具有麻醉劑活性的3α－羥基－3β－甲氧基甲基－21－雜環取代的類固醇的製作方法

2023-08-08 17:35:26

專利名稱：具有麻醉劑活性的3α－羥基－3β－甲氧基甲基－21－雜環取代的類固醇的製作方法
背景技術：
發明領域本發明涉及醫藥化學領域以及用於調節腦興奮性的新穎的類固醇衍生物和方法。更具體地說，本發明涉及3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-取代的-5α-(和5β-)孕烷-20-酮，它具有可取的用作鎮靜劑/安眠劑和麻醉劑的性能。
相關
背景技術：
天然產生的神經活性類固醇不適合作為鎮靜劑/安眠劑，因為它們的口服生物利用度不佳，據推測是由於它們迅速的首過代謝導致的(Hogenkamp.D.J.等，《醫藥化學雜誌》4061-72(1997))。加入3β-取代產生了在動物體內不顯示強口服活性的神經活性類固醇，但它們通常會持續過長的時間以致無法作為有用的鎮靜劑/安眠劑。鎮靜劑/安眠劑在人體內應當具有＜5小時的消除半衰期，以避免殘留的次日效應和連續每晚給藥後的蓄積(Nicholson，A.N.，《藥物》31164-176(1986))。然而，我們已發現3β-甲氧基甲基-取代的類固醇在保持了其他3β-取代的神經活性類固醇的口服活性的同時還具有使得它們能用作鎮靜劑/安眠劑和麻醉劑的持續作用時間。
Bolger等在美國專利5,232,917中公開了下列結構式的化合物 其中R1-R13各自選自大量基團。這些化合物記載為可用作抗驚厥藥、鎮靜劑/安眠劑和麻醉劑。
國際公開的申請WO95/21617公開了以下結構式的化合物 其中R、R1-R10各自選自大量基團。這些化合物記載為可用作抗驚厥藥、鎮靜劑/安眠劑和麻醉劑。
發明概述本發明涉及3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-取代的-5α-(和5β-)孕烷-20-酮，它們具有尤為可取的可用作鎮靜劑/安眠劑和麻醉劑的性能。
本發明還涉及式I化合物作為麻醉劑的用途。
本發明的第一個方面涉及式I表示的新穎的甲氧基甲基-取代的類固醇。
本發明的第二個方面涉及作為鎮靜劑-安眠劑的新穎的式I化合物。
本發明的第三個方面是提供一種通過對需要這種治療的哺乳動物給藥式I化合物來誘導麻醉的方法。
本發明的第四個方面是提供一種藥物組合物，它含有有效量的式I化合物，並混合有一種或多種藥學上可接受的載體或稀釋劑。
發明詳述本發明是這樣一種發現的結果新穎的式I表示的3β-甲氧基甲基-3α-羥基-取代的類固醇具有使得它們尤其可用作鎮靜劑/安眠劑和麻醉劑的持續作用時間。
在本發明的這個方面有用的化合物是式I表示的3β-甲氧基甲基-3α-羥基-取代的類固醇 或其藥學上可接受的鹽、藥物前體或溶劑化物，其中R1是H或甲基；R2是5α-或5β-H；R3是可選取代的N-連接的雜芳基或-X-R4基；R4是可選取代的碳連接的雜芳基；和X是O、S或N。
一組優選的式I化合物是其中R4為可選取代的碳連接的二環雜芳基而X＝O的化合物。
另一組優選的式I化合物是其中R4為可選取代的碳連接的雜芳基；而X＝S。
另一組優選的是其中R3為可選取代的N-連接的單環雜芳基的式I化合物。優選的神經活性類固醇包括3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(喹啉-6-基氧基)-5α-孕烷-20-酮和21-(5』-氨基-[1，3，4]-噻二唑-2-基硫基)-3α-羥基-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮。
更優選的一組式I化合物是其中R4為可選取代的碳連接的二環雜芳基的N-氧化物，並且X＝O的化合物。
其他更優選的組包括其中R3為可以可選地被取代的N-連接的咪唑或四唑的式I化合物。
尤為優選的是以下化合物3α-羥基-21-(1』-咪唑基)-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮及其鹽酸鹽。3α-羥基-21-(1』-咪唑基)-3β-甲氧基甲基-5β-孕烷-20-酮及其鹽酸鹽。3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(2』-四唑基)-5α-孕烷-20-酮和3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(喹啉-6-基氧基)-5α-孕烷-20-酮，N-氧化物。
在本發明的這一方面中有用的化合物非限制性地包括3α-羥基-21-(1』-咪唑基)-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮；3α-羥基-21-(1』-咪唑基)-3β-甲氧基甲基-5β-孕烷-20-酮；3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(2』-四唑基)-5α-孕烷-20-酮；3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(喹啉-6-基氧基)-5α-孕烷-20-酮，N-氧化物，和
