作為g蛋白偶聯受體調節劑的噻唑衍生物的製作方法

2023-07-17 18:18:46

專利名稱：：作為g蛋白偶聯受體調節劑的噻唑衍生物的製作方法
技術領域：
：本發明通常涉及G蛋白偶聯受體。
背景技術：
：G蛋白偶聯受體(GPCR)構成了對細胞內信號轉導有響應的蛋白質的主要類型。通過將配體與GPCR的細胞外部分結合，信號在細胞內被轉導，引起細胞的生物學或生理學性質的改變。GPCR以及G-蛋白和效應器(由G-蛋白調節的細胞內酶和通道)是調節信號轉導系統的組分，該系統將細胞內第二信使狀態與細胞外輸入連接。GPCR基因和基因產物是疾病潛在的病原體(Spiegel等人，J.Clin.Invest.92:11191125(1993))。例如，已經顯示出視紫質基因和V2血管加壓素受體基因中的特別缺陷引起多種形式的色素性視網膜炎(Nathans等人，Annu.Rev.Genet.26:403424(1992))和腎源性尿崩症(Holtzman等人，Hum.Mol.Genet.2:12011204(1993))。這些受體對於中樞神經系統和外周生理過程都是很重要的。G蛋白偶聯受體120(GPR120)是孤獨G蛋白偶聯受體，其在腸中大量表達，並且用作不飽和長鏈游離脂肪酸(FFA)的受體(Hirasawa等人，NatureMedicine11:90-94(2005))。已經報導FFA刺激GPR120促進胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)的分泌並且增加胰島素循環，並且活化細胞外信號調節的激酶(ERK)級聯(Katsuma等人，J.Biol.Chem.280:19507-19515(2005))。在外周，GLP-1影響腸運動性，並且抑制胃酸和胰高血糖素分泌。在中樞神經系統中，GLP-1誘導飽滿感，引起體重降低。在胰中，除了增加葡萄糖刺激的胰島素分泌，GLP-1還誘導分泌胰島素的5P-細胞群的擴張(MacDonald等人，Diabetes51:Supp.3S434-S442(2002))。GLP-1作為潛在的促胰島素腸降血糖素以及在食慾和飲食方面的控制的顯著性，GPR120是治療多尿症(diabetes)、肥胖症和其它飲食障礙的有希望的靶標。由於GPCR作為藥物作用和開發的靶標的重要性，仍然需要開發調節GPCR功能的藥物。發明的公開本發明提供了化合物、藥物組合物以及應用該化合物調節G蛋白偶聯受體、更特別的是GPR120的方法。一方面，本發明提供了包含式(I)的化合物或其可藥用鹽、水合物、溶劑化物和前藥其中L1是鍵或-CR32畫0-;L2是鍵或NR3;R1是OR或任選取代的d-6烷基、C2-6鏈烯基或C3—6炔基；R2是NR3-(CR32)m-R4或R4;R3是H或d—6烷基；R"是C3-7環烷基、芳基、雜芳基或者包含N、O或S的雜環，它們每個任選被以下基團取代卣素、羥基、硝基、OR、SR、NR2、NR3-(CR32)m-R4或任選取代的d—6烷基、C2—6鏈烯基或C3-6炔基；或者R3和-(CR32)m-R4與NR3-(CR32)m-R4中的N—起形成任選取代的雜環；每個R是H、任選取代的C,-6烷基或-(CR^)m-R、並且m和n獨立地是0-4。在一個實施方案中，本發明化合物包括式(2A)或(2B):formulaseeoriginaldocumentpage7其中每個n是0;並且R1和W如式(1A)和(1B)中定義的。在以上式(1A)、(1B)、(2A)和(2B)中，R2可以是任選取代的苯基、哌在另一個實施方案中，本發明化合物包括式(3A)或(3B):formulaseeoriginaldocumentpage7其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9和Z"獨立地是CR5或N;R5是H、卣素、羥基、硝基、OR、SR、NR2、NR3-(CR32)m-R4或任選取代的C^烷基、<:2_6鏈烯基或<:3_6炔基；並且R、R3、R4和m如式(lA)和(lB)中定義的。在以上式(3A)或(3B)中，每個Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9和Z"可以是CR5。在其它實例中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9和Z"之一是N。