預防偏頭痛復發的藥物組合物的製作方法
2023-07-18 01:14:06
專利名稱：預防偏頭痛復發的藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及依利曲坦(eletriptan)在製備用於預防偏頭痛復發的藥物中的應用。
背景技術：
據表明，5HT1B/1D受體激動劑，例如稱為「曲坦類(triptans)」的化合物能高度有效地治療偏頭痛。這種曲坦衍生物的實例包括依利曲坦、舒馬曲坦、那拉曲坦、裡扎曲坦(rizatriptan)、唑密曲坦(zolmitriptan)、奧莫曲坦(almotriptan)、和福羅瓦曲坦(frovatriptan)。
WO-A-92/06973中公開了Eletriptan，即3-([1-甲基吡咯烷-2(R)-基]甲基)-5-(2-苯基磺醯基乙基)-1H-吲哚。WO-A-96/06842中公開了優選的依利曲坦氫溴酸鹽。WO-A-99/01135中公開了包含依利曲坦半硫酸鹽和咖啡因的藥物製劑。
偏頭痛通常分成兩種類型，「有先兆偏頭痛」和「無先兆偏頭痛」。該先兆是開始引起或伴隨發作的病灶性神經病症狀。
有先兆偏頭痛通常定義為這樣的自發性、復發性病症，其自身表現為神經病症狀發作，發作明確集中在大腦皮層或腦幹，通常逐漸發展5-20分鐘，並持續不到60分鐘。神經病先兆症狀之後，通常馬上或者在不到1小時的症狀消除間歇之後發生頭痛、噁心和/或畏光。這種偏頭痛通常持續4-72小時，但是可能完全消除。
無先兆偏頭痛通常定義為自身表現是發作持續4-72小時的自發性、復發性病症。這種偏頭痛的典型特徵是疼痛位於單側、搏動性性質、中等或嚴重強度、通過常規身體活動而加重、並伴有噁心、畏光或畏聲。
大多數患者僅遭受無先兆偏頭痛發作的折磨。而且頻繁遭受有先兆偏頭痛發作的患者似乎也遭受無先兆偏頭痛發作的折磨。在偏頭痛發作(有先兆或無先兆)前數小時或一天或兩天可能會出現「先兆症狀」。這些症狀通常由全身性特徵組成，例如機能亢進、活動減退、抑鬱、渴望特殊食物、反覆打哈欠、以及類似非典型症狀。
偏頭痛復發被歸類為和偏頭痛本身區分開的病症，並且可定義為，在首次治療後24小時內、從首次治療後2小時內沒有任何或有輕度偏頭痛的狀態復發到中等或嚴重偏頭痛。
有證據表明，雖然曲坦類衍生物可有效地緩解偏頭痛，但是這類衍生物實際上會導致偏頭痛復發病症以一定比率發生，該比率是所用特定曲坦類衍生物的特徵。實際上當使用曲坦類衍生物時，對於每次偏頭痛發作，典型偏頭痛復發的發生率大約是30％。
必須將治療偏頭痛、即治療已發生的偏頭痛，或者治療偏頭痛復發、即治療已發生的偏頭痛復發，與預防偏頭痛復發、即治療預期會發生偏頭痛復發的患者以防止偏頭痛復發明確區別開來。應當注意，並非所有患者都會發生上述偏頭痛復發。
迄今為止，沒有任何5HT1B/1D受體激動劑被表明能預防偏頭痛復發，並且對於任何特定化合物，不能簡單地預測它們能預防偏頭痛復發，即使現有技術中指出這些化合物能夠治療偏頭痛時也是如此。實際上，目前沒有任何「曲坦類化合物」被指出能預防偏頭痛復發。不能預測預防偏頭痛復發的原因在於，偏頭痛復發的病因學是未知的。此外，對於有發生偏頭痛復發傾向的患者的特徵，或者對於有可能復發的偏頭痛的特徵，人們了解的很少。
