一種治療外陰和/或陰道疾病的藥物組合物的製作方法

2023-08-08 03:31:41

專利名稱：一種治療外陰和/或陰道疾病的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物，具體涉及一種治療外陰和/或陰道疾病的藥物組合物，其以普羅雌烯和咪康唑為活性成分。
背景技術：
由念珠菌引起的外陰和陰道疾病是一種條件致病菌感染，80％-90％由白色念珠菌引起，10％-20％為其他念珠菌及球擬酵母菌屬感染。在國內，念珠菌感染在女性生殖感染中，患病情況相當普遍，而在美國，患患者數佔女性下生殖道感染的第二位；通過性交可使男女雙方患病，婦女患者其配偶或性伴的5％-20％可出現念珠菌性龜頭炎。
本病最突出的症狀為白帶增多和外陰陰道瘙癢。白帶並不一定均具有典型的物徵，可有各種性質的白帶。其中約一半患者的白帶為大量水樣液體(清沏漿液性滲出物)或膿性而無典型的白色片狀物，陰道檢查可見陰道黏膜呈中度發紅和水腫，患者僅感久陰潮溼而無嚴重的瘙癢或灼熱感；另半數患者則有本病典型的白色或黃色凝乳狀、軟膏樣、糊狀、白色顆粒樣或片狀粘稠性白帶，無味或略帶臭味，陰道黏膜可因分泌物的刺激而出現明顯紅腫，有成片或灰白色的偽膜(類似口腔鵝口瘡)，易剝離，若除去薄膜其下為紅斑、糜爛或淺潰瘍。本病外陰部的損害可呈輕度紅斑的溼疹樣改變至嚴重的膿皰、糜爛和剝蝕，嚴重時可發生潰瘍(此時有疼痛)，也可覆有白色偽膜，在急性期小陰唇腫脹、陰道前庭紅腫；有時病損可擴展至會陰及肛門周圍，甚至到達生殖腔皺壁，淋巴結腫大、壓痛；如病程較長時則皮膚可變得肥厚、乾燥、角化和皸裂。
念珠菌性外陰炎往往與陰道炎並存，故外陰和陰道口部瘙癢是該病患者另一突出的表現，有時可十分劇烈，影響睡眠，患者常不自覺地搔抓，劇癢往往是促使患者就診的一個重要原因。本病嚴重時，也可出現尿道口疼痛、排尿困難和性交痛，而瘙癢症狀在妊娠患者中往往更為嚴重。
咪康唑是一種廣譜抗菌藥，對多種真菌、尤其是念珠真菌有抗菌作用，對某些革蘭氏陽性菌也有抗菌力。其作用機制是抑制真菌細胞膜的合成以影響代謝的過程，目前在臨床上的使用量為咪康唑100mg/次/天，陰道內用，連用3日。但副作用較明顯，表現為局部刺激和紅腫。
普羅雌烯通過發揮雌激素功能促進女性陰道上皮黏膜細胞的分化和成熟，同時具有合成及分泌糖原的功效，並可促進Doderlein氏桿菌(陰道嗜酸乳桿菌)的再生，產生乳酸，刺激改變陰道內的酸性環境。普羅雌烯在臨床上應用廣泛，主要為乳膏、軟膠囊、栓劑，用以治療外陰陰道疾病，如痿縮性陰道炎、外陰痿縮、陰道口萎縮等，亦可用於皮脂溢性皮炎。普羅雌烯目前在臨床上的使用量一般為10mg/次/天。
目前存在普羅雌烯、咪康唑分別和其他藥物組合的用藥方式，在普羅雌烯聯合製劑中，其用量仍為10mg/次/天；在咪康唑聯合製劑中，其用量為120mg/次/天。雖然效果較單劑量有所提高，但仍不很理想，且副作用依然存在，表現為局部刺激和紅腫。目前尚沒有咪康唑和普羅雌烯聯合使用治療外陰和陰道疾病的報導或相應的技術啟示。

發明內容
本發明人首次發現普羅雌烯和咪康唑按一定比例製成複方製劑使用時，在治療念珠菌引起的疾病方面，除了通過各自的作用機制發揮療效之外，普羅雌烯對咪康唑的抗菌作用還有協同作用，提高婦女生殖感染的治癒率，縮短治療療程，降低毒性，減少藥物局部刺激作用。這是因為普羅雌烯不能通過擴散穿過陰道壁及富水的組織間隙，不能到毛細血管而被吸收，實驗證實局部應用普羅雌烯吸收率小於1％，因此局部引用普羅雌烯沒有刺激全身的不良反應。另外，普羅雌烯除了發揮自身的抗炎症的作用之外，更重要的是普羅雌烯提高患者自身的免疫力，激發患者機體自身的修復功能，而這一功能可以降低咪康唑的不良反應，同時加速患者自身的康復治療，表現為不良反應的症狀消失，治療效果提高，康復的療程縮短。而簡單的普羅雌烯和咪康唑聯合用藥的情況下，藥物到達靶點的量或多或少，藥效不穩定，難以控制，藥效效果不明顯。