21-(5』-氨基-[1，3，4]-噻二唑-2-基硫基)-3α-羥基-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮。
有用的芳基是C6-14芳基，尤其是C6-10芳基。典型的C6-14芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、聯苯、亞聯苯基和芴基。
有用的環烷基是C3-8環烷基。典型的環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。
有用的飽和或部分飽和的碳環基是如上定義的環烷基，以及環烯基，諸如環戊烯基、環庚烯基和環辛烯基。
有用的雜芳基包括以下任何一種噻吩基、苯並[b]噻吩基、萘並[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、異苯並呋喃基、苯並吡喃基、呫噸基、吩氧硫雜環己二烯基(phenoxanthiinyl)、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基(quinozalinyl)、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基(acrindinyl)、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、吩嗪基、異噻唑基、吩噻嗪基、異噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基、噻二唑基、1，4-二氫喹喔啉-2，3-二酮、7-氨基異香豆素、吡啶並[1，2-a]嘧啶-4-酮、1，2-苯並異噁唑-3-基、苯並咪唑基、2-羥吲哚基和2-氧代苯並咪唑基。
有用的滷或滷素基包括氟、氯、溴和碘。
有用的烷基包括直鏈和支鏈C1-10烷基，更優選C1-6烷基。典型的C1-10烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、3-戊基、己基和辛基。還可考慮的是取代在本發明化合物苯環上的兩個相鄰位置上的1，3-亞丙基。
有用的鏈烯基是C2-6鏈烯基，優選C2-4鏈烯基。典型的C2-4鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基和仲丁烯基。
有用的炔基是C2-6炔基，優選C2-4炔基。典型的C2-4炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和2-丁炔基。
有用的芳烷基包括被任何一種上述C6-14芳基取代的任何一種上述C1-10烷基。有用的芳烷基包括苄基、苯乙基和萘甲基。
有用的芳烯基包括被任何一種上述C6-14芳基取代的任何一種上述C2-4鏈烯基。
有用的芳炔基包括被任何一種上述C6-14芳基取代的任何一種上述C2-4炔基。有用的芳炔基包括苯基乙炔基和苯基丙炔基。
有用的環烷基烷基包括被任何一種上述環烷基取代的任何一種上述C1-10烷基。
有用的滷烷基包括被一個或多個氟、氯、溴或碘原子取代的C1-10烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1，1-二氟乙基和三氯甲基。
有用的羥烷基包括被羥基取代的C1-10烷基，例如羥甲基、羥乙基、羥丙基和羥丁基。
有用的烷氧基包括被一個上面所提到的C1-10烷基取代的氧。
有用的烷硫基包括被一個上面所提到的C1-10烷基取代的硫。
有用的醯氨基是與氨基氮連接的任何C1-6醯基(鏈烷醯基)，例如乙醯氨基、丙醯氨基、丁醯氨基、戊醯氨基、己醯氨基以及芳基取代的C1-6取代醯基。
有用的醯氧基是與氧(-O-)基連接的任何C1-6醯基(鏈烷醯基)，例如乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、戊醯氧基、己醯氧基等等。
有用的飽和或部分飽和的雜環基包括四氫呋喃基、吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、奎寧環基、嗎啉基、異苯並二氫吡喃基、苯並二氫吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、特窗醯基(tetronoyl)和四氨醯基(tetramoyl)。
有用的雜環烷基包括被任何一種上述雜環基取代的任何一種上述C1-10烷基。
有用的氨基包括-NH2、-NHR5和-NR5R6，其中R5和R6是如上定義的C1-10烷基或環烷基。
有用的氨基羰基是被-NH2、-NHR5和-NR5R6取代的羰基，其中R5和R6是C1-10烷基。