《頭痛》(Cephalalgia)，14，330-338(1994)公開，口服100mg劑量的舒馬曲坦能在2小時內消除60％的偏頭痛發作，但是頭痛可能在24小時內復發。如果2小時後再服用一片舒馬曲坦片劑，這並不能提高初始效力，並且既不能預防也不能延遲偏頭痛復發。然而，再服用一片舒馬曲坦片劑能高度有效地治療已發生的偏頭痛復發。另外，《神經病學》(Neurology)，45，1505-1509(1995)公開，對於通過皮下給藥6mg舒馬曲坦而獲得成功治療的偏頭痛發作，有大約40％可能在24小時內發生偏頭痛復發。然而，先皮下給藥6mg舒馬曲坦之後，再口服100mg舒馬曲坦不能預防偏頭痛復發，但是能顯著延遲偏頭痛復發的時間。
發明內容
現在已經驚奇地發現，依利曲坦可用於預防偏頭痛復發。
因此，本發明涉及依利曲坦、或其可藥用鹽或其組合物在製備用於預防偏頭痛復發的藥物中的應用。
此外，本發明還涉及預防偏頭痛復發的方法，包括給患者施用有效量的依利曲坦、或其可藥用鹽或其組合物。
依利曲坦的可藥用鹽包括其酸加成鹽和鹼鹽。
合適的酸加成鹽是與能形成無毒鹽的酸形成的，這種鹽的實例有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、糖二酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、和撲酸鹽。
合適的鹼鹽是與能形成無毒鹽的鹼形成的，這種鹽的實例有鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和鋅鹽。
有關合適鹽的綜述，見Berge等人的《藥物科學雜誌》(J.Pharm.Sci.)，1977，66，1-19。
用於本發明的優選的依利曲坦鹽是氫溴酸鹽和硫酸鹽、包括半硫酸鹽。
依利曲坦的多晶型物、溶劑化物和放射標記衍生物或它們的可藥用鹽也包括在本發明範圍內。
依利曲坦的可藥用溶劑化物及其可藥用鹽包括其水合物。
依利曲坦的可藥用鹽可通過將依利曲坦的溶液與所需的酸或鹼(視情況而定)混合而輕易地製得。鹽可從溶液中沉澱出來，並且可通過過濾來收集，或者可通過將溶劑蒸發來回收。
依利曲坦或其鹽可獨自給藥，但是通常是與根據給藥途徑和標準藥物實踐選擇的適當藥物賦形劑、稀釋劑或載體混合在一起給藥。
例如，依利曲坦或其鹽可以以可含有矯味劑或著色劑的片劑、膠囊劑、卵狀製劑、酏劑、溶液劑或懸浮劑的劑型口服或舌下給藥，以立即或者緩釋施用。
這種片劑可含有賦形劑例如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸二鈣、和甘氨酸，崩解劑例如澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉和一些複合矽酸鹽，以及制粒粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外，這種片劑還可包含潤滑劑例如硬脂酸鎂、甘油二十二烷酸酯和滑石。
還可採用相似類型的固體組合物，例如填充在明膠膠囊中的填充物。對於這種膠囊劑，優選的賦形劑包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。對於水懸浮劑和/或酏劑，可將依利曲坦或其鹽與多種甜味劑或矯味劑，著色劑或染料，乳化劑和/或懸浮劑，稀釋劑例如水、乙醇、丙二醇和甘油，以及它們的組合物混合在一起。
依利曲坦或其鹽還可通過非胃腸道注射，例如靜脈內、腹膜內、鞘內、心室內、胸骨內、顱內、肌內或皮下注射來給藥，或者其可通過輸注技術來給藥。依利曲坦最好以無菌水溶液的劑型給藥，該無菌水溶液可含有其它物質例如足以使該溶液與血液等滲的鹽或葡萄糖。如果需要的話，應當將該水溶液適當緩衝(優選緩衝至pH為3-9)。通過本領域技術人員眾所周知的標準製藥技術，可在無菌條件下輕易地製備合適的非胃腸道給藥製劑。
