小體積液體的抽吸與分配的製作方法

2023-07-18 03:15:26 2

專利名稱：小體積液體的抽吸與分配的製作方法
技術領域：
本發明涉及小體積液體的抽吸與分配，尤其是診斷化驗領域中的小體積液體抽吸 與分配。本發明具體涉及一種用小體積的經加熱或冷卻的氣體來抽吸與分配液體的計量裝置。
背景技術：
計量裝置為本領域所周知，諸如那些用於醫療診斷應用的計量裝置。計量裝置 (例如吸移器)大體上被分類為軟系統或硬系統。在軟系統中，被抽吸或計量的液體通過大 體積的空氣從例如活塞泵等泵浦源分離。當計量較大體積的液體(例如2yL或以上)時， 軟系統一般都很好地發揮作用。但是，軟系統不能勝任小體積液體的抽吸。這部分地是因 為在軟系統中，空氣體積通常大於200 μ L，由於空氣的可壓縮性使空氣相當於軟彈簧。因 此，流體粘度和流體表面能對於計量性能有顯著影響，這使得難以精確計量小體積的液體。 在硬系統中，泵(例如活塞泵)驅動一柱「工作液」來抽吸或分配被計量的液體。工作液和 被計量液由氣隙分隔開。慣性效應、聲學效應和脫氣現象對系統性能有負面影響。因而，已 知的系統不能勝任於分配小體積液體，尤其不能精確且準確地分配小體積液體，例如在低 微升(low-microliter)或亞微升(sub-microliter)範圍內的小體積液體。常規的計量裝置另一問題是泵系統通常很重且尺寸龐大。基於上述理由，需要有一種能夠比已知計量裝置更準確且精確地計量小體積液體 的裝置。還需要一種比已知計量裝置更輕且更小的計量裝置。

發明內容
本發明旨在提供可解決上述對於用於計量小體積液體的裝置的需求的設備和方 法。本發明還旨在提供可解決上述對於比已知裝置更輕且更小的計量裝置的需求的設備。根據本發明的一個方面，提供了一種用於抽吸與分配液體的計量裝置，該裝置包 括外殼；至少一個裝在該外殼內的泵送介質容納室；具有與該至少一個室成流體連通的 近端和與外部環境成流體連通的遠端的管道；至少一個給該泵送介質容納室提供熱或冷的 來源的熱源或冷源；以及至少一個用於測量該室內部的溫度的溫度傳感器。在一優選實施 例中，該熱源或冷源是一種製造在半導體基材上的熱電加熱器，該溫度傳感器製造在半導 體基材上，有一外殼至少部分地圍繞該半導體基材，設有用於安裝該外殼的電路板，並設有 從該半導體基材延伸到該電路板的電導線。本發明的另一方面提供用於抽吸與分配液體的計量裝置。該裝置包括外殼；裝 在該外殼內的泵送介質(優選為氣體)容納室；具有與該室成流體連通的近端和與外部環 境成流體連通的遠端的管道；給該泵送介質容納室提供熱或冷的來源的熱源或冷源；以及用於測量該室內部的溫度的溫度傳感器。在一優選實施例中，該裝置還包括用於測量該室 內部的泵送介質壓力的壓力傳感器。 本發明的另一方面提供一種抽吸與分配液體的方法。該方法包括提供用於抽吸 與分配液體的計量裝置，該裝置包括外殼；裝在該外殼內的泵送介質(優選為氣體)容納 室、具有與該室成流體連通的近端和與外部環境成流體連通的遠端的管道、給該泵送介質 容納室提供熱或冷的來源的熱源或冷源；以及用於測量該室內部的溫度的溫度傳感器；提 供要抽吸的液體源；使該管道遠端與該液體接觸；用該熱源或冷源冷卻該泵送介質容納室 以將第一數量的液體抽吸到該裝置中；以及加熱該泵送介質容納室以從該裝置分配第二數 量的液體。本發明的又一方面提供一種確定樣品中一種或多種分析物的存在或數量的方法。 該方法包括提供如上所述的計量裝置；將樣品提供在樣品容器中；從該容器抽吸選定量 的樣品；將該樣品分配到測試元件上；任選地提供一種或多種試劑；溫育所述接受元件；以 及進行樣品的測量以確定樣品中分析物的存在或數量。根據本發明的又一方面，提供了一種診斷分析儀。該分析儀包括包括上述計量裝 置的液體分配或抽吸臺；樣品源和測試元件；任選的試劑源；溫育室；以及用於分析樣品的
