一種清熱解毒、利溼退黃的藥物的製作方法
2023-08-08 03:51:06 2
專利名稱：一種清熱解毒、利溼退黃的藥物的製作方法
技術領域：
本發明涉及製藥技術領域，更確切地說涉及一種清熱解毒、利溼退黃的藥物。
背景技術：
我國各型肝炎患者正在呈現上升趨勢，每年有近40萬人死於肝臟疾病，慢性B肝和不為人知的C肝正成為國人健康的殺手，號稱「全球第九大導致死亡疾病」的慢性B肝在中國流行狀況尤其嚴重，全國有7億多人感染過B肝病毒，現有3500多萬慢性B肝患者；不為人知的C肝的發病狀況也觸目驚心，據1992年流行病學調查，全國感染C肝患者的數字也超過3000萬。
目前治療B肝大多可以獲得暫時效應，獲得持久效應非常困難。不少發病狀態的B肝患者主要體現在肝功能化驗檢查反覆異常，例如血清轉氨酶和膽紅素升高，而使用一些保肝降酶降黃藥物，則往往可迅速降低轉氨酶和膽紅素，取得良好的效果。
使B肝患者恢復肝功能是治療的第一關，肝功異常標誌著肝臟處於明顯的炎症狀態，積極消除炎症，恢復肝功能，是目前治療B肝的首選。
如果肝功能異常，應先採用保肝降酶退黃方法治療，待肝功能穩定後，再進行抗病毒治療；如果肝功能相對穩定，可同時採用保肝降酶降黃聯合抗病毒治療。
現有降酶藥物有1)聯苯雙酯聯苯雙酯是合成的五味子丙素的一種中間產物，有降低肝細胞膜對丙氨酸氨基轉移酶(ALT)的滲出及提高肝臟解毒的功能，但對降血清門冬氨酸氨基轉移酶(AST)無效，多用於慢性肝炎輕度或無黃疸的慢性肝炎，對有黃疸的慢性肝炎或活動性肝硬化的病人要慎用。聯苯雙酯的遠期療效不夠鞏固，停藥後約半數的病人ALT會出現「反跳」，「反跳」病例再服聯苯雙酯，血清ALT仍然明顯下降。肝臟病變的恢復比ALT恢復慢，因而即使ALT恢復正常也不宜立即停藥。
2)五味子五味子有護肝、促進肝臟合成蛋白和肝細胞再生的功能，並增強肝臟的解毒功能，可使血清ALT明顯下降，但停藥後ALT會出現「反跳」，一般須用藥半年以上。而且一般不單用，多同其他護肝藥組成複方製劑。
3)垂盆草有清熱解毒利尿作用，對急、慢性肝炎病人均有良好的降酶效果，它的降酶作用快、幅度大，但也有反跳。
4)山豆根注射液(肝炎靈)是從山豆根中提取的生物鹼，它能減輕肝細胞的變性壞死、促進肝細胞的再生和白蛋白的合成，減少球蛋白的合成，調節免疫功能。降酶效果明顯，但停藥後也可反跳。
現有退黃疸藥物1)苯巴比妥是長效鎮靜催眠劑，因有酶誘導作用，故在肝病時可用於退黃。臨床主要用於淤膽型肝炎，苯巴比妥對肝臟有輕微的損害，對肝功能損害較重的肝炎患者須慎用。
2)熊去氧膽酸幹擾膽酸和鵝去氧膽酸在小腸的吸收，從而降低血液中的膽鹽，有利膽作用。可用於慢性肝炎、淤膽性肝炎、肝硬化、原發性膽汁性肝硬化及原發性硬化性膽管炎。
3)茴三硫(膽維他)有護肝、促進膽汁分泌的作用。
4)苦黃注射液是由苦參、大黃、茵陳、柴胡、大青葉五味中藥提取的滅菌注射液，具有利溼退黃、清熱解毒的作用。
但上述化學藥物大多毒副作用較大，對患者身體有很大損害作用。苦黃注射液雖是中藥製劑，但在目前，中藥注射劑的不良反應和安全性問題仍然不容忽視；而且患者必需到有條件的醫療機構接受注射，使用很不方便。
發明內容
本發明的目的就是提供一種清熱解毒、利溼退黃的藥物，該藥物具有良好的退黃疸和降低谷丙轉氨酶等作用，毒副作用小，用於治療各型肝炎病症時療效好，停藥後不反跳，而且服用方便。
本發明解決其技術問題所採用的技術方案為一種清熱解毒、利溼退黃的藥物，它含有茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷、金銀花提取物和聚乙二醇。
