吡咯並喹啉醌的鈣鹽的製作方法

2023-08-08 13:22:06 1

專利名稱：吡咯並喹啉醌的鈣鹽的製作方法
技術領域：
本發明涉及吡咯並喹啉醌的鈣鹽的製造方法和通過該製造方法得到的吡咯並喹啉醌的鈣鹽。本發明還涉及吡咯並喹啉醌的鈣鹽的使用。
背景技術：
提出了吡咯並喹啉醌(以下，有時記作PQQ)有成為新的維生素的可能性(例如，參照非專利文獻1)，作為健康輔助食品、化妝品等有用的物質備受注目。並且，不限於細菌，在真核生物的黴菌、酵母中存在，作為輔酶發揮著重要的功能。另外，關於PQQ，近年來闡明了細胞的增殖促進作用、抗白內障作用、肝臟疾病預防治療作用、傷口癒合作用、抗過敏作用、逆轉錄酶抑制作用和乙二醛酶I抑制作用一抑制癌症作用、神經纖維再生等多種生理活性。在本領域中，已知更高的結晶性會帶來化學穩定性和更長的儲存壽命，結果，使製劑穩定化的必要性少，且具有長的儲存壽命，具有以比較的簡單的包裝形式提供的可能性。PQQ能夠將通過有機化學的合成法(非專利文獻2)或發酵法(專利文獻I)等的方法得到的PQQ供給色譜分析，將流出液中的PQQ組分濃縮，加入有機溶劑，通過結晶析出進行結晶化(專利文獻2)，並進行乾燥來得到。但是，雖然PQQ的鹼金屬鹽通過加入醇降低溶解度使其從水溶液中析出而製造，但其結晶性不高。另外，該方法昂貴並具有易燃性，並使用廢液處理的費用也增大的有機溶劑，因此需要不使用有機溶劑的方法。另外，在非專利文獻2中得到二鈉鹽的結晶，但該方法的生產率低，不適於工業上利用。另外，鈣離子作為營養成分是重要的，希望與吡咯並喹啉同時攝取，但目前為止尚沒有關於PQQ的鈣鹽的具體的製造方法的報告。 專利文獻2中雖然與鹼金屬的鹽同樣地提及了鹼土金屬的鹽，但沒有實施例，而且，由於是使用有機溶劑使其結晶化的方法，所以用於處理易燃性物質的設備和排水設備變得昂貴。另外，鹼金屬鹽為水溶性的，容易與胺、羰基和還原性化合物反應，在具有溶解的水分的環境特別容易發生。因此，為了提高穩定性，就需要水溶性低。希望作為食品或藥物投與時PQQ容易被吸收。另一方面，PQQ及其鹽類多以紅色或其變深的顏色獲得。已知是這些顏色PQQ特有的顏色，但在食品或藥物中混合時，有時該顏色明顯地顯現，而得不到想要的目標的色調。特別是在喜好性重要的食品中，存在該顏色在設計目標顏色時成為障礙的情況。因此，希望PQQ的顏色更接近白色。PQQ的顏色能夠通過與包衣或其他成分的混合而呈現白色。但是，非必須成分的混合存在食品、藥物的成分設計的自由度降低的缺點。另外，在進行包衣等時，需要與原料的PQQ為相同功能，或者回到PQQ。或者，也可以考慮通過有機合成等進行修飾而改變顏色，但就需要大量的有機溶劑，必須使用毒性高的試劑。
而且，由於PQQ的反應性高，所以希望在與食品等接觸的部位為固體而在進行吸收的腸中變為溶液的形態。現有技術文獻專利文獻專利文獻1:日本特 許第2751183號公報專利文獻2:日本特公平7-113024號公報非專利文獻非專利文獻I:nature, vol422, 24April, 2003, p832非專利文獻2 JACS，第103卷，第5599 5600頁(1981)

發明內容
發明所要解決的課題本發明的發明人發現，通過從將吡咯並喹啉醌或其鹼金屬鹽的水溶液與鈣離子源的水溶液混合得到的溶液中使結晶析出，能夠製造吡咯並喹啉醌的鈣鹽，另外，所得到的鈣鹽的結晶性高且水溶性低。本發明的發明人還發現，在規定的條件下可以得到白色的鈣鹽。本發明是基於這些見解而作出的。本發明的目的在於提供能夠不使用大量的有機溶劑製造為PQQ的鹽、結晶性高且水溶性低、而且容易游離出PQQ的物質的方法。具體而言，目的在於提供PQQ的鈣鹽的製造方法及其高純度的結晶。用於解決課題的方法根據本發明，提供以下的發明。