式I中任何一個雜芳基環上的可選取代基包括以下任何一種上述滷素、滷代烷基、芳基、雜環基、環烷基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、環烷基烷基、雜環烷基、羥烷基、氨基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、醯氨基、羥基、巰基、醯氧基、疊氮基、烷氧基、羧基、氨基羰基和烷基巰基。優選的可選取代基包括滷素、滷代烷基、羥烷基、氨基烷基、硝基、烷基、烷氧基和氨基。
某些式I化合物可以作為旋光異構體存在，本發明包括這類旋光異構體的外消旋混合物以及可以按照本領域普通技術人員熟知的方法加以分離的單個對映體。
藥學上可接受的加成鹽的實例包括無機和有機酸加成鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴化物、磷酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、醋酸、二氯乙酸和草酸鹽。
藥物前體的實例包括帶有可選取代基(包括羥烷基或氨基烷基)的式I化合物的酯或醯胺，它們可以通過使這類化合物與酸酐諸如琥珀酸酐反應來製備。
本發明化合物可以用本領域技術人員已知的方法加以製備。
在本發明範圍內的組合物包括其中含有可有效地達到其預定目的量的本發明化合物的所有組合物。雖然個體的需要不同，但每種組分有效量最佳範圍的確定都是本領域中的常識。一般說來，用於治療失眠時，根據哺乳動物的體重計算每天用量，則這些化合物可以0.0025至50mg/kg的劑量對哺乳動物(例如人)口服給藥，或者給藥等當量的其藥學上可接受的鹽。用於肌內注射時，劑量一般是口服劑量的大約一半。
單位口服劑量可包含約0.01至約50mg、優選約0.1至約10mg的化合物。單位劑量可以作為每片含有約0.1至約10、一般是約0.25至50mg的化合物或其溶劑化物的一個或多個片劑每天給藥一次或多次。
化合物除了作為未經加工的化學藥品給藥外，本發明化合物還可作為藥物製劑的一部分給藥，所述藥物製劑含有合適的藥學上可接受的載體，包括有助於將化合物加工成可藥用製劑的賦形劑和助劑。優選地，製劑、特別是可口服給藥並可用於優選給藥類型的那些製劑(諸如片劑、糖衣丸和膠囊劑)、以及可以直腸給藥的製劑(諸如栓劑)、再加上用於通過注射或口服給藥的適宜的溶液，都含有從約0.01至99％、優選從約0.25至75％的活性化合物，以及賦形劑。
在本發明的範圍內還包括本發明化合物的無毒的藥學上可接受的鹽。酸加成鹽是通過將本發明的特定雜芳基化合物的溶液與藥學上可接受的無毒的酸(諸如鹽酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸等)的溶液混合而形成的。鹼式鹽是通過將本發明的雜芳基化合物的溶液與藥學上可接受的無毒的鹼(諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化膽鹼、碳酸鈉等)的溶液混合而形成的。
本發明的藥物組合物可以對能體驗到本發明化合物的有益作用的任何動物給藥。在這樣的動物中最重要的是哺乳動物，例如人，儘管本發明並不打算僅限於此。
本發明的藥物組合物可以用能達到它們預定目的的任何一種方式給藥。例如，可以通過胃腸外、皮下、靜脈內、肌內、腹膜內、經皮或經頰途徑給藥。另一方面，或者並行地，可以通過口服途徑給藥。給藥劑量將取決於接受者的年齡、健康狀況和體重，並行治療的種類，如果有的話，治療頻率以及所需作用的性質。
本發明的藥物製劑以自身已知的方式生產，例如利用常規的混合、制粒、製糖衣丸、溶解或冷凍乾燥過程。於是，用於口服的藥物製劑可以這樣得到將活性化合物，其可有利地微粉化，與固體賦形劑混合；可選地研磨所得混合物並對該顆粒混合物進行加工，如果希望或需要，在加入了合適的助劑後進行加工，從而得到片劑或糖衣丸芯。
合適的賦形劑特別是填充劑諸如糖類，例如乳糖或蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纖維素製劑和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，以及粘合劑諸如澱粉糊劑，使用例如玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可以加入崩解劑(諸如上述澱粉以及羧甲基澱粉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸)或其鹽，諸如藻酸鈉。助劑尤其是流動調節劑和潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸或其鹽，諸如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇。糖衣丸芯有合適的包衣，如果需要，該包衣是能抗胃液的。為此目的，可以使用濃縮糖溶液，它可可選地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和適宜的有機溶劑或溶劑混合物。為了生產抗胃液的包衣，使用合適的纖維素製劑(諸如乙醯纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯)的溶液。例如，為了鑑別或為了描繪活性化合物劑量的聯合形式的特徵，可以向片劑或糖衣丸芯包衣中加入染料或顏料。