在另一個實施方案中，本發明化合物包括式(4A)或(4B):formulaseeoriginaldocumentpage7其中W是H或C^6烷基；W是5-6元芳基或雜芳基；或者R3和-(CR32)m-R4與NR3-(CR32)m-R4中的N—起形成任選取代的4-7元雜環；並且m是0或1。在以上式(4A)和(4B)中，R"可以是苯基，或者R3和-(CR)m-R4與NR3-(CR32)m-R4中的N—起形成任選取代的哌1^。另一方面，本發明提供了包含式(1A)、(1B)、(2A)、(2B)、(3A)、(3B)、(4A)或(4B)化合物和可藥用賦形劑的藥物組合物。另一方面，本發明提供了調節G蛋白偶聯受體120(GPR120)的方法，該方法包括給細胞或組織系統或哺乳動物個體施用治療有效量的包括式(1A)、(1B)、(2A)、(2B)、(3A)、(3B)、(4A)或(4B)的化合物或其可藥用鹽或藥物組合物，以及4壬選與第二種治療劑組合，從而調節所述的GPR120。在特別的實施方案中，本發明化合物是GPR120激動劑。本發明還提供了預防、改善或治療G蛋白偶聯受體120(GPR120)介導的病症的方法，該方法包括給細胞或組織系統或哺乳動物個體施用有效量的包括式(1A)、(1B)、(2A)、(2B)、(3A)、(3B)、(4A)或(4B)的化合物或其可藥用鹽或藥物組合物，並且任選與第二種治療劑，從而治療所述病症。另外，本發明提供了式(1A)、(1B)、(2A)、(2B)、(3A)、(3B)、(4A)或(4B)化合物在治療G蛋白偶聯受體120(GPR120)介導的病症中的用途。本發明還提供了式(1A)、(1B)、(2A)、(2B)、(3A)、(3B)、(4A)或(4B)化合物在製備用於治療GPR120介導的病症的藥物中的用途。可以應用本發明化合物改善或治療的病症的實例包括但不限於多尿症例如糖尿病(diabetesmellitus)、血脂異常例如高脂血症、肥胖症或厭食症。定義"烷基"指的是基團和作為其它基團例如卣代烷基和烷氧基的結構元素，並且可以是直鏈或支鏈的。本文所用的任選取代的烷基、鏈烯基或炔基可以任選地淨皮卣>(戈(例如CF3)，或者可以具有一個或多個^皮雜原子例如NR、0或S取代或代替的碳(例如-OCH;jCH20-、烷基硫醇、硫代烷氧基、烷基胺等)。"芳基"指的是包含碳原子的單環或稠合的二環芳族環。例如，芳基可以是苯基或萘基。"亞芳基"指的是衍生自芳基的二價基團。本文所用的"雜芳基，，是其中一個或多個環成員是雜原子的以上定義的芳基。雜芳基的實例包括但不限於吡梵基、吲味基、吲唑基、喹喔啉基、會啉基、苯並呋喃基、苯並吡喃基、苯並噻喃基、苯並[1，3間二氧雜環戊烯、咪哇基、苯並-咪哇基、嘧t基、呋喃基、嚅唑基、異嚅唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噢汾基等。本文所用的"碳環"指的是包含碳原子的飽和或部分不飽和的單環、稠合的二環或橋連的多環，其可以任選被取代，例如被=0取代。碳環的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙烯、環己酮等。本文所用的"雜環，，是其中一個或多個環碳是雜原子的以上定義的碳環。例如，雜環可以包含N、O、S、-N=、-S-、-S(O)、-S(0)2-或-NR-，其中R可以是氫、Cw烷基或保護基。雜環的實例包括但不限於嗎啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、艱喚基、膝1^、派^^酮、1，4-二氧雜畫8畫氮雜畫螺[4.5]癸-8-基等。除非另有說明，否則當取代基被認為是"任選取代的"時，其指的是該取代基是可以被一個或多個各自獨立地選自以下的基團取代例如任選卣代的烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷基胺、烷基硫代、炔基、醯胺、M(包括單和二取代的M)、芳基、芳基氧基、芳基硫代、羰基、碳環、氰基、環烷基、卣素、雜烷基、雜鏈烯基、雜炔基、雜芳基、雜環、羥基、異氰醯基、異硫氰酸根合、巰基、硝基、O-氨基曱醯基、N-氨基甲醯基、O-硫代氨基甲醯基、N-硫代氨基曱醯基、C-醯氨基、N-醯氨基、S-磺醯氨基、N-磺醯M、C-M、全卣烷基、全氟烷基、甲矽烷基、磺醯基、硫代羰基、硫氰酸根合、三卣甲磺醯基及其保護的化合物。