(I) 一種吡咯並喹啉醌的鈣鹽，其中，吡咯並喹啉醌離子和鈣離子的摩爾比為I: 0.5 1.5。(2) (I)中所述的吡咯並喹啉醌的鈣鹽，其是從混合物中析出而得到的，其中，該混合物通過在溶液中混合吡咯並喹啉醌或其鹼金屬鹽與鈣離子源而得到。(3) (2)中所述的吡咯並喹啉醌的鈣鹽，其中，鈣離子源選自碳酸鈣、氯化鈣和氫氧化鈣。(4) (I) (3)中任一項所述的吡咯並喹啉醌的鈣鹽，其是白色的。(5) (I) (4)中任一項所述的吡咯並喹啉醌的鈣鹽的結晶。(6) (5)中所述的吡咯並喹啉醌鈣鹽的結晶，其中，作為在粉末X射線衍射中使用Cu Ka放射線測得的2 Θ的峰，顯示7.7° ,10.6° ,19.1° ,26.4° ,38.6° (均為±0.4° )。(7) (5)中所述的吡咯並喹啉醌鈣鹽的結晶，其中，作為在粉末X射線衍射中使用Cu Ka 放射線測得的 2Θ 的峰，顯示 9.8° ,15.3° ,17.1° ,19.V ,26.3° ,28.3° (均為±0.4° )。(8) (5)中所述的吡咯並喹啉醌鈣鹽的結晶，其中，作為在粉末X射線衍射中使用Cu Ka 放射線測得的 2Θ 的峰，顯示 8.8° ,17.5° ,25.4° ,28.1° ,30.5° ,33.9° (均為±0.4° )。(9)一種含有吡咯並喹啉醌的組合物，含有(I) (4)中任一項所述的吡咯並喹啉醌的鈣鹽或(5) (8)中任一項所述的吡咯並喹啉醌鈣鹽的結晶，並含有螯合性物質。(10) (9)中所述的組合物，其中，螯合性物質為選自磷酸、焦磷酸、核酸、肌醇六磷酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、EDTA、六偏磷酸和多聚磷酸中的I種以上。 ( 11) 一種吡咯並喹啉醌的鈣鹽的製造方法，包括從混合物中得到析出物的步驟，其中，該混合物在溶液中混合吡咯並喹啉醌或其鹼金屬鹽與鈣離子源而得到。(12) (11)中所述的製造方法，其中，混合物中存在水。(13) (11)或(12)中所述的製造方法，其中，混合物的pH小於4。(14) (11) (13)中任一項所述的製造方法，其中，鈣離子源選自碳酸鈣、氯化鈣和氫氧化隹丐。(15)通過(11) (14)中任一項所述的製造方法所製造的吡咯並喹啉醌鈣鹽。( 16) 一種吡咯並喹啉醌鈣鹽的結晶，其中，作為在粉末X射線衍射中使用Cu K α放射線測得的 2 Θ 的峰，顯示 7.7° ,10.6° ,19.1° ,26.4° ,38.6° (均為 ±0.4° )。(17) 一種吡咯並喹啉醌鈣鹽的結晶，其中，作為在粉末X射線衍射中使用CuKa 放射線測得的 2 Θ 的峰，顯示 9.8° ,15.3° ,17.1° ,19.7° ,26.3° ,28.3° (均為±0.4° )。(18) 一種吡咯並喹啉醌鈣鹽的結晶，其中，作為在粉末X射線衍射中使用CuKa 放射線測得的 2 Θ 的峰，顯示 8.8°、17.5°、25.4°、28.1° ,30.5°、33.9° (均為±0.4° )。根據本發明，在能夠以不使用有機`溶劑且在工業上有用的方法、以高純度製造水溶性低且結晶性高的穩定的PQQ的鈣鹽的方面有利。另外，所得到的PQQ的鈣鹽在能夠在使用時溶解、吸收性也高的方面有利。根據本發明，還在能夠製造白色或接近白色的(淡紅色)PQQ的鈣鹽的方面有利。


圖1是表示實施例1的粉末X射線衍射結果的圖。圖2是表示實施例2的粉末X射線衍射結果的圖。圖3是表示實施例14的粉末X射線衍射結果的圖。圖4是表示1H-NMR圖譜結果的圖。圖5是表示13C-NMR圖譜結果的圖。圖6是表示XPS測定結果的圖。
具體實施例方式根據本發明，能夠通過在溶液中混合吡咯並喹啉醌或其鹼金屬鹽與鈣離子源，製造吡咯並喹啉醌的鈣鹽。本發明中所使用的吡咯並喹啉醌具有下述式(I)所示的結構。