因此本發明的目的是提供一種外用藥物組合物，為女性陰道感染，尤其是念珠真菌、革蘭氏陽性菌的感染的快速治療提供了一個更好的選擇。
因此，本發明提供了一種治療外陰和/或陰道疾病的藥物組合物，其含有普羅雌烯和咪康唑作為活性成分，二者的重量比為1∶5～1∶8。
在一個實施方案中，本發明的藥物組合物中普羅雌烯的日劑量為6～10mg，咪康唑的日劑量為30～80mg。
在一個優選的實施方案中，本發明的藥物組合物中普羅雌烯的日劑量為6.5mg～8mg。在一個更優選的實施方案中，普羅雌烯的日劑量為7mg。
在另一個優選的實施方案中，本發明的藥物組合物中咪康唑的日劑量為40～60mg。在一個更優選的實施方案中，咪康唑的日劑量為50mg。
本發明的藥物組合物可以包括藥學上可接受的載體，可以配製成適於陰道內給藥的劑型，例如但不限於栓劑、膠囊、片劑、乳膏和洗液。
本發明的藥物組合物用於治療由念珠菌引起的外陰和/或陰道疾病，優選陰道給藥，每日一次。該組合物攜帶和使用方便，有利於增強患者對治療方案的依從性。
具體實施例方式
以下通過優選實施例具體說明本發明的各個方面和特徵。本領域的技術人員應該理解，這些實施例只是用於說明目的，而不限制本發明的範圍。本發明的保護範圍只受權利要求書的限制。在不背離權利要求書範圍的條件下。本領域的技術人員可以對本發明的各個方面進行各種修改和改進，這些修改和改進也屬於本發明的保護範圍。舉例來說，雖然本發明實施例中將本發明的藥物組合物製成膠囊，但本領域的技術人員在閱讀本申請文件後，將易於根據本發明的描述製備栓劑、片劑、乳膏、洗液等其他形式的本發明藥物組合物，因此這些劑型位於本發明的保護範圍之內。
另外，需要注意的是，除非特別指明，下面實施例中所用的各種材料和試劑都是本領域中常用的材料和試劑，可以通過常規的商業途徑獲得；所用方法均為本領域技術人員公知的常規方法。
實施例1按照下列配方，以膠囊的生產工藝製得符合質量標準的軟膠囊
配方1組分含量(mg/粒)普羅雌烯10咪康唑 50白凡士林500角沙烷 900尼泊金乙酯 200失水山梨醇倍半油酸酯加至2000mg，製成1000粒配方2組分含量(mg/粒)普羅雌烯8咪康唑 60白凡士林500角沙烷 900尼泊金乙酯 200失水山梨醇倍半油酸酯加至2000mg，製成1000粒配方3組分含量(mg/粒)普羅雌烯8咪康唑 55白凡士林400角沙烷 900尼泊金乙酯 200失水山梨醇倍半油酸酯加至2000mg，製成1000粒配方4組分含量(mg/粒)普羅雌烯7咪康唑 35白凡士林300角沙烷 800尼泊金乙酯 200失水山梨醇倍半油酸酯加至2000mg，製成1000粒配方5組分含量(mg/粒)普羅雌烯7咪康唑 50白凡士林400角沙烷 800尼泊金乙酯 200失水山梨醇倍半油酸酯加至2000mg，製成1000粒以上配方製劑的製備方法如下(1)分別稱取白凡士林和適量角沙烷放在一起加熱溶解，保溫60℃左右，備用，為1液；(2)稱取普羅雌烯和剩餘量的角沙烷在一起，攪拌，使普羅雌烯完全溶解，再加入咪康唑使其攪拌均勻後，然後加入已稱重的失水山梨醇倍半油酸酯、尼泊金乙酯，攪拌溶解後，與1液混合，用高速乳勻機充分混合，即製得內容物；(3)根據配方加入預定量的明膠、甘油、水、尼泊金乙酯，於60℃左右化膠，並對膠液真空脫氣處理，供膠丸壓製機器上使用；(4)將藥液和膠液引入到製備膠囊的機器中，調節該機器使每個軟膠囊中諸如配方量的藥液，製備在明膠殼內含有普羅雌烯和咪康唑的軟膠囊。