可以口服的其他藥物製劑包括由凝膠製成的推入配合式膠囊，以及由明膠和增塑劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成的軟密封膠囊。推入配合式膠囊可含有顆粒形式的活性化合物，它們可以與填充劑(諸如乳糖)、粘合劑(諸如澱粉)、和/或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)、以及可選的穩定劑混合。在軟膠囊中，活性化合物優選溶解或懸浮於合適的液體(諸如脂肪油或液體石蠟)中。另外，可以加入穩定劑。
可以直腸應用的合適的藥物製劑包括例如栓劑，它由一種或多種活性化合物與栓劑基質的結合物組成。合適的栓劑基質是例如天然或合成的甘油三酯或石蠟烴。此外，也有可能使用由活性化合物與基質的結合物組成的明膠直腸膠囊。合適的基質材料包括例如液體甘油三酯、聚乙二醇或石蠟烴。
用於胃腸外給藥的適宜製劑包括水溶性形式的活性化合物的水溶液，例如水溶性鹽和鹼性溶液。另外，可以給藥活性化合物的懸浮液作為適當油性的注射懸浮液。合適的親脂性溶劑或載體包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(化合物可溶於PEG-400)。含水注射懸浮液可含有能增加該懸浮液粘度的物質，包括例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇和/或葡聚糖。可選地，懸浮液還可含有穩定劑。
下列實施例是說明而不是限制本發明的方法和組合物的。常在臨床治療中遇到並且對本領域技術人員來說顯而易見地，對各種條件和參數的其他合適的修飾和改變都在本發明的精神實質和範圍內。
3α-羥基-3β-甲氧基甲基-5α-和5β-孕烷-20-酮從(3R)-螺[環氧乙烷-2』，5α-或5β-孕烷]-20-酮和甲醇鈉製備，如Hogenkamp等所述，見「3β-取代的-3α-羥基孕烷-20-酮的合成和體外活性GABAA受體的變構調節劑」，《醫藥化學雜誌》4061-72(1997)。21-取代的類固醇從相應的使用帶有催化HBr的存在於MeOH中的Br2從20-甾酮類合成的21-溴代類固醇製備。
實施例13α-羥基-21-(1』-咪唑基)-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮21-溴-3α-羥基-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮向在室溫下攪拌著的3α-羥基-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮(30.0g，82.9mmol)的900mL甲醇溶液中加入3滴48％HBr水溶液。然後在2小時內滴加溴(13.9g，87.1mmol)的200mL甲醇溶液，在此期間使反應避光。又經過30分鐘後，TLC(1％丙酮/二氯甲烷)指示已不存在原料並形成了少量極性產物。將該反應物濃縮至大約300mL，然後加入CH2Cl2(400mL)，並將該反應物倒入含有200mL水的分液漏鬥中。使相分離，水相用CH2Cl2(3×100mL)萃取。將有機相合併，用200mL飽和NaHCO3水溶液洗滌，用Na2SO4乾燥，減壓濃縮，得到淡黃色泡沫狀溴化物。不進行進一步的純化。3α-羥基-21-(1』-咪唑基)-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮向在上面製得的溴化物(36.7g，82.9mmol)的800mL CH3CN懸浮液中加入咪唑(28.2g，415mmol)，該反應在氬氣下加熱至回流。回流1小時後反應完全(TLC，95∶4.5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶三乙胺(TEA))。使反應冷卻至室溫，然後真空濃縮。將所得油狀物溶於600mL CH2Cl2，用稀NaHCO3溶液(4×200mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並真空濃縮。經快速色譜法在矽膠上純化，用95∶4.5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶TEA洗脫，得到18g標題化合物，為白色固體，mp185-187℃(真空毛細管)。
計算值C36H40N2O3C，72.86；H，9.41；N，6.54實測值C，72.64；H，9.35；N，6.42.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.40(s，1H)，7.08(s，1H)，6.84(s，1H)，4.72(d，1H，J＝17.7Hz)，4.64(d，1H，J＝18Hz)，3.39(s，3H)，3.18(s，2H)，2.57(t，1H，J＝8.7Hz)，0.76(s，3H)，0.66(s，3H).