測量裝置。由下文的優選實施例的詳細描述，本發明更多的目的、特徵和優點對於本領域技 術人員而言是顯而易見的。


圖1表示根據本發明一優選實施例的計量裝置。圖2表示根據本發明另一優選實施例的計量裝置。圖3表示根據本發明另一優選實施例的計量裝置。圖4是表示根據本發明另一優選實施例的計量裝置的示意性剖視圖。圖5a_5d是表示根據本發明另一優選實施例的微型化計量裝置的各種示意圖。圖6a_6d是表示根據本發明另一實施例的裝於電子電路板上的微型化計量裝置 的示意性局部剖視圖和橫斷面視圖。
具體實施例方式本發明的一種方面是利用與溫度變化相應的泵送介質體積變化來抽吸與分配小 體積(例如小微升(small-microliter或亞微升)的液體的計量裝置。可被抽吸或分配的 液體量一般在約0. 2yL至5yL的範圍，優選彡2 μ L、彡1 μ L、彡0. 5 μ L低至0. 2 μ L以及 更甚至低至0. 05 μ L0該計量裝置包括至少一種容納泵送介質的室，諸如空氣或任何其他 合適的氣體，例如C02、N2等惰性氣體或例如Ar、He等稀有氣體。其他可使用的泵送介質包 括如金屬等熱膨脹係數高的固體或如乙醇等液體。金屬可製成流動性固體形式，例如小珠、 顆粒等。以下，將針對空氣對本發明進行描述，但是，可使用任何上述的泵送介質，特別是氣 體。該室與管道成流體連通，而該管道也與外部環境成流體連通。「外部環境」包括在該室 和該管道外側的環境，諸如環境大氣或要被抽吸或分配的液體。該室僅通過該管道開放至 外部環境。優選地，該室只有單個孔與外部環境連通。當然可以有便於與監測裝置(例如溫度或壓力傳感器)連通的孔。設有與該計量裝置的至少該室成熱連通的加熱或冷卻源。儘管加熱或冷卻源通常 只與該室成熱連通，但也存在著該加熱或冷卻源也與該管道的一部分或全部成熱連通的情 況。如以下更深入討論，本發明是基於在該室中產生的溫差，該溫差對應於體積變化。該體 積變化可由熱源產生，所述熱源將氣體加熱到第一溫度，由於自主發生的與外部環境的傳 熱，該室中的氣體冷卻到環境溫度，相應地導致體積變化，壓力因此也下降。因而，不需要單 獨的冷卻源。同樣地，該體積變化可由冷卻源產生，該冷卻源將氣體冷卻，由於自主發生的 與外部環境的傳熱，該室中的氣體加熱到環境溫度，相應地導致體積變化。因而，不需要單 獨的加熱源。但是，在一優選實施例中，既設有加熱源又設有冷卻源，以實現與自主發生的 傳熱相比更快的加熱和冷卻。 加熱和/或冷卻源可以是本領域中任何已知的加熱和/或冷卻源。例如基於帕爾 貼效應(Peltier effect)的熱電冷卻或加熱，諸如熱電熱泵，該熱泵或可加熱、或可冷卻或 者這二者都可進行。另一種加熱和/或冷卻源可為在外部進行加熱和/或冷卻並通過管線 或管路提供到計量裝置的液體。管道可提供在要進行抽吸或分配的液體和空氣室之間的流體連通。界定空氣室的 外殼可包括任何合適的材料如塑料、金屬、陶瓷等，優選塑料等熱絕緣材料。管道可為計量 裝置的非一次性延伸部分，或者是裝配到計量裝置上的單獨的一次性延伸部分，優選以摩 擦配合裝配。在另一實施例中，管道既包括一次性部分又包括非一次性部分，以有利地裝入 細長管內。例如，該非一次性部分可為計量裝置外殼的細長延伸部分，以便於插入狹窄的液 體容器，諸如診斷分析儀中使用的樣品容納管。計量裝置中相對長且窄的管道的優點在於， 樣品液體溫度對該室中的溫度幾乎沒有影響。該一次性部分可為計量尖頭(metering tip) 的形式。該計量尖頭可以是管道的接觸液體的唯一部分，從而防止汙染。管道優選是小截面直徑的毛細管。