其中，上述各組分的重量配比可以為1-4份茵陳提取物、1份梔子提取物、4-8份黃芩苷、1-2份金銀花提取物和1-50份聚乙二醇。優選重量配比為1.5-3份茵陳提取物、1份梔子提取物、5-7份黃芩苷、1-1.5份金銀花提取物、1-50份聚乙二醇。進一步優選重量配比為1.88份茵陳提取物、1份梔子提取物、6.25份黃芩苷、1.33份金銀花提取物、10-45份聚乙二醇。
上述組分中的聚乙二醇的平均分子量在400以上。優選自聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等中的任意一種或幾種。
上述清熱解毒、利溼退黃的藥物中還可以含有其它藥用輔料或/和藥物成分，且藥用輔料為選自澱粉、糊精、甘油、植物油、明膠和蜂蠟等中的任意一種或一種以上；其它藥物成分為可以與上述各組分配伍用於肝炎病症治療的藥物如丹參素、銀杏提取物、血竭等。
上述清熱解毒、利溼退黃的藥物的劑型可以為片劑、硬膠囊、軟膠囊、滴丸或顆粒劑等藥劑中所述的任何一種現有藥物劑型。
上述清熱解毒、利溼退黃的藥物的劑型進一步優選為滴丸，且該藥物滴丸的組分為1.5-3份茵陳提取物、1份梔子提取物、5-7份黃芩苷、1-1.5份金銀花提取物、30-50份聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。該藥物滴丸的優選組分為1.88份茵陳提取物、1份梔子提取物、6.25份黃芩苷、1.33份金銀花提取物、41.84份聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
本發明藥物中提到的茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷、金銀花提取物可以從合法的原料藥生產廠家購買，也可以自己製備。各提取物可分別通過以下方法製備(1)茵陳提取物的製備取茵陳藥材，加入6-16倍水煎煮提取1-3次，每次0.5-3小時，濾過，將濾液濃縮至每1ml含生藥約2g；加入適量高濃度乙醇使藥液含醇量達70％，冷藏12小時以上，濾過，取濾液回收乙醇至每1ml含生藥約5g；再加入適量高濃度乙醇使藥液含醇量達85％，冷藏12小時以上，濾過，取濾液回收乙醇至每1ml含生藥約10g；加入約5倍量的水，冷藏12小時以上，濾過，取濾液濃縮成稠膏狀，真空乾燥，即得。
(2)梔子提取物的製備取梔子藥材，粉碎成粗粉，加入6-16倍水煎煮提取1-3次，每次0.5-3小時，濾過，將濾液濃縮至每1ml含生藥約1g；加入適量高濃度乙醇使藥液含醇量達70％，冷藏12小時以上，濾過，取濾液回收乙醇至每1ml含生藥約3g；再加入適量高濃度乙醇使藥液含醇量達85％，冷藏12小時以上，濾過，取濾液回收乙醇至每1ml含生藥約5g；加入約5倍量的水，冷藏12小時以上，濾過，取濾液濃縮成稠膏，真空乾燥，即得。用此法製得的梔子提取物中梔子苷的含量可達到3％以上。
(3)黃芩苷的製備取黃芩藥材，粉碎成粗粉，加入6-16倍水煎煮提取1-3次，每次0.5-3小時，濾過；將濾液加熱至約75-85℃，加鹽酸調節至pH約為1-2，靜置，濾過；取沉澱物加入適量水攪拌成糊狀，加入40％氫氧化鈉調節至pH約為6.5-7，濾過；在濾液中加入等量85-95％的乙醇，加熱至80℃，再加鹽酸調節至pH約為1～2，使黃芩苷析出，濾過，用85-955％的乙醇洗滌析出物，乾燥，即得。黃芩苷的質量標準應符合國家有關標準其中含黃芩苷(C21H18O11)不得少於90.0％。
(4)金銀花提取物的製備取金銀花葯材，加入6-16倍水煎煮提取1-3次，每次0.5-2小時，濾過，將濾液濃縮至每1ml含生藥約2g，冷卻至45～60℃；加入20～40％氫氧化鈣溶液調節至pH約為12，濾過；取沉澱物加入適量85-95％乙醇使溶解，靜置，用50％硫酸調節至pH約為3.0～4.0，濾過；取濾液，用40％氫氧化鈉溶液調節至pH約為6.5～7.0，回收乙醇後，將藥液濃縮，乾燥，即得。用此法製得的金銀花提取物中綠原酸的含量可達到3％以上。
