一種治療B型肝炎的藥物製劑及製備方法
2023-07-17 14:41:21 1
專利名稱：一種治療B型肝炎的藥物製劑及製備方法
技術領域：
本發明屬於治療B型肝炎的中藥複方藥物製劑的領域，具體涉及 一種治療B型肝炎的藥物製劑及製備方法。
技術背景B型肝炎是由B型肝炎病毒引起的病毒型肝炎，是嚴重威脅人類 健康的傳染性疾病，本病後期極易轉化為肝硬化及肝癌，因此被比喻 為"第二癌症"。目前治療B型肝炎的原則包括如下幾個方面(1)保 肝；(2)抗病毒；(3)防治肝纖維化；(4)提高免疫力；(5)注意保養。 幹擾素a (IFNci )、核苷類似物和中藥製劑都是當前臨床治療慢性乙 肝的重要手段，但每種藥劑的適應症範圍均有一定局限性，藥物可使 HBV基因變異，停藥後肝炎復發，不良反應尚無法避免，尤其是生物 製劑安全係數小、不良反應大、價錢也貴。發明內容本發明的目的是提供一種用純中草藥加工而成的保肝、抗肝纖維 化和抗病毒藥物製劑，主要用於治療B型肝炎，具有抗病毒作用強、 毒性低的特點。本發明的另一個目的是提供一種製備上述治療B型肝炎的藥物 製劑的方法。本發明的技術方案為一種治療B型肝炎的藥物製劑，由下列藥按重量比例經粉碎、加 水煎煮、濃縮製成白花蛇舌草9.9-12.9、蒲公英2.3-4.3、山豆根1.2-2.2、板蘭根 4.5-6.5、虎杖5.6-8.06、風尾草5.8-10.8、矮地茶2.2-3.2、重樓3.2-4.3、 豬苳4.6-6.5、當歸2.3-4.3、白芍2.2-3.2、丹參2.2-3.2、川棟子1.2-2.2、3雞內金0.7-1.7、黃芪6.6-8.6、人參2.2-3.2、白朮2.2-3.2、茯苳2.2-3.2、 甘草1.2-3.2、山茱萸0.3-1.3、淫羊藿3.2-4.3。一種製備上述的治療B型肝炎的藥物製劑的方法，按以下步驟製備在上述21味中藥中，按上述重量比例取山茱萸和1/2量的白芍 粉碎至60-80目，備用；其餘19味中藥與剩餘的1/2量的白芍粉碎，加水煎煮，溫度為 60-8(TC下減壓濃縮；上述濃縮後的物質與備用的山茱萸、白芍粉未混合，經65-75"C 下真空乾燥並粉碎，再與澱粉混合後，過50-70目後，分裝在膠囊即 成。上述的當歸、白芍、川棟子、白朮以炒制的來使用；人參以生曬 的來使用。中藥組合處方的優點在於可以兼顧多方面的功能，如複方組合時 按照中醫理論選擇處方，同時按其中藥的藥性合理搭配使整體處方具 有保肝、抗肝纖維化、抗病毒及增強免疫作用，具有生物製劑和單純 的西藥不能發揮的多方面的功能和作用。本藥物製劑從處方組合上首先優化了具有抗病毒作用的中藥，如 白花蛇舌草、山豆根、板蘭根、虎杖，其次加了恢復肝功能的中藥， 如丹參等，兼顧了調節免疫作用的中藥，如黃芪、人參等。根據中醫 理論把B肝的症狀表現進行辯證分型，對藥的君、臣、佐、使做了符 合中醫理論的安排，黃芪、人參、白芍、白朮為主藥起扶正的功能， 配以清熱化溼解毒袪邪的藥使其辯證與辨病相結合使處方即符合現 代藥效學的科學理論又符合傳統的中醫理論。對傳統中醫學的理論和經驗對本處方的辯證為慢性肝炎與中醫的"脅痛""肝鬱""積聚""黃疸"的證侯相近。