實施例23α-羥基-21-(1』-咪唑基)-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮，鹽酸鹽向溶於35mL CH2Cl2中的3α-羥基-21-(1』-咪唑基)-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮(1.00g，2.33mmol)的溶液中通入氯化氫氣體(Aldrich)7分鐘。形成白色沉澱。真空除去溶劑，得到1.10g鹽酸鹽，為白色固體，mp 230-233℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.66(s，1H)，7.31(s，1H)，7.05(s，1H)，5.45(d，1H，J＝18Hz)，5.26(d，1H，J＝18Hz)，3.39(s，3H)，3.19(s，2H)，2.72(t，1H，J＝8.7Hz)，0.76(s，3H)，0.70(s，3H).
實施例33α-羥基-21-(1』-咪唑基)-3β-甲氧基甲基-5β-孕烷-20-酮向3α-羥基-3β-甲氧基甲基-5β-孕烷-20-酮(2.0g，5.53mmol)的100mL MeOH溶液中加入1滴48％HBr水溶液，之後在1小時內滴加溴(955mg，5.97mmol)的MeOH溶液。TLC(2％丙酮/CH2Cl2)指示反應完全。該反應物用50mL CH2Cl2稀釋並在各100mL的CH2Cl2和飽和NaHCO3水溶液之間分配。將水層分離並用CH2Cl2(3×25mL)洗滌。將合併後的有機層乾燥(Na2SO4)並真空濃縮。所得殘餘物溶於CH3CN(100mL)並用固體咪唑(5當量；1.88g，27.6mmol)處理。回流1小時後，使該反應物冷卻並濃縮至幹。殘餘物在CH2Cl2和飽和NaHCO3水溶液之間分配。將水層分離並用CH2Cl2(3×25mL)洗滌。將合併後的有機層乾燥(Na2SO4)並真空濃縮。經快速色譜法在矽膠上純化，用95∶4.5∶0.5 CH2Cl2∶MeOH∶TEA洗脫，得到1.9g標題化合物，為固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 7.42(s，1H)，7.10(s，1H)，6.86(s，1H)，4.69(m，2H)，3.40(m，5H)，2.57(t，1H)，0.94 (s，3H)，0.67(s，3H).
實施例43α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(2』-四唑基)-5α-孕烷-20-酮存在於無水THF(15mL)中的21-溴-3α-羥基-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮(1.70g，3.85mmol)、IH-四唑(Aldrich；0.27g，3.85mmol)和碳酸鉀(2.60g，19.3mmol)在氬氣下在回流下加熱過夜。然後該混合物在水(50mL)和EtOAc(75mL)之間分配。將有機層分離，用水洗滌，用Na2SO4乾燥並蒸發。殘餘物用矽膠色譜法純化，用EtOAc/己烷(1∶1)洗脫，得到830mg(50％)標題化合物，mp 165-167℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.56(s，1H)，5.45(s，2H)，3.39(s，3H)，3.19(s，2H)，0.77(s，3H)，0.71(s，3H).
