etanerc印t)、來那西普(Ienerc^pt)、PEG化TNF-1型受體、TBP-I ；TNF-受體拮抗劑；反義寡核苷酸，如ISIS-104838 ； (b)非特異性TNF阻斷物質，如(bl)MMP抑制劑(即基質金屬蛋白酶抑制劑或TACE-抑制劑)，如TNF-α轉換酶抑制劑；四環素類，如多西黴素、賴甲環素、氧代四環素、四環素、米諾環素和合成的四環素衍生物，如CMT，即化學修飾的四環素；普林司他(AG3340)、巴馬司他、馬馬司他；B-R7785、TIMP-U TIMP-2和 ΜΡ-1 (腺病毒遞送的 ΜΡ-1)及 ΜΡ-2(腺病毒遞送的 ΜΡ-2) ； (b2)喹諾酮類，如諾氟沙星、左氧氟沙星、依諾沙星、司帕沙星、替馬沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、格帕沙星、曲伐沙星、氧氟沙星、環丙沙星、培氟沙星、洛美沙星、替馬沙星；(b3)沙利度胺衍生物，如SelCID(即選擇性細胞因子抑制劑)、CC-1088、CDC-501、CDC-801和利諾胺(Roquininex ) ； (b4)拉扎
洛依，如非糖皮質激素21-氨基類固體醇，如U-74389G(16-去甲基替拉扎特)和U-74500 ；(b4)前列腺素；伊洛前列腺素(前列腺環素)；(b5)環孢黴素；(b6)己酮可可鹼衍生物；(b7)異羥肟酸衍生物；(b8)呢吡林；(b9)磷酸二酯酶I、II、III和V-抑制劑，如CC-1088、Ro 20-1724、咯利普蘭、氨吡酮、匹莫苯、維納林酮、SB 207499 (Ariflo ) ； (blO)黑素皮質素(melancortin)激動劑，如HP-228 ； (c)其他TNF阻斷物質，如(cl)乳鐵蛋白及其衍生肽(參見納入本文作參考的美國專利7，253，143B1) ;(c2)CT3、ITF-2357、PD-168787、CLX-I100、M-PGA、NCS-700、PMS-601、RDP-58、TNF-484A、PCM-4、CBP-IOlI、SR-31747、AGT-I、索利司他、CH-3697、NR58-3. 14. 3、RIP-3、Sch_23863、Yissum 方案 11649 號藥物，Pharma 方案6181、6019和4657、SH-636號藥物；(d)特異性IL-Ia和IL-I β阻斷物質，如單克隆抗體、可溶性細胞因子的受體、IL-I型和II型受體(誘餌RII)拮抗劑；IL-Ira(Orthogen ，Orthokir )，反義寡核苷酸；(e)非特異性IL-Ia和IL-I β阻斷物質，如(el)MMP抑制劑(即基質金屬蛋白酶抑制劑)；(e2)四環素類，如多西黴素、曲伐沙星、賴甲環素、氧代四環素、四環素、米諾環素和合成的四環素衍生物，如CMT，即化學修飾的四環素；(e3)普林司他(AG3340)、巴馬司他、馬馬司他、KB-R7785、TIMP-U ΜΡ-2、adHMP-l、adTIMP-2 ； (e4)喹諾酮類，如諾氟沙星、左氧氟沙星、依諾沙星、司帕沙星、替馬沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、格帕沙星、曲伐沙星、氧氟沙星、環丙沙星、培氟沙星、洛美沙星、替馬沙星；(e5)前列腺素類；伊洛前列腺素(前列腺環素)；(e7)己酮可可鹼衍生物；(e8)異羥肟酸衍生物；(e9)磷酸二酯酶I、II、III和V-抑制劑、CC-1088、Ro 20-1724、咯利普蘭、氨吡酮、匹莫苯、維納林酮、SB 