5-滷代戊酸酯的製備方法

2023-08-08 05:33:41 1

專利名稱：5-滷代戊酸酯的製備方法
技術領域：
本發明涉及有機化學領域，特別是涉及一種5-滷代戊酸酯的製備方法。
背景技術：
生物素又名維生素H或維生素B7，它作為成長素是整個生物界所必需的。自1941 年從牛肝中分離得到生物素以來，它作為一種重要的維生素是各國科學家爭相合成的對 象。但反應步驟多、試劑昂貴、反應條件苛刻的問題難以解決。其中，5-滷代戊酸酯是一種 非常重要的醫藥、化學中間體，其最符合生物素關鍵側鏈的結構要求，現已成為合成生物素 的關鍵側鏈的重要物質，因此將5-滷代戊酸酯作為生物素側鏈起始原料的合成研究一直 備受關注(陳芬兒 CN200810038586. 5 和 T. Shimizu,M. Seki,Tetrahedron Lett. 2002，43， 1039-1042)。5-滷代戊酸酯的合成方法一般是從δ-環戊內酯出發在相應甲醇或乙醇溶劑 中通入氯化氫，氯化亞碸，溴化氫氣體合成(Chemische Berichte, 98 (7), 2312-16 ； 1965 ； Zhurnal Prikladnoi Khimii (Sankt-Peterburg, Russian Federation),51(8),1919 ； 1978 ；Canadian Journal of Chemistry, 81 (8), 937-960 ；2003) 而 δ-環戊內酯的製備 要用到易燃易爆的雙氧水和催化劑碘或貴金屬絡合物，通過Baeyer-Villiger氧化反應制 得(Synthetic Communications, 37 (23), 4093-4097 ；2007), J. δ-環戊內酯會發生自身聚 合，是一種昂貴的化學試劑，迄今為止尚未國產化。其中，5-碘戊酸酯常採用常規的碘化鈉碘代5-氯戊酸酯的製備方法(Journal of Organic Chemistry, 48 (25), 4976-86 ； 1983)，收率只達到 80%，而碘代 5-溴戊酸酯 的製備方法收率可達到 96% (Journal of the American Chemical Society, 127(11), 3678-3679 ；200 ，但純度不高。

發明內容
為了克服現有技術的不足，本發明提供了一種以常見且價格低廉的5-氯戊腈或 5-溴戊腈為起始原料製得5-氯戊酸酯和5-溴戊酸酯的製備方法，以及以5-氯戊酸酯和 5-溴戊酸酯為原料進一步製備98%以上的碘代收率和純度97wt. %以上的5-碘戊酸酯的方法。本發明的一個目的是提供一種5-滷代戊酸酯的製備方法，所述方法包括以下步 驟(1)將5-滷代戊腈、低級飽和一元醇和非極性溶劑混合攪拌，控制反應溫度 在-10 _5°C範圍；(2)向步驟(1)的混合物中通入無水氯化氫，至體系增重40 60g時，移去冷凍， 自然升溫至20 35°C，攪拌；(3)向步驟( 混合物中加水，分層後水洗油層至弱酸性，濃縮得5-滷代戊酸酯。最好，所述低級飽和一元醇為甲醇或乙醇，所述極性溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷或石油醚。最好，所述5-滷代戊腈與低級飽和一元醇的摩爾比為1 1.1 2.0。最好，步驟(1)中攪拌時間為2 12h。最好，所述5-滷代戊酸酯為5-氯戊酸甲酯、5-氯戊酸乙酯、5-溴戊酸甲酯、或 5-溴戊酸乙酯。最好，所述方法還包括以下步驟(4)將步驟( 製得的5-滷代戊酸酯、與丙酮和碘化鈉混合回流，得到混合物；(5)對步驟(4)混合物冷卻過濾，濃縮丙酮後加入非極性溶劑和水，攪拌，得到反 應物；其中，最好所述非極性溶劑為石油醚或二氯甲烷；(6)將步驟( 反應物分層後，水洗油層，分層，油層用無水硫酸鈉乾燥過夜，濃縮 得到5-碘代戊酸酯；其中所述5-碘代戊酸酯為5-碘代戊酸甲酯或5-碘代戊酸乙酯。最好，在步驟(4)中，所述5-滷代戊酸酯與碘化鈉的摩爾比為1 2，所述回流時 間為24h。最好，在步驟(5)中，非極性溶劑和水的體積比為1.5 2.5 1，攪拌時間為 0. 5h0本發明提供的製備滷代戊酸酯的方法，同現有技術相比，具有以下有益效果1)本發明提供的5-滷代戊酸酯的製備方法，採用常見且價格低廉的5-氯戊腈或 5-溴戊腈為起始原料製得5-氯戊酸酯和5-溴戊酸酯。與現有技術相比，原料價廉易於獲 得，反應簡單，操作簡便，並且收率達91 %以上，產物純度達96wt. %以上。2)本發明提供的製備5-碘戊酸酯的方法，將獲得的5-氯戊酸酯和5-溴戊酸酯與 碘化鈉1 2摩爾比在丙酮溶劑中回流，可獲得98%以上的碘代收率和純度97wt. %以上 的5-碘戊酸酯。