以上各提取物也可以通過其它常規方法製備。
本發明藥物的製備按不同劑型藥物的常規工藝製備而成，即可。
與現有技術相比，本發明的有益效果是(1)同時具有降酶和退黃疸作用，對各型肝炎的治療效果好，而且停藥後不反跳，尤其是經過優選的配方具有特別突出的效果。(2)本發明藥物中含有聚乙二醇，可明顯提高藥物的生物利用度，從而使本發明藥物療效得到顯著提高。(3)本發明藥物選用有效部位為原料，具有成份明確，有效成份含量高，質量可控的特點。(4)與化學藥和注射劑相比，本發明藥物毒副作用小，安全性好。此外，本發明藥物為固體製劑，服用和攜帶均比較方便。
為證實本發明藥物良好的治療效果和安全性，發明人進行了藥效學和急性毒性試驗考察研究。所採用的研究方法及試驗結果如下(一)試驗材料藥物及試劑本發明低劑量組(0.25g/kg)、本發明中劑量組(0.5g/kg)、本發高劑量組(1g/kg)。不含聚乙二醇的對比藥物(0.25g/kg)。茵梔黃口服液，北京第四製藥廠出品，批號990106。D-氨基半乳糖，美國Sigma出品。四氯化碳AR級，重慶北陪試劑廠出品。異硫氰酸-1-奈脂，美國Sigma出品。丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶試劑盒，上海生物製品研究所出品。膽紅素測定試劑盒，美國Sigma出品。
本發明藥物重量配比如下1.88份茵陳提取物、1份梔子提取物、6.25份黃芩苷、1.33份金銀花提取物、41.84份聚乙二醇4000。
不含聚乙二醇的對比藥物重量配比如下1.88份茵陳提取物、1份梔子提取物、6.25份黃芩苷、1.33份金銀花提取物。
動物昆明種小鼠，Wistar大鼠由四川抗菌素研究所實驗動物中心提供。
(二)試驗方法與結果1.對D-氨基半乳糖致小鼠急性肝損傷的保護作用選取70隻昆明種小鼠，雌雄各半，體重18～22g，按性別和體重隨機分為7組，每組10隻。按表1所列劑量，實驗組灌胃本發明藥物，對照組灌胃等容積蒸餾水，連續3天，每天1次，除正常對照組外，其餘各組均于禁食4h，末次給藥2小時，i.p0.8的D-氨基半乳糖0.1ml/10g(相當於800mg/kg)，注射後2小時再給予食物，於給予D-氨基半乳糖24h，禁食8h後，摘除各小鼠右眼球取血，3000r/min，離心分離血清，測定ALT和AST，並進行統計分析，結果見表1。
表1對D-氨基半乳糖致小鼠急性肝損傷的保護作用(x±SD)
注與正常組比較，▲P＜0.001，各給藥組與模型組比較*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。
表1顯示，本發明藥物對D-氨基半乳糖所引起的小鼠血清ALT，AST的升高有明顯的降低作用，其作用較不含聚乙二醇的對比藥物和口服液有顯著地增強(***P＜0.001)。
2.對四氯化碳致大鼠急性肝損傷的保護作用選180-200g大鼠70隻，雌雄各半，按性別和體重隨機分為7組，每組10隻。按表2所列劑量，實驗組灌胃本發明藥物，對照組灌胃等容積蒸餾水，。除對照組外，各組大鼠連續灌胃給藥三天，于禁食5.5h，末次給藥2h後分別i.p 25％ CCL4花生油溶液0.2ml/100g。給予四氯化碳後大鼠進食。於給予四氯化碳24h後禁食12h，頸靜脈取血，3000r/min離心10min分離血清，按ALT，AST測定說明書，進行血清ALT，AST活性測定，t檢驗進行組間差異的比較。結果見表2。
表2對四氯化碳致大鼠急性肝損傷的保護作用(x±SD)