207499 ； (f)特異性IL-6阻斷物質，如(fl)單克隆抗體；(f2)可溶性細胞因子受體；(f3)受體拮抗劑；(f4)反義寡核苷酸；(g)非特異性IL-6阻斷物質，如(gl)MMP抑制劑(即基質金屬蛋白酶抑制劑)，如四環素類，例如多西黴素、賴甲環素、氧代四環素、四環素、米諾環素和合成的四環素衍生物，如CMT，即化學修飾的四環素；普林司他 (AG3340)、巴馬司他、馬馬司他、KB-R7785、HMP-l、HMP-2、acmMP-l、a(mMP-2 ； (g2)喹諾酮類，如諾氟沙星、左氧氟沙星、依諾沙星、司帕沙星、替馬沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、格帕沙星、曲伐沙星、氧氟沙星、環丙沙星、培氟沙星、洛美沙星、替馬沙星；(g3)己酮可可鹼衍生物；(g4)環孢黴素；(g5)己酮可可鹼衍生物；(g6)異羥肟酸衍生物；(g7)磷酸二酯酶I、II、III和V-抑制劑、CC-1088、Ro 20-1724、咯利普蘭、氨吡酮、匹莫苯、維納林酮、SB 207499 ； (g8)黑色素和黑色素皮質激素激動劑、HP-228 ； (h)非特異性IL-8阻斷物質，如單克隆抗體、可溶性細胞因子受體、受體拮抗劑、反義寡核苷酸；(i)非特異性IL-8阻斷物質，如(il)喹諾酮類，如諾氟沙星、左氧氟沙星、依諾沙星、司帕沙星、替馬沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、格帕沙星、曲伐沙星、氧氟沙星、環丙沙星、培氟沙星、洛美沙星、替馬沙星；( 2)沙利度胺衍生物，如SelCID(即選擇性細胞因子抑制劑)，如CC-1088、CDC-501、CDC-801 和利諾胺(Roquininex ) ； (i3)拉扎洛依；(i4)環孢黴素 A ； ( 5)己酮可可鹼衍生物。本發明也採用納入本文作參考的美國專利7，253，143公開的基於人乳鐵蛋白的肽。按照本發明第二優選方面，所述創傷癒合促進劑是人纖溶酶原，包括其變體和/或另一血漿組分，如肝素，包括肝素的創傷癒合促進片段。按照本發明第三優選方面，所述創傷癒合促進劑是激肽拮抗劑，具體說，是緩激肽拮抗劑或血管舒張素拮抗劑，這類激肽拮抗劑選自Η0Ε140、NPC17751、NPC349、CPO127,NPC-1776、WIN 64338、des-Arg9-緩激肽、deS-Arg9-D-精氨酸-緩激肽和納入本文作參考的美國專利6，221，845公開的Sar4-Cles-Arg9-緩激肽。按照本發明第四優選方面，所述創傷癒合促進劑是鏈球菌M蛋白、纖維蛋白素原與β 2整聯蛋白之間相互作用的抑制劑,如四肽Gly-Pro-Arg-Pro。按照本發明第五優選方面，所述創傷癒合促進劑是以下一組物質的成員美國專利6，063, 757公開的治療慢性創傷的重組人2. 5S β -神經生長因子，US 20030092682Α1公開的治療口腔感冒瘡、口瘡、癌創傷、手術創傷、褥瘡、足癬的多西黴素和/或頭孢克洛；EP 1300138Α2公開的治療溼疹、痤瘡、皰疹、牛皮癬、皮膚病的類黃酮和任選的肉桂酸衍生物；美國專利7，049，294公開的治療慢性皮膚潰瘍，如糖尿病潰瘍的凝血酶衍生物；US20090069307A1公開的治療皮膚道病損的吡啶類化合物；美國專利7，247，620公開的治療皮膚創傷、皮膚潰瘍、褥瘡、特應性皮炎的載體編碼的肝細胞生長因子；US 