具體實施例方式為使貴審查員能進一步了解本發明的技術方案及其目的，現結合所附較佳實施例 詳細說明如下，所說明的較佳實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明。實施例1在500mL四口燒瓶中，投入5_氯戊腈117. 6g(l. Omol)，甲醇35g(l. Imo 1)，正己烷 200mL攪拌，控制溫度在-10 _5°C，緩慢通入無水氯化氫氣體，至體系增重40g左右，移去 冷凍，自然升溫至25 30°C，攪拌反應池，加水IOOmL後，分層，油層用水洗成弱酸性，濃縮 得5-氯戊酸甲酯143g，收率95%，GC分析含量97. 5%。ESI-MS :151(M+1). 1H NMR (CDCl3, 200ΜΗζ) δ 3. 67 (3Η, s), 3. 38 (2Η, m), 2. 25 (1Η, m)，1. 68 (2Η, m)，1. 57 (2H, m).實施例2在500mL四口燒瓶中，投入5_氯戊腈117. 6g(1. Omol)，乙醇70g(l. 5mol)，石油醚 IOOmL攪拌，控制溫度在-5 0°C，緩慢通入無水氯化氫氣體，至體系增重50g左右，移去 冷凍，升溫至30 35°C，攪拌反應12h，加水IOOmL後，分層，油層用水洗成弱酸性，濃縮得 5-氯戊酸乙酯150g，收率91. 2%, GC分析含量98%。ESI-MS 165 (M+1) · 1H NMR (CDCl3, 200ΜΗζ) δ :4. 12 (2H, m)，3. 38 (2H, m)，2. 25 (1H,m)，1. 68 (2H, m)，1. 57 (2H, m)，1. 30 (3H, m).實施例3在500mL四口燒瓶中，投入5-溴戊腈162g(1. Omol)，甲醇42g(l. 3mol)，二氯甲 烷IOOmL攪拌，控制溫度在-10 0°C，緩慢通入無水氯化氫氣體，至體系增重45g左右，移 去冷凍，升溫至20 30°C，攪拌反應他，加水IOOmL後，分層，油層用水洗成弱酸性，濃縮得 5-溴戊酸甲酯180g，收率92.3%，GC分析含量98. 1%。ESI-MS 195, 197 (M+l). 1H NMR (CDCl3, 200ΜΗζ) δ 3. 67 (3Η, s), 3. 30 (2H, m), 2. 25 (1H, m)，1. 79 (2H, m)，1. 68 (2H, m).實施例4在500mL四口燒瓶中，投入5-溴戊腈162g(1. Omol)，乙醇92gO. Omol)，三氯甲 烷200mL攪拌，控制溫度在-10 0°C，緩慢通入無水氯化氫氣體，至體系增重60g左右，移 去冷凍，升溫至20 30°C，攪拌反應池，加水IOOmL後，分層，油層用水洗成弱酸性，濃縮得 5-溴戊酸乙酯200g，收率98%，GC分析含量96. 8%。ESI-MS 211, 209 (M+l). 1H NMR (CDCl3, 200ΜΗζ) δ :4. 12 (2Η，m)，3· 30 (2Η，m)， 2. 25 (1H, m)，1. 79 (2H, m)，1. 68 (2H, m)，1. 30 (3H, m).實施例5在三口 IOOOmL燒瓶中，投入5-氯戊酸甲酯143g(0. 953mol)，丙酮500mL，碘化鈉 300g (2. Omol)回流Mh，冷卻過濾，濃縮丙酮後加入石油醚500mL和水200mL攪拌0. 5h，分 層，油層用200mL水洗滌，分層，油層無水硫酸鈉乾燥過夜，濃縮得5-碘戊酸甲酯226g，收率 98%, GC分析含量97.5%。ESI-MS :243(M+1). 1H NMR (CDCl3, 200ΜΗζ) δ 3. 67 (3Η, s), 3. 13 (2Η, m), 2. 25 (1Η, m)，1. 86 (2Η, m)，1. 68 (2H, m).實施例6在三口 IOOOmL燒瓶中，投入5-氯戊酸乙酯150g(0. 