為了對人類患者口服和非胃腸道給藥，依利曲坦或其鹽的日劑量水平通常為0.1-4mg/kg(以單劑量或均分劑量給藥)。
因此，依利曲坦或其鹽的片劑或膠囊劑可含有5-240mg、優選5-100mg活性化合物，並且根據具體情況每次施用一個或兩個或更多個。不論怎樣，都將由醫師決定對具體患者最適合的實際劑量，該實際劑量將取決於特定患者的年齡、體重和反應。上述劑量是示範性的平均劑量。當然，在個別情況下，可能需要更高或更低的劑量範圍，並且這種劑量範圍也在本發明範圍內。
依利曲坦或其鹽還可以鼻內給藥，或者通過吸入給藥，並且可方便地以乾粉吸入劑或氣霧劑的形式從使用合適推進劑的加壓容器或噴霧器中施用，所述推進劑有例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，氫氟烷烴例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商標])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商標])，二氧化碳或其它適當氣體。對於加壓氣霧劑，可通過提供閥門來決定劑量單位以遞送計量劑量。加壓容器或噴霧器可包含該活性化合物的溶液或懸浮液，例如使用乙醇和推進劑作為溶劑的混合物，還可包含潤滑劑例如脫水山梨醇三油酸酯。可配製在吸入器或吹入器中使用的、包含依利曲坦或其鹽與合適粉末基質例如乳糖或澱粉的粉狀混合物的膠囊或藥筒。或者，可通過從未加壓單位或多劑量泵型裝置中遞送來鼻內施用依利曲坦或其鹽。優選的鼻內施用製劑包括含有依利曲坦或其鹽和咖啡因或環糊精的製劑。
或者，依利曲坦或其鹽可以以栓劑或陰道託劑的形式施用，或者可以以洗劑、溶液劑、霜劑、軟膏劑或撲粉劑的形式局部施用。還可以通過使用皮膚貼劑來透皮施用依利曲坦或其鹽。
為了局部施用到皮膚上，可將依利曲坦或其鹽配製成含有懸浮在或溶解在例如下述一種或多種物質的混合物內的活性化合物的適當軟膏劑礦物油、液狀凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯複合物、乳化蠟和水。或者，可將依利曲坦或其鹽配製成懸浮在或溶解在例如下述一種或多種物質的混合物內的合適洗劑或霜劑礦物油、脫水山梨醇一硬脂酸酯、聚乙二醇、液狀石蠟、多乙氧基醚60、鯨蠟基酯蠟、鯨蠟醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
WO-A-92/06973、WO-A-96/06842和WO-A-99/01135中公開了依利曲坦或其鹽的優選製劑。用於預防偏頭痛復發的依利曲坦或其鹽的特別優選的製劑包括雙重釋放、緩釋、控釋、延遲釋放、或脈衝釋放製劑。
設計緩釋劑型以在將該劑型施用給患者後的持久時間內將依利曲坦釋放到患者胃腸道內。合適的劑型包括(a)其中依利曲坦或其可藥用鹽包埋在基質內、並且依利曲坦或其鹽是通過擴散或侵蝕而從該基質內釋放出來的劑型，(b)其中依利曲坦或其可藥用鹽位於包衣有速率控制膜的多顆粒核內部或其上面的劑型，