20020065286A1公開的治療非糖尿病慢性創傷和急性創傷的環鳥苷3』，5』 -單磷酸5型磷酸二脂酶抑制劑；美國專利6，455，565公開的治療唇皰疹、感冒瘡、光照性皮炎、熱灼傷、褥瘡的組胺；美國專利6，682，732公開的治療皮膚病損的黃嘌呤氧化還原酶；EP 1013280A1公開的治療潰瘍，包括褥瘡的纖毛親神經因子；US 20060166885A1公開的治療褥瘡的紅細胞生成素；US20080188546A1公開的治療褥瘡的N-乙醯羥基脯氨酸；US 20090192088A1公開的促進創傷癒合的血管內皮生長因子2多肽或其活性片段；US 20090215884A1公開的促進創傷癒合的一種巨大戟醇；US 20060286157A1公開的治療創傷。如糖尿病潰瘍的從骨中分離或重組方法產生的含生長因子，如骨形態發生生長因子，包括BMP-2、PMP-3、BMP-4、BMP-5、BMP-7、TGF-β UTGF-β 2、TGF-P 3、FGF-2中的二種或多種的蛋白質混合物；US 20080241210A1公開的治療急性創傷，如撕裂傷、擦傷、血腫和皮膚病的人蛋白質1556A ;美國專利6，495，532公開的促進創傷癒合的溶血磷脂酸；EP 1658855A2公開的促進創傷癒合的P物質；US20090220450A1公開的促進創傷癒合的抗-聯結蛋白43製劑與能有效促進創傷癒合的肽或蛋白，如表皮生長因子聯用方法；US 20090170910A1公開的促進創傷癒合的p38細胞分裂素活化的蛋白激酶抑制劑；美國專利5，525，335公開的促進創傷癒合的轉穀氨醯胺酶； US20070161625A1公開的促進創傷癒合的吩噻嗪鐵(phenotiazinium)化合物。本發明組合物能促進癒合的創傷，例如有，切割引起的淺或深的創傷、皮膚磨損或其他損傷；熱燒傷或皮膚燙傷，或皮膚化學灼傷引起的創傷，還有骨折或細菌或病毒感染或褥瘡引起的皮膚創傷。此外，本發明組合物能促進癒合的皮膚創傷還包括刺激、炎症、燒灼或機械損傷的皮膚。本說明書中所用的術語「皮膚創傷」包括，例如細菌或病毒感染或過熱引起的大水皰。術語「皮膚創傷」還包括溼疹、皮炎和牛皮癬引起的皮膚病。按照本發明第六優選方面，所述創傷癒合劑是能有效治療溼疹和/或皮炎和/或牛皮癬的創傷癒合劑，如杜松焦油、樟腦、薄荷醇、苯佐卡因、苦味酸氨苯丁酯、地布卡因、鹽酸地布卡因、鹽酸二甲異喹、鹽酸達克羅寧、利多卡因、間甲酚、鹽酸利多卡因、鹽酸丙馬卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因、苯甲醇、樟腦間甲酚、苯酚、苯酚鈉、間苯二酚、鹽酸苯海拉明；皮質類固醇，如氫化可的松和乙酸氫化可的松，及它們的組合。其他有用的皮質類固醇是四氫皮質醇、潑尼松、去氫氫化可的松、6α-甲基氫化潑尼松、氟氫可的松、11-脫氧可的松、可的松、皮質酮、去炎松、帕拉米松、倍他米松、地塞米松、醋酸脫氧皮質酮、三甲醋酸脫氧皮質酮、醋酸氟氫可的松、氟甲基氫化潑尼松、甲基強的松、甲基氫化潑尼松、醋酸對氟米松。本發明的依據是，發現特定類型的溶劑、揮發性矽油、任選與低級脂肪醇聯用，可用於形成含極性脂質的組合物，特別適合在其中摻入短肽或中等鏈長的肽。將本發明的組合物施加到創傷表面形成的不穩定極性脂質層，通過揮發性矽油、低級脂肪醇(如果存在)的迅速蒸發，留下基本上由含創傷癒合促進劑的極性脂質組成的穩定的極性油脂層。本發明組合物的粘度低似乎是由於極性脂質不能形成溶致液晶，例如高粘度的層狀、六角和各種立方相。本發明的組合物甚至當其中的極性脂質含量高達20重量％時仍澄清和粘度低。相反，與本發明組合物相對應的用相應含量的水代替矽油的極性脂質組合物，在膜脂濃度低時呈現為略為粘稠的分散液，或在最高的膜脂質受試濃度，膜脂重量佔該組合物20%時呈現為稠厚凝膠。後一種組合物粘度高因而不允許噴塗給藥。採用揮發性矽油代替水作稀釋劑有可能摻入令人驚訝的高含量極性脂質，同時對粘度的影響只是微不足道。