毛細管可用多種材料製造，其中包括但不限於 金屬、玻璃、塑料、石英、陶瓷和各種矽酸鹽。非一次性管道的材料可為塑料或金屬，而一次 性管道的材料優選為塑料，以使液體和空氣之間的傳熱減至最低。毛細管底部處的外徑優 選小於1mm，以使抽吸後液體分離時的彎液面效應減至最低。如上所述，公知的計量裝置的顯著問題在於不能精確且準確地抽吸與分配小體積 液體。計量小體積液體中的一些問題包括毛細管效應和粘度效應，這些效應取決於液體的 性質。因而，不同液體會呈現不同的性質，諸如毛細管效應和粘度效應。在本發明中，已經找到了使計量裝置基本上與流體性質無關或對流體性質不敏感 的方法。換言之，本發明的一個顯著特徵在於在計量裝置內提供相對小的空氣體積。該空氣 體積一般為< 50 μ L，優選< 40 μ L，更優選< 30 μ L，甚至更優選< 25 μ L，最優選約20 μ L 或15 μ L或10 μ L或5 μ L。該空氣體積包括室和管道這二者，但管道的體積相對於室而言 一般較小。如下所述，使用小體積空氣可使系統基本上與液體性質無關。這據認為是因為 與較大(例如大一個數量級)體積空氣相比，小體積空氣具有相對的不可壓縮性。這使得 空氣相當於相對剛性的空氣彈簧，對於如毛細管壓力等其他的力較不敏感。此外，小體積空 氣也可增強計量裝置中該空氣和加熱或冷卻源之間的傳熱效率，特別是在室內部該空氣和 加熱或冷卻表面之間的接觸表面積相比於室的高度較大時。管道一般較長，截面面積較小， 以充當被抽吸液體和室空氣之間的熱絕緣體。
為了證實流體性質對本發明的影響可以忽略，給出下面的示例。如上所述的計量 裝置將管道的遠端插入到要計量的液體中。將計量裝置的該至少一個室中的空氣冷卻。在 降低溫度後，室和管道中的空氣體積收縮，形成負壓而抽吸或者說拉入液體。液體流入並在 室和導管中的壓力與環境壓力(例如大氣壓)相同時達到平衡(暫時忽略重力和毛細管效 應)。理想氣體定律將空氣壓力(ρ)、體積(V)和溫度⑴的關係通過pV = nRT表達。
達到平衡後(處於與環境壓力相同的恆壓)，空氣體積變化與溫度具有如下關係 γ τ
當溫度從T1變化到T2,空氣體積的增加可由下式算出
f τ \AF = F2-F1 = =^--I V1(1)
V J 假定T1 = 250C (或298Κ，室溫)且V1 = 20 μ L，要產生0. 2 μ L的空氣體積增加， 溫度T2應上升到27. 980C。要產生0. 2 μ L的空氣體積下降，溫度T2應下降到22. 02°C。假定體積保持恆定，則相同的溫度變化可產生壓力變化，並可由下式算出
(τ 、麼P= P2-P1=P」對於20 μ L空氣體積中0. 2 μ L的體積變化所需的2. 98°C的溫度變化，壓力變化為 10132. 5達因/cm2。這個相對較大的熱壓力變化是由所涉及的空氣體積較小所致。但是，如果V1 = 200 μ L，則0. 2 μ L的空氣體積增加只需0. 298°C的溫度改變，這 很難準確達到。所得到的壓力變化比V1 = 20 μ L時的壓力變化小10倍，這會導致系統難 以克服毛細管效應。為了證實毛細管壓力對於本發明一優選實施例的影響，提供了一個半徑為0. 5mm 的導管。假定液體具有表面張力70達因/cm(對於液體而言屬高端)，可能的最大毛細管壓 力在該液體形成半球面時在導管出口端產生，為
2σ 2x70 ^ΟΛΛ
ρ =——=-=2800 達因/cm2。
r 0.05與以上計算的熱壓力相比，該值相對較小( 27. 6% )。鑑於所涉及的液體體積 較小，重力的影響更小。大多數生物流體的表面張力範圍在40和55達因/cm之間。表面 張力導致的壓力變動在
2Δσ 2x15 ,ΛΛ
ρ =---= 600 達因/cm2.