本病的病因多與外因溼濁瘀熱，疫毒乗虛侵襲，以及七情鬱結，飲食內傷等有關。慢性 肝炎其症迀延，病程較長大多數是久經治療，未得善痊。 一般是真元 暗耗，溼熱未清，虛實我錯，多屬攻兩難之侯，猛劑重藥均不適宜。 對辯證旋治，對此當以疏肝利膽、袪邪扶正兩全之法。方中君藥重用 白花蛇舌草，本品善於清熱解毒，利溼退毒、活血消腫、抗癌止痛。 臣以蒲公英、山豆根、板蘭根、虎杖、風尾草、矮地茶、重樓、豬苓 共八味，清熱解毒、化濁利溼、清洩肺胃、疏肝利膽之品，特能集中 優勢藥力宣暢三焦氣化。基於"初病在經、久病入絡、經者主氣、絡 者主血"之理，配伍化瘀通絡藥物，佐有當歸、白芍、丹參，復用川 棟子、雞內金，疏肝理氣，消症除積則肝脾和脹痛即可消除，病程久 延、溼毒留戀不解，邪必傷正，當配伍黃芪、人參、白朮、茯苓、甘 草即四君子湯加黃芪以增強扶脾胃生發之氣。補氣血生化之源以助復 肝之用，再用山茱萸補腎陰，淫羊藿補腎陽，為復肝創造條件，最後 以甘草調和諸藥，共收除病毒保肝體之功效。 本發明製劑抗病毒藥理實驗結果如下 一、本藥物製劑對鴨B型肝炎病毒感染的治療作用1、 病毒鴨B型肝炎病毒2、 動物北京鴨3、 實驗方法3.1鴨B型肝炎病毒感染取1日齡北京雛鴨，經腿脛靜脈注射上海麻鴨B型肝炎病毒-脫氧核糖核酸陽性血清0.2ml/只，感染7天 後取血，分離血清，-70*€保存。3.2分組取感染7天後的雛鴨，隨機分組(每級5-6隻)對照組、 藥物組5， 3, lg/kg3個組、陽性對照藥無環烏苷0.1g/kg組，藥物組 每天給藥2次連續10天；陽性藥每天給藥3次，連續10天，分別於 給藥前、給藥後5天、給藥後10天和停藥後3天，於鳴腿脛靜脈採血，分離血清，-70°(:保存。3.3檢測以a-32P-detp標記鴨B型肝炎病毒-脫氧核糖核酸探針， 半作鴨血清斑點雜交，放射自顯影膜片斑點，在酶標檢測儀上測定 OD值作為鴨B型肝炎病毒-脫氧核糖核酸沿海開放城水平值。4、結果實驗結果表明，本製劑的3個劑量口服給藥對感染鴨B型肝炎病 毒鴨血清鴨B型肝炎病毒-脫核糖核酸水平有一定的抑制作用，且具 有一定的量效關係，說明本製劑在臨床上可作為抗肝炎病毒的治療藥 物。二、本製劑抗MHV-2病毒作用的實驗研究1、 病毒MHV-2株給小鼠注射後可引起肝細胞溶解及壞死， 在4-7天內全部死亡。2、 實驗動物出生4周的雌性小白鼠，體重(23土2)g。3、 實驗方法3.1實驗分組小鼠隨機分4組，生理鹽水組，MHV-2組，拉米 夫定組，藥物組，當第2組全部死亡時結束試驗。3.2MHV-2接種量小鼠服用上述藥物3天後小鼠腹腔內接種。3.3ALT、 AST的測定在小鼠腹部大靜脈極血，放置凝固30分， 離心分離血清，用自動分析儀測定ALT和AST。3.4肉眼觀察及光學顯微鏡觀察取小鼠肝臟經福馬林固定三 天以上，切片，蘇木精-伊紅染色，在光學顯微鏡下觀察。3.5病毒抗原的觀察將肝臟石臘切片，乾燥後用二甲苯和乙醇 處理後做抗體溶液。再用抗體溶液把生物素標記的抗小鼠IgG稀釋後 反應60分鐘，用PBS洗滌，再與卵白素-生物素過氧物酶複合物反 應60分鐘，用PBS洗滌，用DAB和氨氧化氫底物試劑在室溫下顯 色，以蘇木精作為對照染色，用光學顯微鏡觀察。