91mol)，丙酮500mL，碘化鈉 300g (2. Omo 1)回流Mh，冷卻過濾，濃縮丙酮後加入二氯甲烷300mL和水200mL攪拌0. 5h， 分層，油層用IOOmL水洗滌，分層，油層無水硫酸鈉乾燥過夜，濃縮得5-碘戊酸乙酯230g，收 率98. 7 %，GC分析含量98. 1% οESI-MS :257(M+1). 1H NMR (CDCl3, 200ΜΗζ) δ 4. 12 (2Η, m), 3. 13 (2Η, m), 2. 25 (1Η, m)，1. 86 (2Η, m)，1. 68 (2H, m)，1. 30 (3H, m).實施例7在三口 IOOOmL燒瓶中，投入5-溴戊酸甲酯180g(0. 92mol)，丙酮500mL，碘化鈉 300g (2. Omol)回流Mh，冷卻過濾，濃縮丙酮後加入石油醚400mL和水200mL攪拌0. 5h，分 層，油層用IOOmL水洗滌，分層，油層無水硫酸鈉乾燥過夜，濃縮得5-碘戊酸甲酯220g，收率 99%，GC分析含量98. 8%。同實施例5需要說明的是，上述發明內容及具體實施方式
意在證明本發明所提供技術方案的 實際應用，不應解釋為對本發明保護範圍的限定。本領域技術人員在本發明的精神和原理 內，當可作各種修改、等同替換、或改進。本發明的保護範圍以所附權利要求書為準。
權利要求
1.一種5-滷代戊酸酯的製備方法，其特徵在於，所述方法包括以下步驟(1)將5-滷代戊腈、低級飽和一元醇和非極性溶劑混合攪拌，控制反應溫度 在-10 -5°C範圍；(2)向步驟(1)的混合物中通入無水氯化氫，至體系增重40 60g時，移去冷凍，自然 升溫至20 ;35°C，攪拌；(3)向步驟( 混合物中加水，分層後水洗油層至弱酸性，濃縮得5-滷代戊酸酯。
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述低級飽和一元醇為甲醇或乙醇，所述 極性溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷或石油醚。
3.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，所述5-滷代戊腈與低級飽和一元醇的摩 爾比為1 1. 1 2. 0。
4.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，步驟(1)中攪拌時間為2 12h。
5.根據權利要求1 4任一所述的方法，其特徵在於，所述5-滷代戊酸酯為5-氯戊酸 甲酯、5-氯戊酸乙酯、5-溴戊酸甲酯、或5-溴戊酸乙酯。
6.根據權利要求5所述的方法，其特徵在於，所述方法還包括以下步驟(4)將步驟(3)製得的5-滷代戊酸酯、與丙酮和碘化鈉混合回流，得到混合物；(5)對步驟(4)混合物冷卻過濾，濃縮丙酮後加入非極性溶劑和水，攪拌，得到反應物；(6)將步驟( 反應物分層後，水洗油層，分層，油層用無水硫酸鈉乾燥過夜，濃縮得到 5-碘代戊酸酯。
7.根據權利要求6所述的方法，其特徵在於，在步驟(4)中，所述5-滷代戊酸酯與碘化 鈉的摩爾比為1 2，所述回流時間為Mh。
8.根據權利要求6所述的方法，其特徵在於，所述非極性溶劑為石油醚或二氯甲烷。
9.根據權利要求6所述的方法，其特徵在於，在步驟(5)中，非極性溶劑和水的體積比 為1.5 2. 5 1，攪拌時間為0.釙。
10.根據權利要求6所述的方法，其特徵在於，所述5-碘代戊酸酯為5-碘代戊酸甲酯 或5-碘代戊酸乙酯。
全文摘要
本發明提供了5-滷代戊酸酯的製備方法，所述方法包括以下步驟(1)將5-滷代戊腈、低級飽和一元醇和非極性溶劑混合攪拌，控制反應溫度在-10～-5℃範圍；(2)向步驟(1)的混合物中通入無水氯化氫，至體系增重40～60g時，移去冷凍，自然升溫至20～35℃，攪拌；(3)向步驟(2)混合物中加水，分層後水洗油層至弱酸性，濃縮得5-滷代戊酸酯。與現有技術相比，本發明具有原料價廉且易於獲得、反應簡單、操作簡便的優點，並且收率達91％以上，產物純度達96wt.％以上。
文檔編號C07C69/63GK102070449SQ20091022359
公開日2011年5月25日 申請日期2009年11月24日 優先權日2009年11月24日
發明者皮士卿, 陳建輝 申請人:浙江醫藥股份有限公司新昌製藥廠