r 0.05以內。這只是以上計算的熱壓力的約6%。因此，可以將前述的理想化模型用於本 發明，並因此本發明提供對於液體性質較不敏感的計量裝置。這與常規的計量裝置相比是 一個顯著優點。因而，空氣室內的優選溫度改變應在1至30°C、1至10°C的數量級上，更優 選彡1°C，更優選彡2°C，並且更優選彡3°C。如以下的表2中給出的初始測試所示，本發明的熱泵已顯示了對於抽吸體積小於IyL的流體的極好性能。在一些實施例中，最理想的是讓熱泵工作在較寬的流體體積範 圍，尤其是工作在該範圍的較低端(例如從0. 05 μ L至1 μ L)，並具有大於2. 5°C的操作溫 度差，以便更好地控制溫度，使溫度的不精確和不準確造成的誤差減至最低。但是，溫度變 化不應過大，這是由於熱量上的考慮，以及加熱源的效率和其加熱能力上的限制。同時(at the mean time)，腔內的初始空氣體積應小於20 μ L，以使系統足夠剛性並使該系統內的總 空氣體積最小化。下表1示出了熱泵室內的計算出的作為溫度變化(AV)函數的空氣體積變化 (ΔΤ)及初始空氣體積的非限制性例子。為了產生體積差，將探針預熱到溫度50°C，然後讓 其冷卻。當探針冷卻時，探針內的空氣體積從表1上端所示的初始量收縮至初始值減去每 個Δ T對應的Δ V。表 1 例如，對於5 μ L的室內的初始空氣體積，如果溫度變化在2. 5至30°C之間的範圍 內，則體積變化在0. 039至0. 464 μ L之間。對於較大的室內部初始空氣體積，可達到較大 的空氣體積變化以用同樣的溫度變化抽吸更多的液體。但是，在抽吸較小體積的液體(例 如小於0. 05 μ L)時不能做得一樣好。因此，一優選實施例提供了多個熱室，優選各自具有自身的加熱/冷卻源，從而形 成可獨立工作以實現用2. 5至30°C的溫度變化抽吸0. 05至1 μ L的流體的目的熱計量裝 置。圖4(下文將作更詳細描述)顯示了使用雙室的想法。作為一例，圖4中假設各室具有5μ L的初始空氣體積，如果抽吸液體體積小於 0. 4 μ L，則只有左腔需要以溫度變化進行操作。如果想要抽吸的體積大於0. 4 μ L，則左右兩 個腔可同時或依次進行操作，其中同時操作可實現快速的抽吸或分配。如果各室中的溫度 下降30°C，則各室合在一起將抽吸最多達0. 92 μ L的流體。可使用任何合適數量的室實現更大的抽吸體積範圍，例如三個、四個或更多的室。先將提及附圖中所示的優選實施例。圖1表示根據本發明的優選實施例的計量裝 置10。具有預定幾何形狀的包含空氣的室11裝有溫度傳感器12和任選的壓力傳感器13。 壓力傳感器儘管不是必要的，但它可提供監測計量錯誤的手段，所述錯誤例如本領域所周 知的頂端堵塞或空氣泡。此外，通過結合所測得的溫度用下式計算所抽吸的體積，該壓力可 用來增加計量體積的精確度和準確度V = nRT/p，式中R為理想氣體常數。室11由熱電單 元14(例如熱電熱泵)包圍，並封裝在外殼15內，該外殼優選用絕緣材料(例如塑料)構 成。室11和外殼15這二者在一端形成這樣一種結構，其充當計量探針以支持毛細管16 (或 任何其他類型的小尖頭)。如果外殼內還包圍著熱電加熱器，則應該有足夠的通向周圍大氣 的通風，以提 供更有效的室冷卻。尖頭和室經由孔17實現流體連通。當然，室和管道可以 形成為一體，並用同一材料形成甚至形成為相同的形狀。例如，在管道為一次性計量尖頭的 形狀的那些應用中，室和管道可為一次性尖頭的形狀。在這個情況中，在這個情況中，室會 在被計量流體的方向上在管道的前面，而且熱電單元會至少部分地圍繞尖頭的室部分。在一優選實施例中，壓力傳感器獲取環境壓力，而溫度傳感器檢測溫度。然後將尖 頭降低以進入液體容器。壓力傳感器再次測量壓力以檢測毛細管效應是否已將任何液體吸 入毛細管，溫度傳感器記錄新的溫度。該新測的壓力可為所涉及的液體的函數，因為如上所 述毛細管效應對於不同的樣品(液體)是不同的。