注與正常組比較，▲P＜0.001，各給藥組與模型組比較*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。
表2顯示，本發明藥物對四氯化碳致大鼠急性肝損傷所引起的小鼠血清ALT，AST的升高有明顯的降低作用，較不含聚乙二醇的對比藥物和口服液效果顯著地增強(***P＜0.001)。
3.對異硫氰酸-1-奈脂化小鼠血清膽紅素含量的影響取20-24g小鼠，雌雄兼用，分組給藥同表1，連續給藥3天，禁食4h，末次給藥後1h，給予0.3％異硫氰酸-1-奈脂花生油溶液，0.2ml/10gi.g，即60mg/kg。給予異硫氰酸-1-奈脂4h後，小鼠再次給食，24h後再次給藥，給予異硫氰酸-1-奈脂第三天，禁食5h，給藥3h後各鼠摘除右眼球取血3000r/min，離心10min，分離血清，按試劑盒說明書要求，進行總膽紅素和結合膽紅素測定，測定波長為600nm。結果用t檢驗進行組間顯著性差異比較。
表3對異硫橄酸-1-奈脂化小鼠血清總膽紅素、結合膽紅素含量的影響(x±SD)
注與正常組比較，▲P＜0.001，各給藥組與模型組比較*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001。
表3表明，對異硫氰酸-1-奈脂所致小鼠血清總膽紅素和結合膽紅素有明顯的降低作用，證實本品具有明顯的降酶退黃保肝作用，且效果較不含聚乙二醇的對比藥物和口服液好。
4.急性毒性試驗發明人用小鼠對本發明藥物進行了急性毒性試驗考察，結果本發明藥物小鼠灌胃給藥的最大給藥量為102g/kg/24h時，沒有一隻小鼠出現明顯毒性反應症狀；此劑量為60kg體重成人臨床口服日用藥量(0.17g/kg)的約600倍。結果表明，本發明藥物安全劑量範圍較大。
具體實施例方式
下面結合具體實施方式
對本發明作進一步的詳細描述。
實施例一本發明藥物的組分為1.88份茵陳提取物、1份梔子提取物、6.25份黃芩苷、1.33份金銀花提取物、41.84份聚乙二醇4000。
按製備滴丸的常規工藝製成一定規格的滴丸。
實施例二本發明藥物的組分為1.5份茵陳提取物、1份梔子提取物、7份黃芩苷、1份金銀花提取物、50份聚乙二醇6000。
按製備滴丸的常規工藝製成一定規格的滴丸。
實施例三本發明藥物的組分為3份茵陳提取物、1份梔子提取物、5份黃芩苷、1.5份金銀花提取物、30份聚乙二醇4000。
按製備滴丸的常規工藝製成一定規格的滴丸。
實施例四本發明藥物的組分為4份茵陳提取物、1份梔子提取物、4份黃芩苷、2份金銀花提取物、40份聚乙二醇4000。
按製備滴丸的常規工藝製成一定規格的滴丸。
實施例五本發明藥物的組分為5份茵陳提取物、1份梔子提取物、2份黃芩苷、4份金銀花提取物、50份聚乙二醇6000。
按製備滴丸的常規工藝製成一定規格的滴丸。
實施例六本發明藥物的組分為1份茵陳提取物、1份梔子提取物、8份黃芩苷、1份金銀花提取物、0.8份銀杏提取物、20份聚乙二醇2500。
按製備滴丸的常規工藝製成一定規格的滴丸。
實施例七本發明藥物的組分為2份茵陳提取物、1份梔子提取物、6份黃芩苷、1.8份金銀花提取物、1份聚乙二醇400、17份植物油、1份蜂蠟、2份甘油。
按製備軟膠囊的常規工藝製成一定規格的軟膠囊。
實施例八本發明藥物的組分為1.88份茵陳提取物、1份梔子提取物、6.25份黃芩苷、1.33份金銀花提取物、1份聚乙二醇600、17份植物油、8份明膠、3份甘油。
按製備軟膠囊的常規工藝製成一定規格的軟膠囊。
實施例九本發明藥物的組分為1.88份茵陳提取物、1份梔子提取物、6.25份黃芩苷、1.33份金銀花提取物、1份聚乙二醇400、17份植物油、8份明膠、3份甘油。
按製備軟膠囊的常規工藝製成一定規格的軟膠囊。