本領域知曉可用於本發明的藥用級矽油。這種矽油可以是環矽氧烷，即環甲矽油或短的直鏈矽氧烷，即二甲基矽油。特別有用的矽油包括十甲基環五矽氧烷[道康寧 345液(Dow Corning 345Fluid)]和十二甲基環六娃氧燒(道康寧 246液(Dow Corning 246Fluid))。雖然優選五矽氧烷和六矽氧烷，但四_、七-和八矽氧烷也有潛在用途。本發明所用的矽油是純化形式或混和形式。除了化學性質不活潑外，本發明所用的矽油還取決於其揮發性能。儘管本發明所用的矽油沸點高，在180°C以上，特別是在200°C以上，但本發明的矽油容易蒸發。這是由於這類化合物的低蒸發熱。在本發明中，尤其有用的是在25°C的蒸發熱(kj/kg)為約100-300kJ/kg的矽油，更優選約120-200kJ/kg，甚至更優選25°C的蒸發熱為約140_180kJ/kg的娃油。用本發明的矽油提供的本發明組合物至少具有以下優點i)能夠摻入高含量的極性脂質材料， )形成熱力學穩定的溶液，iii)形成的溶液粘度低使其適合噴霧、浸潰、塗覆或滴注。本發明的低級脂肪醇是C2-C4醇或混和醇，具體用的醇選自C2-C4醇或叔丁醇。特別優選乙醇。按照本發明的一個優選方面，所述C2-C4包括1，2-丙二醇和/或甘油，它們的具體含量佔組合物重量最高達5 %或15%。本發明的極性脂質優選膜脂，如磷脂、糖脂、鞘脂或它們的混合物。特別優選的磷脂是磷脂醯膽鹼。其他優選的磷脂有磷脂醯乙醇胺和磷脂醯肌醇。特別優選的糖脂是半乳糖脂。一種優選的半乳糖脂是二半乳糖基-1，2- 二醯基甘油，或它與其他半乳糖脂和/或磷脂和/或鞘脂的混和物。本發明採用的技術上大規模生產的商品化極性脂質可能含有大量非極性脂質，非極性脂質的重量可最高達約50或60%。因此，根據本發明另一優選方面，本發明組合物的極性脂質組分包含的非極性脂質含量可最高達30重量％或更高，例如最高達50重量％或60重量％，甚至最高達75重量％。優選的非極性脂質包括甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯及其混合物。作為本發明極性脂質的一種組分，可以容忍的非極性脂質中，與甘油三酯相 應含量相比，甘油一酯和甘油二酯含量較高，尤其是甘油一酯。本發明的非極性脂質也可包括脂肪酸及其鹽、脂肪酸酯、脂肪酸醯胺、脂肪醇、脂肪胺和它們的混合物。用低級脂肪醇，如無水乙醇溶解本發明的極性油脂，特別有利的是採用鏈熔溫度低的脂質。所述鏈熔溫度，是在過量水中膜脂的醯基鏈經過相轉變從類似固體的狀態變為熔融態或類似液體的狀態的溫度。膜脂材料，例如，類脂S75、類脂S45、類磷脂50 (Phospholipon 50)、類脂SlOO和D0PC，它們所有的鏈熔溫度均在(TC以下，因此易溶於無水乙醇，濃度可最高達50重量％，甚至更高。為了製備本發明的載脂組合物，可將極性脂質，尤其是膜脂混合物，如卵磷脂或分餾燕麥油溶於低級脂肪醇，然後用本發明的揮發性矽油稀釋產生低粘稠的可噴霧的均勻液體。分餾燕麥油獲自粗燕麥油，富含極性脂質。其通常包含約50重量％的非極性脂質，如三醯基甘油和二醯基甘油，和約50重量％的極性脂質，如磷脂和糖脂。一般，分餾燕麥油中的二半乳糖二醯基甘油的含量約為20重量％。例如，在WO 99/44585A1中公開了合適的分餾燕麥油。