實施例521-(5』-氨基-[1，3，4]-噻二唑-2-基硫基)-3α-羥基-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮將21-溴-3α-羥基-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮(4.00g，9.72mmol)溶於200mL乙腈並一次性加入固體5-氨基-[1，3，4]-噻二唑-2-硫醇(1.42g，10.7mmol)。加入淨三乙胺(1.49mL，10.7mmol)得到澄清溶液。在室溫下攪拌30分鐘後，有白色沉澱形成，TLC(3∶1己烷∶丙酮)顯示反應完全。將該混合物冷卻至0℃，沉澱通過過濾分離並用乙腈洗滌。所得固體真空乾燥，得到3.86g(80％)標題化合物，為白色固體，mp 169-172℃。1H NMR(CDCl3)δ 5.07(bs，2H)，4.11(s，2H)，3.39(s，3H)，3.18(s，2H)，2.74(t，1H)，0.75(s，3H)，0.64(s，3H).計算值C25H39N3O3S2C，60.82；H，7.96；N，8.51；S 12.99.實測值C，60.70；H，7.79；N，8.51；S，12.67.
實施例63α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(喹啉-6-基氧基)-5α-孕烷-20-酮，N-氧化物3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(喹啉-6-基氧基)-5α-孕烷-20-酮在室溫下向6-羥基喹啉(Acros，99+％；4.74g，32.6mmol)在600mL乙腈中的懸浮液中加入叔丁醇鉀的1.0M THF溶液(32.6mL，32.6mmol)。攪拌15分鐘後，加入在實施例2中製備的21-溴化物固體(12.0g，27.2mmol)並使該反應物在室溫下攪拌過夜。TLC分析(1∶1己烷/乙酸乙酯)顯示溴化物已完全消耗並形成了極性更大的UV活性產物。加入水(~750mL)並將所得混合物攪拌15分鐘。將該懸浮液真空過濾得到標題化合物(12.6g，91％)，為黃褐色固體，mp 178-180℃。該物質的樣品進行燃燒分析，得到以下結果對C32H43NO4-1/8H2O的計算值C，75.67；H，8.58；N，2.76。實測值C，75.31；H，8.74；N，2.63。3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(喹啉-6-基氧基)-5α-孕烷-20-酮N-氧化物向在上面製得的喹啉(12.0g，23.7mmol)的400mL二氯甲烷溶液中加入3-氯過苯甲酸(Aldrich，57-83％；6.53g，~26mmol)，所得溶液在室溫下攪拌過夜。TLC(1∶1二氯甲烷/乙酸乙酯)指示喹啉已完全消耗並形成了極性更大的產物。將該反應物轉移到分液漏鬥中並用飽和NaHCO3水溶液(3×250mL)洗滌。合併後的有機層用Na2SO4乾燥並真空濃縮。所得橘色固體用各100mL的己烷和乙腈研製過夜。將該混合物真空過濾得到淺黃褐色固體產物(9.59g，78％)，mp在180℃下變軟，在197-200℃下熔化。該物質的樣品進行燃燒分析，得到以下結果對C32H43NO5-1/2 H2O的計算值C，72.42；H，8.35；N，2.64。實測值C，72.40；H，8.48；N，2.44。從EtOAc/MeOH重結晶得到標題化合物，為淺黃褐色稜晶，mp 210-212℃(真空毛細管)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.68(d，1H，J＝9.6Hz)，8.39(d，1H，J＝6.3Hz)，7.59(d，1H，J＝8.4Hz)，7.44(dd，1H，J＝2.6，9.4Hz)，7.24(m，1H)，7.00(d，1H，J＝2.4Hz)，4.71(d，1H，J＝16.5Hz)，4.62(d，1H，J＝16.5Hz)，3.39(s，3H)，3.18(s，2H)，2.83(t，1H)，0.76(s，3H)，0.70(s，3H).