(c)其中依利曲坦或其可藥用鹽位於包含藥物可滲透包衣的劑型中、並且藥物是通過鑽孔從中釋放的劑型，(d)其中依利曲坦或其可藥用鹽是經由半透膜釋放、並且該半透膜使得藥物能穿過該膜或者通過該膜內的液體填充孔來擴散的劑型，和(e)其中依利曲坦以離子交換複合物的形式存在、並且該離子交換複合物能有效地控制釋放「鹽」形式的該活性化合物(例如通過使用合適的陰離子交換樹脂例如聚苯乙烯磺酸鈉)的劑型。
本領域技術人員應當理解，獲得緩釋效果的某些上述手段可結合使用，例如可在多顆粒內形成包含該活性化合物的基質和/或將所述基質包衣上有具有孔的可滲透包衣。
設計脈衝釋放製劑以在將該劑型施用給患者後的持久時間內以脈衝方式釋放該活性化合物。這種釋放可以以立即釋放或緩釋的形式進行。通過在胃腸道特定位點釋放藥物或者通過在預定時間後釋放藥物可實現延遲釋放。脈衝釋放製劑可以呈片劑或多顆粒或二者的結合體。合適的劑型包括(a)滲透勢引發釋放的劑型(參見例如US 3952741)，(b)壓縮包衣雙層片劑(參見例如US 5464633)，(c)含有可侵蝕塞的膠囊(參見例如US 5474784)，(d)S狀釋放的小丸劑(參見例如US 5112621)，和(e)包衣有或含有依賴於pH的聚合物的製劑，所述聚合物包括蟲膠、鄰苯二甲酸酯衍生物、聚丙烯酸衍生物、和巴豆酸共聚物。
雙重釋放製劑可將即釋形式的活性化合物與緩釋形式的活性化合物結合起來。例如，可形成雙層片劑，其中一層包含即釋形式的依利曲坦，另一層包含包埋在基質內並且可從該基質中通過擴散或侵蝕釋放出來的依利曲坦。雙重釋放製劑還可以將即釋形式的活性化合物與脈衝釋放形式的活性化合物結合起來。例如，含有可侵蝕塞的膠囊可首先釋放活性化合物，經過預定時間後，其它活性化合物以即釋或緩釋形式釋放出來。
優選的藥物雙重釋放形式包括
(a)立即釋放，然後是控制釋放；(b)立即釋放，然後是零級釋放；(c)立即釋放，然後是S型釋放；和(d)雙重脈衝釋放。
設計延遲釋放製劑以在給藥後預定時間釋放活性化合物。從延遲釋放製劑中的釋放可以是立即釋放或緩釋。
控制釋放製劑使得能夠控制活性化合物的釋放速率或釋放時間或者二者都能被控制，並包括緩釋、脈衝釋放、雙重釋放和延遲釋放製劑。
現在已經驚奇地發現，以雙重釋放、緩釋、延遲釋放、控釋、或脈衝釋放製劑施用5HT1B/1D受體激動劑或其可藥用鹽能預防偏頭痛復發。
可使用的5HT1B/1D受體激動劑的其它實例包括舒馬曲坦、那拉曲坦、裡扎曲坦、唑密曲坦、奧莫曲坦、和福羅瓦曲坦。
可使用的雙重釋放、緩釋、延遲釋放、控釋、和脈衝釋放製劑是上述用於依利曲坦的這類製劑。
因此，本發明還提供了a)用於預防偏頭痛復發的雙重釋放、緩釋、延遲釋放、控釋、或脈衝釋放藥物組合物，其中包含5HT1B/1D受體激動劑或其可藥用鹽和可藥用賦形劑、稀釋劑或載體；b)5HT1B/1D受體激動劑或其可藥用鹽或其組合物在製備用於預防偏頭痛復發的雙重釋放、緩釋、延遲釋放、控釋、或脈衝釋放藥物組合物中的應用；和c)預防偏頭痛復發的方法，包括給患者施用有效量的包含5HT1B/1D受體激動劑或其可藥用鹽的雙重釋放、緩釋、延遲釋放、控釋、或脈衝釋放藥物組合物。
具體實施例方式
藥理數據給正遭受急性偏頭痛發作的患者口服片劑形式的40或80mg依利曲坦(以氫溴酸鹽形式)。首次給藥後，如果在首次給藥後8小時內發生偏頭痛復發，或者如果首次給藥後在儘可能接近8小時的時刻沒有發生任何偏頭痛復發，給在2小時內表現出偏頭痛緩解的所有患者再施用一定劑量(與首次給藥的劑量強度相同)的依利曲坦(以氫溴酸鹽形式)，或者施用安慰劑。
如果在第一次偏頭痛發作後至少48小時患者遭受了第二次急性偏頭痛發作，重複上述方案。