進行基於理想氣體定律的計算以確定此時有多少液體進入，並將它與預期的抽吸 體積作比較。然後，熱電單元基於計算結果和目標抽吸體積而降低或增加溫度。儘管監測壓 力以考慮毛細管效應的做法是優選的，但計量液體的方法也可僅僅通過溫度測量來進行。抽吸完成後，尖頭就從液體容器退出。為進行分配，執行增溫以將毛細管內的液體 排出。如果有必要進行混合，則可在分配液體之前進行冷卻和加熱的循環。在另一優選的操作中，先將室升溫到規定溫度後再將探針插入到要抽吸的液體 中。當室被加溫時，室內的空氣膨脹。在插入液體中後，將室內的空氣冷卻到規定溫度以抽 吸規定量的液體。以這樣的方式，由於較快的傳熱抽吸過程加較快。圖2表示本發明的另一實施例。在此實施例中，管道既包括非一次性部分(在外 殼15和延伸部分18之內)又包括一次性部分16。使用一個具有細管道(例如毛細管尺 寸)的長結構來連接一次性毛細管尖頭和內部的空氣。該長管道使泵能達到狹窄容器內的 液體，諸如深樣品管內的樣品。塑料外殼15優選由塑料構成，而延伸部分18可為諸如塑料 或金屬的合適材料。圖3表示產生空氣室11內的溫度變化的又一種方式。在此實施例中，室11內的 溫度由液體換熱器19控制。經外部加熱或冷卻的流體經由導管21進入計量裝置。在執行 熱交換後，流體經由導管22排出，流體從該導管可返回到外部來源以再進行加熱或冷卻。圖4表示根據一優選實施例的另一實施例。在此實施例中，應用多個室Ila和lib 來加寬如上所述可抽吸和/或分配的體積的範圍(特別是該範圍的低端部分)。在此實施 例中，延伸部分18與室Ila和lib這二者成流體連通。還包括熱源或冷源，如熱泵14a和 14b，它們加熱各自的室。這些熱泵優選被獨立加熱或冷卻，以便在加熱或冷卻時只有一個 室進行抽吸和/或分配流體。在一特別優選的實施例中，為每個室配備一個熱源或冷源。在 一個多室實施例中，這些室中的一個可顯著大於其他室。該較大的室可用來分配較多的液體，而較小的室可用來分配較少的液體，並可用來微調被分配液體的總量。表2給出用本發明收集的實驗數據。更具體地說，一種以空氣作為泵送介質的熱 泵送計量探針被與水一起使用。空氣室的容積為約25yL。進行了兩組抽吸操作。第一組 (標為「ΔΤ1」)的ΔΤ為10°C，其中第二組(標為「ΔΤ2」)的ΔΤ為5°C。每組進行十次 抽吸。在Δ Tl時，通過測量液體彎液面的幾何形狀得到的平均抽吸體積為0. 84 μ L，標準差 (SD)為0.03 μ L，變異係數(CV%)為3. 9%.在Δ T2時，平均抽吸為0. 39 μ L，標準差SD 為0. 02變異係數CV為5. 8%。如SD和CV所示，所得結果的精度和可重複性非常好。 表2 金屬的熱膨脹可加以考慮，不過因金屬熱膨脹造成的室中體積變化很小。本發明 的計量裝置的其他優點在於其具有小而緊湊的尺寸，這可讓該裝置用於一些空間緊張的結構中，例如，用於床邊分析儀(point ofcare analyzer) 0可將計量裝置組合成複式計量裝 置以允許進行多項抽吸/分配。還有，由於計量裝置沒有活動部件，這使得它從保養方面考 慮也很理想。該計量裝置可用於診斷分析儀，用來確定樣品中一種或多種分析物的量。「分析 物」是樣品中要檢測和/或定量的任何一種或多種分子。優選的目標分析物包括諸如核酸、 抗體、蛋白質、糖等生物分子。樣品可包括任何體液，諸如血液、血漿、血清、尿液、脊髓液等。 這類診斷分析儀系統一般包括諸如測試元件的消耗品供應。測試元件包括其 中任選地預加有至少一種試劑的任何反應容器，例如在美國專利No. 3，992，158中記載 的稱之為乾燥載物片的測試元件；或如在美國專利No. 5，441，895號記載的具有預包被 了一種或多種抗體的孔穴(cavity)的杯或皿(well)，或其中加入了試劑的透明小容器 (cuvette) 0其他類型的診斷分析儀包括一般包含側向流條帶(lateral flow strip)的床 邊(POC)儀器。