權利要求
1.一種吡咯並喹啉醌的鈣鹽，其特徵在於: 吡咯並喹啉醌離子和鈣離子的摩爾比為1: 0.5 1.5。
2.如權利要求1所述的吡咯並喹啉醌的鈣鹽，其特徵在於: 其是從混合物中析出得到的，其中，該混合物通過在溶液中混合吡咯並喹啉醌或其鹼金屬鹽與鈣離子源而得到。
3.如權利要求2所述的吡咯並喹啉醌的鈣鹽，其特徵在於: 鈣離子源選自碳酸鈣、氯化鈣和氫氧化鈣。
4.如權利要求1 3中任一項所述的吡咯並喹啉醌的鈣鹽，其特徵在於:其是白色的。
5.權利要求1 4中任一項所述的吡咯並喹啉醌的鈣鹽的結晶。
6.如權利要求5所述的吡咯並喹啉醌鈣鹽的結晶，其特徵在於: 作為在粉末X射線衍射中使用Cu Ka放射線測得的2Θ的峰，顯示7.7°、10.6°、19.1° ,26.4° ,38.6° (均為 ±0.4。)。
7.如權利要求5所述的吡咯並喹啉醌鈣鹽的結晶，其特徵在於: 作為在粉末X射線衍射中使用Cu Ka放射線測得的2Θ的峰，顯示9.8°、15.3°、17.1° ,19.7° ,26.3° ,28.3° (均為 ±0.4。)。
8.如權利要求5所述的吡咯並喹啉醌鈣鹽的結晶，其特徵在於: 作為在粉末X射線衍射中使用Cu Ka放射線測得的2Θ的峰，顯示8.8°、17.5°、25.4° ,28.1° ,30.5° ,33.9° (均為 ±0.4° )。
9.一種含有吡咯並喹啉醌的組合物，其特徵在於: 含有權利要求1 4中任一項所述的吡咯並喹啉醌的鈣鹽或權利要求5 8中任一項所述的吡咯並喹啉醌鈣鹽的結晶，並含有螯合性物質。
10.如權利要求9所述的組合物，其特徵在於: 螯合性物質為選自磷酸、焦磷酸、核酸、肌醇六磷酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、EDTA、六偏磷酸和多聚磷酸中的I種以上。
11.一種吡咯並喹啉醌的鈣鹽的製造方法，其特徵在於: 包括從混合物中得到析出物的步驟，其中，該混合物通過在溶液中混合吡咯並喹啉醌或其鹼金屬鹽與鈣離子源而得到。
12.如權利要求11所述的製造方法，其特徵在於: 混合物中存在水。
13.如權利要求11或12所述的製造方法，其特徵在於: 混合物的pH小於4。
14.如權利要求11 13中任一項所述的製造方法，其特徵在於: 鈣離子源選自碳酸鈣、氯化鈣和氫氧化鈣。
15.一種吡咯並喹啉醌鈣鹽，其特徵在於: 其是通過權利要求11 14中任一項所述的製造方法製造的。
16.一種吡咯並喹啉醌鈣鹽的結晶，其特徵在於: 作為在粉末X射線衍射中使用Cu Ka放射線測得的2Θ的峰，顯示7.7°、10.6°、.19.1° ,26.4° ,38.6° (均為 ±0.4。)。
17.—種吡咯並喹啉醌鈣鹽的結晶，其特徵在於:作為在粉末X射線衍射中使用Cu Ka放射線測得的2Θ的峰，顯示9.8°、15.3°、.17.1° ,19.7° ,26.3° ,28.3° (均為 ±0.4。)。
18.—種吡咯並喹啉醌鈣鹽的結晶，其特徵在於: 作為在粉末X射線衍射中使用Cu Ka放射線測得的2Θ的峰，顯示8.8°、17.5°、.25.4° ,28.1° ,30.5° ,33.9° (均為 ±.0.4° )。
全文摘要
本發明的目的在於提供以不使用大量的有機溶劑、在工業上有用的方法製造吡咯並喹啉醌的鈣鹽的方法及其高純度的結晶。根據本發明，通過使吡咯並喹啉醌的鹼金屬鹽與鈣離子源反應，製造高純度的吡咯並喹啉醌的鈣鹽。
文檔編號C07D471/04GK103119044SQ20118004565
公開日2013年5月22日 申請日期2011年9月22日 優先權日2010年9月22日
發明者池本一人, 中野昌彥 申請人:三菱瓦斯化學株式會社