實施例2局部刺激性以及急毒研究，受試藥物普羅雌烯/咪康唑複方軟膠囊，每粒內容物(2g)含普羅雌烯7mg，咪康唑50mg的軟膠囊，每克內容物含藥物成分0.0285g。
高劑量每隻家兔每天給藥1.0g，一次給藥0.5g，每日兩次，藥物成分0.0285g，平均11.9mg/kg，是人用量的20倍。每隻大白鼠一次給藥0.2g，每日一次(約0.2g)藥物成分5.7mg，平均23mg/kg，是人用量的40倍。
中劑量每隻家兔每天給藥0.5g，一次給藥0.25g，每日兩次，藥物成分0.0143g，平均5.95mg/kg，是人用量的9.5倍。每隻大白鼠一次給藥0.1g，每日一次(約0.1g)藥物成分2.85mg，平均11.5mg/kg，是人用量的20倍。
低劑量每隻家兔每天給藥0.2g，一次給藥0.1g，每日兩次，藥物成分0.0057g，平均2.38mg/kg，是人用量的3.8倍。每隻大白鼠一次給藥0.05g，每日一次(約0.05g)藥物成分1.43mg，平均5.75mg/kg，是人用量的10倍。
陰性對照複方軟膠囊的賦形劑，其內不含藥物成分。
雌性家兔，體重2.25～2.55kg；大白鼠雌性0.235～0.260kg，均由中國醫科大學臨床動物試驗室提供。20隻雌性家兔，30隻雌性大白鼠，隨機分為上述5組，每組4隻家兔，6隻大白鼠。受試組和陰性對照組用1ml注射器向陰道內注入藥物，家兔給藥兩次/天，觀察7天。主要觀察指標為動物的活動、進食、排便、毛皮、陰道外觀、有無水腫、充血、破潰及分泌物有無異常等。
末次給藥後放血處死家兔，頸椎脫臼處死大白鼠。①解剖盆腔肉眼觀察生殖系統及周圍組織器官有無水腫、充血、糜爛等異常現象；②解剖陰道肉眼觀察陰道內壁顏色、水腫、充血、糜爛、潰瘍等異常變化；③摘取部分動物陰道進行病理切片，並觀察、照相。
結果發現給藥和觀察期間，受試組和陰性對照組動物活動、進食、排便、皮毛等均無異常，體重、呼吸、心率、無明顯異常。陰道解剖肉眼觀察顯示受試組和陰性對照組都無充血、腫脹及周圍組織粘連等異常現象。隨機選擇受試動物陰道作病理切片，進行組織學檢查，其結果無異常病理改變。
受試組和陰性對照組的動物的活動情況一切正常，無其它異常情況，在生殖器用藥處沒有紅腫現象，無局部刺激。解剖觀察腎臟，肝臟，一切正常，不存在異常或損傷。
實施例3局部用藥的長期毒性研究受試藥物同上高劑量每隻大白鼠一次給藥0.2g，每日一次(約0.2g)藥物成分5.7mg，平均23mg/kg，是人用量的40中劑量每隻大白鼠一次給藥0.1g，每日一次(約0.1g)藥物成分2.85mg，平均11.5mg/kg，是人用量的20倍低劑量每隻大白鼠一次給藥0.05g，每日一次(約0.05g)藥物成分1.43mg，平均5.75mg/kg，是人用量的10倍雌性大白鼠的體重為0.235～0.260kg。三個劑量每日給藥一次，連續觀察30天，重複試驗三次，其結果顯示動物全身及陰道局部均未見毒性反應和局部刺激症狀；切片製片顯微鏡觀察也未見病理變化，表明三個劑量組藥物對陰道各層未有致病作用。
實施例4藥效學研究為了研究普羅雌烯/咪康唑的軟膠囊的藥效學，我們設計了體外藥效學研究，將常見的陰道感染病菌培養後，用軟膠囊內的內容物進行抗菌研究，結果表明，軟膠囊對念珠真菌、革蘭氏陽性菌顯示出有效抗菌作用。
實施例5臨床研究在3家醫院對96例患者進行了臨床研究，其中對照組為兩組，試驗組一組，每組各32例患者，患者滿足念珠菌感染患者的要求，試驗組與對照組在治療前，症狀、體徵及實驗室檢查均無統計學差異，治療期間以及治療後均以症狀、體徵及實驗室檢查為判定的指標；療效判定治癒症狀完全消失，實驗室檢查陰性。
有效症狀完全消失，但實驗室檢查陽性或症狀明顯緩解，實驗室檢查陰性。