此類的儀器和條帶記載於美國專利No. 7，416，700和公布的美國專利申請 No. 2005/0042766。這些分析儀還包括多個感光或測量器件，其中有靜電計、反射計以及 檢測發光、光透射係數、光子等用於測量樣品的一些特定方面的儀器；用於加熱樣品的溫育 器；試劑供給源；以及多個試劑傳送子系統，所有這些可在任何時間被獲取並使用。例如，已知的分析儀包括「乾式」化學系統，這些系統一般包括樣品供貨，其中有多 個乾燥載物片、計量/輸送機構和具有多個測讀臺的溫育器。用計量裝置抽吸一定量的樣 品。然後將一定量的樣品從尖頭計量(分配)到置於溫育器內的乾燥載物片上。將載物片 進行溫育，然後進行測量，如進行光學讀數或其他讀數，以檢測分析物的存在或濃度。另一種已知的分析儀包括使用如透明小容器等反應容器的「溼式」化學系統，在反 應容器中大量的病人樣品、至少一種試劑流體和/或其他流體被混合加入，以進行試驗。該 試驗樣品也進行溫育，並進行測試以檢測出分析物。這種「溼式」化學系統也包括計量機構， 以將病人樣品流體從樣品供給源傳送到反應容器。又一種可用於本發明的分析儀是所謂床 邊「P0C」分析儀，該分析儀可用在出結果的時間很重要的場合，例如用於急診室環境或醫生 辦公室中。公知的診斷分析儀例如包括免疫診斷分析儀(諸如VitrOS ECi免疫診斷分 析儀)或臨床化學分析儀(諸如VitrOS 5，l FS)，這兩種儀器均由Ortho-Clinical Diagnostics公司銷售。所有這類分析儀被統稱為診斷分析儀。一些代表性的系統已公開 於(例如)2005年3月28日提交的美國已公布專利申請No. 2003/0026733和美國專利申 請No. 11/091，283，這兩個專利申請的全文以引用方式併入本文。根據本發明的計量裝置從諸如試管等樣品容器中抽吸選定量的樣品。該計量裝置 將樣品分配到測試元件上。測試元件包括其中已任選地預加有至少一種試劑的任何反應 容器，例如稱為乾燥載物片的測試元件(例如美國專利No. 3，992，158中記載的)；或具有 預包被了一種或多種抗體的孔穴的杯或皿(如美國專利No. 5，441，895中記載的)；已加入 試劑的透明小容器；或如上所述的已加有樣品的側向流動測試條帶。該同一計量裝置或另一計量裝置也可任選地從諸如試劑瓶的試劑源加入一種或 多種試劑。這些測試元件然後以選定的時間長度進行溫育。在溫育後，將接受元件轉移到 測量臺(或者留置在溫育器中，如果該測量臺位於其中的話)，在該處進行樣品測量以確定 樣品中一種或多種分析物的存在或量。
根據如圖5和圖6所例示的本發明另一實施例，可將計量裝置製造和微型化到 它能作為印刷電路板部件納入並在微型應用中使用的程度，諸如上述的POC或「晶片實 驗室」。更具體地說，可利用一些公知半導體製造技術在半導體基材上製造一個或多個 加熱/冷卻源21 (例如帕爾貼效應熱電熱泵)以及一個或多個溫度傳感器23 (例如熱 敏電阻器)和/或一個或多個壓力傳感器24，這些半導體製造技術例如記載於美國專利 No. 5，714，791、No. 6，700，174 和 No. 7，307，328 以及 WO 97/13283，以上專利的全文均以引 用方式併入本文。作為另一種選擇，例如熱敏電阻器，壓力傳感器，熱電熱泵等各個器件也 可單獨製造並安裝在基材(例如陶瓷基材)上。該基材連同熱電熱泵和傳感器用外殼封裝， 該外殼形成包含如上所述的泵送介質(例如空氣)的泵室。外殼25可如上所述用任何合 適的材料(例如塑料)製作，並可從外殼主體伸出延伸部分。連接至傳感器或熱電熱泵的 電導線26延伸通過外殼，並適於連接到接口電路板上。視其尖頭如何取向而定，延伸部分 27也可延伸通過電路板28，並將尖頭29在該電路板以下連 接於延伸部分。如本領域周知，根據本發明的方法(尤其是加熱或冷卻方法)可用含有計算機可 讀程序代碼的電腦程式執行，該程序與分析儀的計算機控制器接口。本領域技術人員顯見，可對本發明的化合物、組合物和處理過程作出各種修改和 變更。因而，擬由本發明覆蓋這些修改和變更，只要這些修改和變更落入後附的權利要求書 的範圍。以上援引的所有出版物的公開內容全文通過引用方式明確併入本文，猶如它們各 自以引用方式併入。