類似於磷脂醯乙醇胺的脂質，具體是二油醯磷脂醯乙醇胺(DOPE)也可用作本發明極性脂質組分，或者與其他極性脂質混和。在水中，DOPE的鏈熔溫度約為-16°C，可在無水乙醇中溶解至50重量％，升高溫度(> 60°C )溶解得更多。用揮發性矽油，如DC345稀釋這種溶液可產生澄清的低粘度液體。雖然可容忍少量的水，如I重量％或2重量％甚至最高達約5重量％的水，但本發明的創傷癒合促進組合物宜基本上無水，具體說，水含量低於5重量％，優選低於2重量％或I重量％,甚至低於O. 5重量％,或低於O. 2重量％。按照一優選方面，本發明的創傷癒合促進組合物包含約10-30重量％的膜脂，約10-30重量％的乙醇，約O. 01-5重量％的創傷癒合劑，其餘是揮發性矽油，前提條件是揮發性娃油含量為40重量％或更高。按照本發明公開的藥物運載組合物的另一優選方面，本發明的運載組合物不含本 發明的創傷癒合促進劑，但適合摻入這種試劑。所述運載組合物包含約30-90重量％的矽油，約5-45重量％的極性脂質,約5-45重量％的C2-C4醇,具體是乙醇,任選地5重量％或更低的水。按照本發明公開的另一優選方面，所述創傷癒合促進劑運載組合物基本上由圖3的相位圖中區域F所示重量百分比例的極性脂質、揮發性矽油和乙醇組成，任選地包含5重量％或更低的水。設計的本發明組合物能以所需方式控制水分喪失，即大大減少原本無限制或幾乎無限制的水分喪失，例如，每單位時間減少50%或更高的水分喪失。控制水分喪失對創傷癒合是一種至關重要的因素。控制水分喪失可加強本發明組合物給予創傷癒合促進劑的治療效果。現在可通過參見一些帶有插圖的實施例更詳細地說明本發明。

圖I.說明實施例I組合物的三元相位圖。圖2.是可施加於皮膚淺層創傷含本發明組合物的醫用貼片的代表性截面圖。圖3.是本發明脂質形成組合物的另一種三元相位圖，包括創傷癒合促進劑的運載組合物和含創傷癒合促進劑的組合物。圖4.本發明創傷癒合促進劑運載組合物如何控制經表皮水分喪失的圖解說明。優選實施方式的描述材料表I.配方實驗用的矽油和脂質
簡寫名供貨商，商標名化學名稱CAS編號批號
DC 345 道康寧 345液十甲基環五矽氧焼，541-02-65627357
DC 245 道康寧 245液十甲基環五矽氧燒，541-02-65480964
DC 246 道康寧 246液十二甲基環六矽氧烷540-97-65264620
權利要求
1.一種脂質層形成創傷癒合促進組合物，其包含揮發性矽油、極性脂質、C2-C4脂肪醇、創傷癒合促進劑。
2.如權利要求I所述的組合物，其特徵在於，所述組合物基本上由揮發性矽油、極性脂質、任選的C2-C4脂肪醇、創傷癒合促進劑組成。
3.如權利要求I或2所述的組合物，其特徵在於，所述極性脂質包括膜脂，或就是膜脂。
4.如權利要求3所述的組合物，其特徵在於，所述膜脂選自磷脂、糖脂、鞘脂和它們的混合物。
5.如權利要求1-4所述的組合物，其特徵在於，所述C2-C4脂肪醇是乙醇。
6.如權利要求1-5所述的組合物，其特徵在於，所述低級脂肪醇是或包括佔醇最高達10重量％的1,2-丙二醇和甘油。
7.如權利要求1-6任何一項所述的組合物，其特徵在於，還包含低於5重量％的水，特別是低於1重量％的水。
8.如權利要求1-7任何一項所述的組合物，其特徵在於，所述矽油是矽氧烷，具體是十甲基環五矽氧烷、十二甲基環六矽氧烷或它們的混合物。