所獲得的關於第一次和第二次偏頭痛發作後的偏頭痛復發比率(RR)的結果列於下表中。
上表中的這些數據表明，依利曲坦預防了偏頭痛復發，這是因為，成功地治療了首次偏頭痛之後，當再次施用依利曲坦時，發生偏頭痛復發的患者數目與施用安慰劑相比至少減半了。
權利要求
1.用於預防偏頭痛復發的雙重釋放、緩釋、控釋、延遲釋放、或脈衝釋放藥物組合物，其中包含依利曲坦或其可藥用鹽。
2.權利要求1的藥物組合物，其為雙重釋放藥物組合物。
3.權利要求1的藥物組合物，其為緩釋藥物組合物。
4.權利要求1的藥物組合物，其為控釋釋放藥物組合物。
5.權利要求1的藥物組合物，其為延遲釋放藥物組合物。
6.權利要求1的藥物組合物，其為脈衝釋放藥物組合物。
7.權利要求2的藥物組合物，其中含有依利曲坦或其可藥用鹽，其釋放方式為先立即釋放，然後是S型釋放。
8.權利要求2的藥物組合物，其中含有依利曲坦或其可藥用鹽，其釋放方式為先立即釋放，然後是控制釋放。
9.權利要求2的藥物組合物，其中含有立即釋放形式的依利曲坦或其可藥用鹽，還含有緩釋形式的另外的依利曲坦或其可藥用鹽。
10.權利要求2的藥物組合物，其中含有立即釋放形式的依利曲坦或其可藥用鹽，還含有脈衝釋放形式的另外的依利曲坦或其可藥用鹽。
11.權利要求6的組合物，其中的釋放是以緩釋形式進行的。
12.權利要求6的組合物，其為S型釋放顆粒。
13.權利要求3的組合物，其中依利曲坦或其可藥用鹽存在於多顆粒核心之中或之上，所述核心塗覆有速率控制膜。
14.權利要求5的組合物，其中的釋放為緩釋形式。
15.權利要求1-14任一項的組合物，其為口服給藥形式。
16.用於預防偏頭痛復發的藥物組合物，其中包含依利曲坦或其可藥用鹽、和可藥用賦形劑、稀釋劑或載體。
17.用於預防偏頭痛復發的雙重釋放、緩釋、控釋、延遲釋放、或脈衝釋放藥物組合物，其中包含依利曲坦或其可藥用鹽、和可藥用賦形劑、稀釋劑或載體。
18.權利要求17的組合物，其中所述組合物是雙重釋放組合物。
19.權利要求16、17或18的組合物，其中所述組合物還包含咖啡因或環糊精。
20.用於預防偏頭痛復發的雙重釋放、緩釋、延遲釋放、控釋、或脈衝釋放藥物組合物，其中包含5HT1B/1D受體激動劑或其可藥用鹽、和可藥用賦形劑、稀釋劑或載體。
21.權利要求20的藥物組合物，其為雙重釋放藥物組合物。
22.權利要求20的藥物組合物，其為緩釋藥物組合物。
23.權利要求20的藥物組合物，其為延遲釋放藥物組合物。
24.權利要求20的藥物組合物，其為控釋藥物組合物。
25.權利要求20的藥物組合物，其為脈衝釋放藥物組合物。
26.權利要求20-25任一項的藥物組合物，其中所述5HT1B/1D受體激動劑選自舒馬曲坦、那拉曲坦、裡扎曲坦、唑密曲坦、奧莫曲坦、和福羅瓦曲坦。
27.5HT1B/1D受體激動劑或其可藥用鹽或其組合物在製備用於預防偏頭痛復發的雙重釋放、緩釋、延遲釋放、控釋、或脈衝釋放藥物組合物中的應用。
28.權利要求27的應用，其中所述5HT1B/1D受體激動劑選自舒馬曲坦、那拉曲坦、裡扎曲坦、唑密曲坦、奧莫曲坦、和福羅瓦曲坦。
全文摘要
本發明涉及依利曲坦或其可藥用鹽或其組合物在製備用於預防偏頭痛復發的藥物中的應用，和5HT
文檔編號A61K31/403GK1522697SQ200310102510
公開日2004年8月25日 申請日期1999年6月14日 優先權日1998年7月30日
發明者N·C·傑克森, S·烏德恩, N C 傑克森, 露 申請人:輝瑞大藥廠