無效症狀無改善，實驗室檢查陽性。
試驗藥物普羅雌烯/咪康唑複方軟膠囊(按照上述配方5製備)含普羅雌烯7mg+咪康唑50mg
藥物用法晚上睡前由受試者用手指將藥物軟膠囊送入陰道深部，每日一次，連續六天為一療程。
對照藥物1、咪康唑栓劑100mg2、普羅雌烯軟膏7mg+咪康唑栓劑50mg藥物用法1、咪康唑栓劑的用法同試驗藥物2、先將普羅雌烯軟膏的用法將足量的乳膏塗滿陰道內需要治療的部位的表面，然後在將咪康唑栓劑用手指將藥物軟膠囊送入陰道深部，每日一次，連續六天為一療程。
統計方法試驗組和對照組的臨床療效、總療效用Ridit分析進行比較；用SAS6.12軟體進行統計。
對一組96例外陰陰道念珠菌病患者，隨機分為咪康唑組、普羅雌烯軟膏+咪康唑栓劑組，普羅雌烯(7mg)/咪康唑(50mg)複方軟膠囊組，進行為期20天的觀察，結果見下表1。
表1普羅雌烯+咪康唑複方軟膠囊組和對照組對外陰陰道念珠菌病療效的比較

從以上實驗結果可以看出，試驗組痊癒+顯效+有效共32例，總有效率為100％，對照組中，咪康唑組總有效率為90.6％，兩組之間統計學差異顯著(p＜0.05)。而試驗組與對照組(普羅雌烯軟膏+咪康唑栓劑)之間在總有效率上無統計學差異，但痊癒率上有明顯的差異，試驗組56％，對照組46％，兩者統計有顯著的統計學差異(P＜0.05)。
在治療過程中，試驗組與對照組在對患者的治療療程上顯示出不同的總有效率，見下表2。
表2 以上數據顯示，試驗組在治療療效所需的時間上，顯示很好的優勢；減短了用藥的量和時間，顯示出了成本優勢。
實施例6安全性評價在實驗的過程中，對照組咪康唑栓劑組有3例患者顯示出輕微的紅腫現象，有局部刺激作用，對照組(普羅雌烯軟膏7mg+咪康唑栓劑50mg)和試驗組(普羅雌烯/咪康唑複方軟膠囊)沒有紅腫刺激現象和其他不良反應。表明普羅雌烯/咪康唑複方軟膠囊有較好的安全性。
綜上所述，普羅雌烯/咪康唑軟膠囊在治療念珠真菌感染疾病上比單獨使用普羅雌烯軟膏或單獨使用咪康唑栓劑或簡單聯合普羅雌烯軟膏與咪康唑栓劑的療效要顯著，療程短且更安全可靠。
權利要求
1.一種治療外陰和/或陰道疾病的藥物組合物，其含有普羅雌烯和咪康唑作為活性成分，二者的重量比為1∶5～1∶8。
2.權利要求1所述的藥物組合物，其中普羅雌烯的日劑量為6～10mg，咪康唑的日劑量為30～80mg。
3.權利要求2所述的藥物組合物，其中普羅雌烯的日劑量6.5mg～8mg。
4.權利要求3所述的藥物組合物，其中普羅雌烯的日劑量為7mg。
5.權利要求2所述的藥物組合物，其中咪康唑的日劑量為40～60mg。
6.權利要求5所述的藥物組合物，其中咪康唑的日劑量為50mg。
7.權利要求1所述的藥物組合物，其還含有藥學上可接受的載體。
8.權利要求7所述的藥物組合物，其用於治療由念珠菌引起的外陰和/或陰道疾病。
9.前述權利要求中任意一項所述的藥物組合物，其配製成適於陰道內給藥的劑型。
10.權利要求9所述的藥物組合物，其中所述陰道內給藥的劑型選自栓劑、膠囊、片劑、乳膏和洗液。
全文摘要
本發明涉及一種治療外陰和/或陰道疾病的藥物組合物，其含有普羅雌烯和咪康唑作為活性成分，二者的重量比為1∶5～1∶8。在本發明的藥物組合物中，普羅雌烯的日劑量為6～10mg，優選為6.5mg～8mg，更優選為7mg；咪康唑的日劑量為30～80mg，優選為40～60mg，更優選為50mg。本發明的藥物組合物可以配製成適於陰道內給藥的劑型，例如栓劑、膠囊、片劑、乳膏和洗液等。
文檔編號A61P17/00GK1857276SQ20061007209
公開日2006年11月8日 申請日期2006年4月10日 優先權日2006年4月10日
發明者楊軍 申請人:楊軍