4、結果藥理實驗結果表明本製劑顯著降低肝損傷大白鼠血清中ALT、 AST、血脂的含量，降低肝臟中丙二醯二酴的含量，提高血清中的總 蛋白含量，促進肝損傷大白蛋白質的合成，增進網狀內皮系統的呑噬 功能，而提高血清溶血素含量及血清凝集素的效價、增強免疫功能。三、臨床治療慢性B型肝炎效果觀察 (一)材料與方法病例資料選擇58例慢性B型肝炎診斷以第十次全國病毒性肝炎 學術會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》進行。(二)治療方法 1.用藥方法對照組常規保肝治療，如口服葡萄糖醛酸內酯、維生素C。 治療組本製劑每日3次，每次6粒，飯後30分溫開水口服，酌情配合應用維生素等。2. 用藥及觀察時間兩組均以3個月為一療程，結束後進行總結。 凡因藥物不良反應終止治療者，不作療效分析，但列人不良反應統計。3. 觀察指標1) 一般情況臨床症狀、體徵。2) 肝功能和HBV免疫學標誌物；肝功能檢測應用7600~010型全 自動生化分析儀；HBV免疫學標誌物檢測應用Alisey全自動免疫分析 儀。3) HBVDNA檢測應用B肝病毒核酸擴增PCR螢光定量檢測法測定 (檢測範圍〈1. 0X10。拷貝數/ml)。4) 統計學方法數據均以J土S表示，所有資料均採用SPSS 10. O軟體分析。 (三)結果1、 本製劑對臨床症狀、體徵的變化情況治療組就診時與治療 後，在臨床症狀上有明顯改善，尤其脅痛、腹脹，食欲不振等方面與 對照組比較差異有顯著性(P〈0. 05)。
2、 本製劑對B型肝炎患者肝功能的影響治療組與治療前後和 對照組相比有顯著性差異。
3、 本製劑對B肝病毒標誌物的影響因素治療以後2例I-meag 轉為抗HBe，對照組無一例出現陰轉。
4、 本製劑對慢性B型肝炎患者HBVDNA定量的影響經本製劑治 療以後9例HBVDNA值小於標準測定值(〈1. 0X103拷貝數/ml)，但對 照組無一例達到此標準。治療組治療前後HBV DNA測定值(14. 47± 9. 82， 12. 85±12. 32)雖在統計學上差異無顯著性(P〉0. 05)，但 17例實際測定值明顯下降，其下降率為56. 7% ，與對照組比較差異 有顯著性(P〈0. 05)。出現這樣結果的原因為兩方面， 一是療程太短， 二是病例數少，如增加病例數和延長療程可望得到最佳療效。
5、 不良反應用本製劑治療期間無任何不良反應。 (四)對結果的分析與討論
慢性B型肝炎患者由於機體免疫功能失調，不能有效地清除病毒 致使HBV在體內不斷複製，導致病情不斷惡化。本製劑主要由白花蛇 舌草、虎杖、山豆根等21味中藥組成，具有舒肝健脾，清熱利溼，解 毒化瘀，全身調理的綜合作用。本試驗中30例患者服用本製劑以後， 對改善臨床症狀如脅痛、腹脹、食欲不振療效顯著，有效率達86.4 % 。藥理實驗結果表明，該藥能顯著降低肝損傷大白鼠血清中ALT、 AsT、血脂的含量，降低肝臟中丙二醯二醛的含量，提高血清中的總 蛋白含量，促進肝損傷大白鼠蛋白質的合成。本試驗結果證實這一點， 兩組病例在肝功能復常方面差異有顯著性(P〈0. 05)。本製劑不僅有 降ALT作用，而且還有一定程度抑制病毒作用。實驗研究表明，具有增進網狀內皮系統的吞噬功能，而且提高血清溶血素含量及血清凝集