權利要求
一種用於抽吸與分配液體的計量裝置，包括外殼；氣體容納室，裝在所述外殼內；管道，具有與所述室成流體連通的近端和與外部環境成流體連通的遠端；熱源或冷源，用以給所述氣體容納室提供熱或冷的來源；以及溫度傳感器，用於測量所述室內的溫度。
2.根據權利要求1所述的裝置，還包括用於測量所述室內的氣體壓力的壓力傳感器。
3.根據權利要求1所述的裝置，其中所述室具有與所述外部環境成流體連通的單個孔。
4.根據權利要求1所述的裝置，其中所述室和管道的容積為<50 μ L。
5.根據權利要求1所述的裝置，其中所述室的容積為<40 μ L。
6.根據權利要求1所述的裝置，其中所述室的容積為<30 μ L。
7.根據權利要求1所述的裝置，其中所述室的容積為<20 μ L。
8.根據權利要求1所述的裝置，其中所述室的容積為約20μ L。
9.根據權利要求1所述的裝置，其中所述管道包括毛細管。
10.根據權利要求9所述的裝置，其中所述毛細管適於將其遠端插入到要分配的液體中。
11.根據權利要求9所述的裝置，其中所述毛細管包括一次性部分。
12.根據權利要求11所述的裝置，其中所述管道還包括在所述孔和所述毛細管之間的 非一次性部分。
13.根據權利要求12所述的裝置，其中所述一次性部分為一次性尖頭。
14.根據權利要求1所述的裝置，其中由熱電熱泵提供加熱和冷卻，所述熱電熱泵與所 述室成熱連通。
15.根據權利要求1所述的裝置，其中由經加熱或冷卻的流體提供加熱和冷卻，所述經 加熱或冷卻的流體與所述室成熱連通。
16.根據權利要求1所述的裝置，其中所述計量裝置是與診斷分析儀一起使用的移液器。
17.一種用於抽吸與分配液體的計量裝置，包括 外殼；至少一個泵送介質容納室，裝在所述外殼內；管道，具有與所述至少一個室成流體連通的近端和與外部環境成流體連通的遠端； 至少一個熱源或冷源，用以向所述泵送介質容納室提供熱或冷的來源；以及 至少一個溫度傳感器，用於測量所述室內的溫度。
18.根據權利要求17所述的計量裝置，還包括用於所述至少一個室中的每一個的至少 一個熱源或冷源。
19.根據權利要求17所述的裝置，其中所述至少一個室包括兩個室，並且所述管道的 近端與所述兩個室中的每一個成流體連通。
20.根據權利要求17所述的裝置，其中所述至少一個室包括三個室，並且所述管道的 近端與所述三個室中的每一個成流體連通。
21.根據權利要求17所述的裝置，其中每個室的容積為<10 μ L。
22.根據權利要求17所述的裝置，其中每個室的容積為<5 μ L。
23.根據權利要求17所述的裝置，其中所述熱源或冷源包括製作在半導體基材上的熱 電熱泵。
24.根據權利要求23所述的裝置，其中所述溫度傳感器包括製作在半導體基材上的熱 敏電阻器。
25.根據權利要求23所述的裝置，還包括至少部分地圍繞所述半導體基材並形成所述 室的外殼。
26.根據權利要求25所述的裝置，還包括用於安裝所述外殼的電路板和從所述半導體 基材延伸到所述電路板的電導線。
27.一種用於抽吸與分配液體的方法，包括 提供用於抽吸與分配液體的計量裝置，所述計量裝置包括 夕卜殼；泵送介質容納室，裝在所述外殼內；管道，具有與所述室成流體連通的近端和與外部環境成流體連通的遠端；熱源或冷源，用以向所述泵送介質容納室提供熱或冷的來源；以及溫度傳感器，用於測量所述室內的溫度；提供要抽吸的液體源；使所述管道的遠端與所述液體接觸；用所述熱源或冷源來冷卻所述泵送介質容納室，以將第一體積液體抽吸到所述裝置中；加熱所述泵送介質容納室，以將第二體積液體分配出所述裝置。
28.根據權利要求27所述的方法，其中所述室包括兩個室，並且所述熱源或冷源包括 兩個熱源或冷源。