9.如權利要求1-8任何一項所述的組合物，其特徵在於，所述矽油的沸點在180°C以上，特別是在200°C以上。
10.如權利要求1-8任何一項所述的組合物，其特徵在於，所述矽油在25°C的蒸發熱(kj/kg)約為 100-300kJ/kg，具體說為 120-200kJ/kg，最具體說為 140_180kJ/kg。
11.如權利要求ι- ο任何一項所述的組合物，其特徵在於，所述創傷癒合促進劑是肽。
12.如權利要求11所述的組合物，其特徵在於，所述肽是短肽或中等鏈長的肽，具體是6-120個胺基酸的肽，特別是8-45個胺基酸的肽。
13.如權利要求11所述的組合物，其特徵在於，所述肽選自血管緊張素II及血管緊張素II的創傷癒合片段、類似物或衍生物，人甲狀旁腺素及人甲狀旁腺素的創傷癒合片段、類似物或衍生物，抗菌多肽LL37及抗菌多肽LL37的創傷癒合片段、類似物或衍生物，DPK-060。
14.一種在創傷上形成含創傷癒合促進劑的穩定極性脂質層的方法。該方法包括 提供如權利要求1-13任何一項所述的組合物， 將所需量的所述組合物施加到創傷上，形成含有矽油和任選的C2-C4脂肪醇的脂質層；通過在所述創傷表面的溫度下讓矽油和如果存在的C2-C4脂肪醇蒸發，在創傷上形成穩定的極性脂質層。
15.如權利要求14所述的方法，其特徵在於，所述施加是通過噴霧施加。
16.如權利要求14或15所述的方法，其特徵在於，通過選擇組合物的施加量可獲得厚度I μ m-500 μ m的穩定極性脂質層。
17.一種製備創傷癒合促進組合物的方法，包括 提供藥學有效量的創傷癒合促進劑； 將該創傷癒合促進劑溶於C2-C4脂肪醇，形成含創傷癒合促進劑的醇溶液； 混和該醇溶液與極性脂質和矽油，形成所述的創傷癒合促進組合物。
18.如權利要求17所述的方法，其特徵在於，在20°C-50°C溫度下通過超聲促進所述混和。
19.如權利要求17或18所述的方法，其特徵在於，所述矽油的沸點在180°C以上，特別是在200°C以上。
20.如權利要求17-19任何一項所述的方法，其特徵在於，所述創傷癒合促進劑是短肽或中等鏈長的肽。
21.一種浸潤了權利要求1-13任何一項所述創傷癒合促進組合物的創傷敷料。
22.如權利要求21所述的創傷敷料，其特徵在於，包括浸潤了所述創傷癒合促進組合物的貼片和背襯，所述背襯多孔以允許矽油蒸氣和醇蒸氣透過。
23.如權利要求21或22所述的創傷敷料，其特徵在於，用氣密性聚合物包覆材料密封。
24.如權利要求1-13任何一項所述的組合物促進創傷癒合的應用。
25.如權利要求24所述的應用，其特徵在於，所述創傷是皮膚切口或磨損造成的創傷。
26.如權利要求24所述的應用，其特徵在於，所述創傷是皮膚熱灼傷或燙傷。
27.如權利要求24所述的應用，其特徵在於，所述創傷是皮膚化學燒傷。
28.如權利要求24所述的應用，其特徵在於，所述創傷是細菌或病毒感染造成的皮膚創傷。
全文摘要
本發明提供一種脂質層形成創傷癒合促進組合物，其包含揮發性矽油、極性脂質、C2-C4脂肪醇和創傷癒合促進劑，具體說，是小的至中等大小的天然肽或合成肽。還提供在創傷上形成這種脂質層的方法，和提供這種組合物的醫用貼片。
文檔編號A61K9/08GK102665765SQ201080049902
公開日2012年9月12日 申請日期2010年11月3日 優先權日2009年11月3日
發明者A·卡爾松, J·霍爾姆貝克 申請人:立普妥公司