素的效價，增強免疫功能抑制病毒。本試驗中，治療組治療後HBV DNA 水平下降為17例，有效率為56. 7%。與對照組比較差異有顯著性 (P〈0. 05)。表明本製劑對B肝病毒有較強抑制作用。在治療過程中 未發現不良反應，而且服藥方便，可作為抗病毒、降酶、退黃、改善 臨床症狀的較理想的治療肝炎藥物。
由以上實驗證明，本製劑具有抗病毒性肝炎的作用可用於臨床。
具體實施例方式
取山茱萸42g和白芍(炒)52.5g粉碎至80目，備用； 取白花蛇草420g、蒲公英140g、山豆根70g、板蘭根210g、虎 杖280g、風尾草350g、矮地茶105g、重樓140g、豬苓210g、當歸 (炒)140g、丹參105g、川棟子(炒)70g、雞內金56g、黃芪280g、人 參(生曬)105g、白朮(炒)105g、茯苓105g、甘草105g、淫羊藿140g 與剩餘的白芍(炒)52.5g粉碎後，加入相當於中藥材8倍重量的水煎 煮，溫度為70'C，溫浸時間為10小時，再在65'C下減壓濃縮至其狀 態呈半浸膏狀；
上述濃縮後的物質與備用的山茱萸、白芍粉未混合，經7(TC下 真空乾燥粉碎，與粉碎物l: l重量比的澱粉混合後，過60目後，分 裝在膠囊中即成。
權利要求
1、一種治療B型肝炎的藥物製劑，由下列中藥按重量比例經粉碎、加水煎煮、濃縮製成白花蛇舌草9.9-12.9、蒲公英2.3-4.3、山豆根1.2-2.2、板蘭根4.5-6.5、虎杖5.6-8.06、風尾草5.8-10.8、矮地茶2.2-3.2、重樓3.2-4.3、豬苓4.6-6.5、當歸2.3-4.3、白芍2.2-3.2、丹參2.2-3.2、川棟子1.2-2.2、雞內金0.7-1.7、黃芪6.6-8.6、人參2.2-3.2、白朮2.2-3.2、茯苓2.2-3.2、甘草1.2-3.2、山茱萸0.3-1.3、淫羊藿3.2-4.3。
2、 一種製備權利要求1所述的治療B型肝炎的藥物製劑的方法， 按以下步驟製備在上述21味中藥中，按上述重量比例取山茱萸和1/2量的白芍 粉碎至60_80目，備用；其餘19味中藥與剩餘的1/2量的白芍粉碎，加水煎煮，溫度為 60-8(TC下減壓濃縮；上述濃縮後的物質與備用的山茱萸、白芍粉未混合，經65-75"C 下真空乾燥並粉碎，再與澱粉混合後，過50-70目後，分裝在膠囊。
全文摘要
本發明涉及一種治療B型肝炎的藥物製劑及製備方法，由白花蛇舌草、蒲公英、山豆根、板蘭根、虎杖、風尾草、矮地茶、重樓、豬苓、當歸、白芍、丹參、川棟子、雞內金、黃芪、人參、白朮、茯苓、甘草、山茱萸和淫羊藿按一定重量比例經粉碎、加水煎煮、濃縮製成。本發明用純中草藥加工而成，是一種具有保肝、抗肝纖維化和抗病毒作用的藥物製劑，主要用於治療B型肝炎，具有抗病毒作用強、毒性低的特點。
文檔編號A61K9/48GK101244186SQ20081005037
公開日2008年8月20日 申請日期2008年2月4日 優先權日2008年2月4日
發明者金光洙 申請人:李英姬;金光洙