實施例73α-羥基-3β-甲氧基甲基-取代的類固醇的作用持續時間下表I中比較了結構非常相關的各對3β-甲基和3β-甲氧基甲基類固醇的體外效能[抑制[35S]-叔丁基二環硫代磷酸酯(TBPS)的結合的能力]，旋轉棒TD50(半數試驗動物不能在旋轉的棒上停留1分鐘時的劑量)和所有試驗動物都能通過旋轉棒試驗前時間的長度(作用持續時間)。用於測量本發明化合物的體外和體內活性的這些方法完全公開在美國專利5,232,917中。TBPS測定得到了化合物的體外效能，而旋轉棒測定評價了化合物的鎮靜劑/安眠劑活性。既然化合物的作用持續時間取決於劑量並將在更高的劑量下延長，於是在所有動物都沒有通過旋轉棒試驗的最低劑量下測量作用持續時間。對於作用持續時間＞240分鐘的化合物，在240分鐘時通過旋轉棒試驗的動物數記在圓括號中。在每對化合物中，3β-甲基類固醇具有大於240分鐘的生物學持續作用時間，而相應的每個3β-甲氧基甲基類固醇的作用持續時間下降至180分鐘或更短。此外，3β-甲基類固醇顯示在240分鐘時只有不到一半的動物通過旋轉棒試驗，這提示其作用持續時間明顯更長。在表I中所列的2個一對的3β-甲氧基甲基和3β-甲基類固醇中，前者比後者有更短的作用持續時間，儘管體外效能要強2倍。因此，特定的3β-甲氧基甲基-取代的神經活性類固醇提供了獨特而出乎意料的藥動學性能，使得它們尤其可用作鎮靜劑/安眠劑和麻醉劑。
表I.3β-甲基和3β-甲氧基甲基類固醇對大鼠的體外效能和生物學作用持續時間的比較a

aIC50是抑制[35S]-叔丁基二環硫代磷酸酯(TBPS)的50％特異性結合的類固醇的劑量。RR TD50是在大鼠旋轉棒試驗中半數動物未能通過該試驗時的劑量。在所有動物都未能通過旋轉棒試驗的最低劑量下測量的作用持續時間是所有試驗動物再一次通過旋轉棒試驗所需的時間。
現已對本發明進行了充分的描述，本領域普通技術人員將理解本發明可以在寬泛且等價範圍內的條件、製劑和其他參數下實施，而不會影響本發明或其任何一種實施方案的保護範圍。本文中提到的所有專利和出版物都完全地整個結合在此作為參考。
權利要求
1.式I化合物 或其藥學上可接受的鹽、藥物前體或溶劑化物，其中R1是H或甲基；R2是5α-或5β-H；R3是可選取代的N-連接的雜芳基或-X-R4基；R4是可選取代的碳連接的雜芳基；和X是O、S或N。
2.權利要求1化合物，其中R3是可選取代的N-連接的單環雜芳基。
3.權利要求1化合物，其中R3是-X-R4；R4是可選取代的碳連接的二環雜芳基；和X＝O。
4.權利要求2化合物，其中R3是可選取代的(1』-咪唑基)或可選取代的(2』-四唑基)。
5.權利要求3化合物，其中R4是碳連接的可選取代的喹啉或異喹啉或相應的N-氧化物；和X＝O。
6.權利要求1化合物，其中R3是-X-R4；R4是碳連接的單環雜芳基；和X＝S。
7.權利要求4化合物，它是3α-羥基-21-(1』-咪唑基)-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮或3α-羥基-21-(1』-咪唑基)-3β-甲氧基甲基-5β-孕烷-20-酮或其藥學上可接受的鹽。
8.權利要求4化合物，它是3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(2』-四唑基)-5α-孕烷-20-酮。
9.權利要求5化合物，它是3α-羥基-3β-甲氧基甲基-21-(喹啉-6-基氧基)-5α-孕烷-20-酮，N-氧化物。
10.權利要求6化合物，它是21-(5』-氨基-[1，3，4]-噻二唑-2-基硫基)-3α-羥基-3β-甲氧基甲基-5α-孕烷-20-酮。
11.一種藥物組合物，它包含權利要求1化合物和藥學上可接受的載體。
12.減輕或預防受治療動物的失眠症的方法，包括對需要這種治療的所述受治療動物給藥有效量的權利要求1化合物。
13.對需要這種處理的受治療動物誘導麻醉的方法，包括對需要處理的所述受治療動物給藥有效量的權利要求1化合物。
全文摘要
本發明涉及式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、藥物前體或溶劑化物,其中:R
文檔編號C07J31/00GK1360591SQ00808360
公開日2002年7月24日 申請日期2000年4月28日 優先權日1999年4月29日
發明者D·J·霍根坎普 申請人:皮杜製藥有限公司