29.根據權利要求27所述的方法，其中所述泵送介質包括氣體。
30.根據權利要求29所述的方法，還包括壓力傳感器，用於測量所述室內的氣體壓力。
31.根據權利要求27所述的方法，其中所述外部環境為環境大氣壓力。
32.根據權利要求27所述的方法，其中所述外部環境為所述要抽吸和分配的液體。
33.根據權利要求27所述的方法，其中所述第一體積等於所述第二體積。
34.根據權利要求27所述的方法，其中所述第一體積不等於所述第二體積。
35.根據權利要求29所述的方法，其中所述室和管道內的所述氣體體積為<50 μ L。
36.根據權利要求29所述的方法，其中所述室和管道內的所述氣體體積為<40 μ L。
37.根據權利要求29所述的方法，其中所述室和管道內的所述氣體體積為<30 μ L。
38.根據權利要求29所述的方法，其中所述室和管道內的所述氣體體積為<20 μ L。
39.根據權利要求29所述的方法，其中所述室和管道內的所述氣體體積為約20μ L。
40.根據權利要求29所述的方法，其中沒有液體進入所述氣體容納室。
41.根據權利要求29所述的方法，其中所述氣體為空氣。
42.根據權利要求29所述的方法，其中所述氣體為從N2、C02、Ar和He組成的組中選出 的惰性氣體。
43.根據權利要求27所述的方法，其中所述液體體積在約0.2至5μ L的範圍內。
44.根據權利要求27所述的方法，其中所述液體體積小於約<5 μ L。
45.根據權利要求27所述的方法，其中所述液體體積小於約<2 μ L。
46.根據權利要求27所述的方法，其中抽吸或分配所述體積所需的溫差是基於理想氣體定律。
47.根據權利要求46所述的方法，其中所述溫差為至少>1°C。
48.根據權利要求47所述的方法，其中所述溫差為至少>2°C。
49.根據權利要求48所述的方法，其中所述溫差為至少>3°C。
50.一種確定樣品中一種或多種分析物的存在或量的方法，包括以下步驟 提供根據權利要求1所述的計量裝置；將樣品提供在樣品容器中； 從所述容器中抽吸選定量的樣品；將所述樣品分配到測試元件上； 任選地提供一種或多種試劑； 將接受元件進行溫育；以及測量所述樣品，以確定所述分析物在所述樣品中的存在或量。
51.根據權利要求50所述的方法，其中所述測試元件為乾燥載物片、光學透明小容器 或鏈黴親和素包被的微孔板中的一個或多個。
52.一種診斷分析儀，包括液體分配或抽吸臺，包括根據權利要求1所述的計量裝置； 樣品源和測試元件； 任選的試劑源； 溫育器；以及用以分析樣品的測量裝置。
全文摘要
本發明涉及一種用於抽吸與分配液體的計量裝置，包括外殼；泵送介質，優選為裝在所述外殼內的氣體容納室；具有與所述室成流體連通的近端和與外部環境成流體連通的遠端的管道；給所述氣體容納室提供熱或冷的來源的熱源或冷源；以及用於測量所述室內的溫度的溫度傳感器。在一優選實施例中，該裝置還包括用於測量所述室內或多個室內的氣體壓力的壓力傳感器。一種用於抽吸與分配液體的方法，包括如下步驟提供用於抽吸與分配液體的計量裝置，該裝置包括外殼、裝在所述外殼內的氣體容納室、具有與所述室成流體連通的近端和與外部環境成流體連通的遠端的管道、給所述氣體容納室提供熱或冷的來源的熱源或冷源以及用於測量所述室內的溫度的溫度傳感器；提供要抽吸的液體源；將所述管道的遠端與液體接觸；用該熱源或冷源冷卻氣體容納室，以將第一體積液體抽吸到所述裝置中；以及加熱該氣體容納室以從該裝置分配出第二體積液體。在一優選實施例中，該計量裝置被用於診斷分析儀，以確定樣品中一種或多種分析物的存在。
文檔編號B01L3/02GK101842160SQ200880106489
公開日2010年9月22日 申請日期2008年9月9日 優先權日2007年9月10日
發明者D·希夫納, R·S·瓊斯, R·亞庫波維奇, Z·丁 申請人:奧索臨床診斷有限公司