實施例十本發明藥物的組分為2.5份茵陳提取物、1份梔子提取物、5.5份黃芩苷、1.4份金銀花提取物、1份丹參素、1份聚乙二醇800、17份植物油、8份明膠、3份甘油。
按製備軟膠囊的常規工藝製成一定規格的軟膠囊。
實施例十一本發明藥物的組分為1.33份茵陳提取物、1份梔子提取物、6.25份黃芩苷、1.33份金銀花提取物、1份聚乙二醇2500、5份糊精。
按製備片劑的常規工藝製成一定規格的片劑。
實施例十二本發明藥物的組分為1.5份茵陳提取物、1份梔子提取物、5份黃芩苷、2份金銀花提取物、4份聚乙二醇6000、6份澱粉。
按製備硬膠囊的常規工藝製成一定規格的硬膠囊。
實施例十三本發明藥物的組分為3份茵陳提取物、1份梔子提取物、7份黃芩苷、1.2份金銀花提取物、10份聚乙二醇4000、10份蔗糖。
按製備顆粒劑的常規工藝製成一定規格的顆粒劑。
權利要求
1.一種清熱解毒、利溼退黃的藥物，它含有茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷、金銀花提取物和聚乙二醇。
2.根據權利要求1所述的清熱解毒、利溼退黃的藥物，其特徵在於它含有以下重量配比的組分1-4份茵陳提取物、1份梔子提取物、4-8份黃芩苷、1-2份金銀花提取物和1-50份聚乙二醇。
3.根據權利要求2所述的清熱解毒、利溼退黃的藥物，其特徵在於它含有以下重量配比的組分1.5-3份茵陳提取物、1份梔子提取物、5-7份黃芩苷、1-1.5份金銀花提取物、1-50份聚乙二醇。
4.根據權利要求3所述的清熱解毒、利溼退黃的藥物，其特徵在於它含有以下重量配比的組分1.88份茵陳提取物、1份梔子提取物、6.25份黃芩苷、1.33份金銀花提取物、10-45份聚乙二醇。
5.根據權利要求1所述的清熱解毒、利溼退黃的藥物，其特徵在於所述的聚乙二醇的平均分子量在400以上。
6.根據權利要求5所述的清熱解毒、利溼退黃的藥物，其特徵在於所述的聚乙二醇為選自聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的任意一種或幾種。
7.根據權利要求1所述的清熱解毒、利溼退黃的藥物，其特徵在於該藥物中還含有其它藥用輔料或/和藥物成分，且藥用輔料為選自澱粉、糊精、甘油、植物油、明膠和蜂蠟中的任意一種或一種以上。
8.根據權利要求1所述的清熱解毒、利溼退黃的藥物，其特徵在於該藥物的劑型為片劑、硬膠囊、軟膠囊、滴丸或顆粒劑。
9.根據權利要求8所述的清熱解毒、利溼退黃的藥物，其特徵在於該藥物的劑型為滴丸，且它的組分為1.5-3份茵陳提取物、1份梔子提取物、5-7份黃芩苷、1-1.5份金銀花提取物、30-50份聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
10.根據權利要求9所述的清熱解毒、利溼退黃的藥物，其特徵在於所述的藥物滴丸的組分為1.88份茵陳提取物、1份梔子提取物、6.25份黃芩苷、1.33份金銀花提取物、41.84份聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
全文摘要
本發明公開了一種清熱解毒、利溼退黃的藥物，它含有茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷、金銀花提取物和聚乙二醇。該藥物具有良好的退黃疸和降低谷丙轉氨酶等作用，毒副作用小，安全性好，用於治療各型肝炎病症時療效好，停藥後不反跳，而且服用和攜帶均比較方便。
文檔編號A61K9/48GK1795901SQ20041008158
公開日2006年7月5日 申請日期2004年12月27日 優先權日2004年12月27日
發明者李文軍 申請人:李文軍