可以形成以上取代基的保護化合物的保護基是本領域技術人員已知的並且可以在參考文獻例如Greene和Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機合成中的保護基)，第3版，JohnWiley&Sons,NewYork,NY，1999和Kocienski，ProtectiveGro叩s(保護基)，ThiemeVerlag，NewYork,NY，1994中找到，將其全部內容併入本文作為參考。本文所用的術語"共同施用"或"組合施用"等指的是包括給單一患者施用選擇的治療劑，並且旨在包括其中藥物不必須通過相同施用途徑或者在相同時間施用的治療方案。本文所用的術語"藥物組合"指的是通過將活性成分混合或組合獲得的產品，並且既包括活性成分的固定組合，又包括活性成分的非固定組合。術語"固定組合，，指的是活性成分例如式(l)化合物和共活性劑以單一實體或劑量的形式同時施用於患者。術語"非固定組合"指的是活性成分例如式(l)化合物和共活性劑作為分開的實體同時、並行或在沒有特定時間限制的情況下依次施用於患者，其中此類施用在患者體內提供了活性成分的治療有效水平。後者也適用於雞尾酒療法，例如三種或多種活性成分的施用。術語"治療有效量"指的是將在細胞、組織、器官、系統、動物或人中引起研究者、獸醫、醫生或其它臨床醫師所尋求的生物學或醫學響應的目標化合物的量。術語目標化合物的"施用，，應當被理解為指的是給需要治療的個體提供本發明化合物、包括本發明化合物的前藥。本文所用的術語"治療"指的是減輕或停止疾病和/或其伴隨的症狀的方法。進行本發明的方式本發明提供了化合物、藥物組合物和應用該化合物調節G蛋白偶聯受體、更特別的是GPR120的方法。一方面，本發明提供了式(l)化合物或其可藥用鹽、水合物、溶劑化物和前藥10、、(/N〃NNH/N〃NNH其中L1是鍵或國CRVO畫；17是鍵或NR3;R1是OR或任選取代的d-6烷基、C2.6鏈烯基或C3—6炔基；R2是NR3-(CR32)m-R4或R4;R3是H或d—6烷基；R"是Qj—7環烷基、芳基、雜芳基或者包含N、O或S的雜環，它們每個任選被以下基團取代卣素、羥基、硝基、OR、SR、NR2、NR3-(CR)m-R4或任選取代的d—6烷基、C2-6鏈烯基或Qj-6炔基；或者R3-(CR32)m-R4與NR3-(CR32)m-R4中的N—起形成任選取代的雜環；每個R是H、任選取代的d—6烷基或-(CR32)m-R4;並且m和n獨立地是0-4。在另一個實施方案中，本發明化合物包括式(2A)或(2B):其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9和Z"獨立地是CR5或N;並且R5是H、卣素、羥基、硝基、OR、SR、NR2、NR3-(CR32)m-R4或任formulaseeoriginaldocumentpage11其中每個n是0;並且R1和W如式(1A)和(1B)中定義的。在另一個實施方案中，本發明化合物包括式(3A)或(3B):formulaseeoriginaldocumentpage11(3A)或選取代的d—6烷基、C2_6鏈烯基或C3_6炔基；並且R、R3、R4和m如式(lA)和(lB)中定義的。在另一個實施方案中，本發明化合物包括式(4A)或(4B):H,3N'NR3(CH2)mR4(4A)或(4B)、.，N,、R3(CH2)mR4其中W是H或d-6烷基；W是5-6元芳基或雜芳基；或者R3和-(CR)m-R4與NR3-(CR32)m-R4中的N—起形成任選取代的4-7元雜環；並且m是0或1。本發明還包括本發明化合物或其可藥用鹽的所有適合的同位素變體。本發明化合物或其可藥用鹽的同位素變體^皮定義為至少一個原子被具有相同原子數但原子質量與通常天然存在的原子質量不同的原子代替。可以摻入至本發明化合物及其可藥用鹽的同位素的實例包括但不限於氫、碳、氮和氧的同位素，例如211、3H、"C、13C、14C、15N、170、180、35S、18F、36C1和123I。本發明化合物及其可藥用鹽的某些同位素變體例如其中摻M射性同位素例如3H或14C的那些可用於藥物和/或底物組織分布的研究。在特別的實例中，3H和14C同位素可以用於4吏它們的製備簡單並且可檢測。在其它實例中，被同位素例如2H取代可以實現由更大的代謝穩定性產生的某些治療益處，例如在體內增加半衰期或降低所需劑量。本發明化合物或其可藥用鹽的同位素變體通常可以通過常規方法應用適當的適合的試劑的同位素變體製備。本發明化合物可以用於調節G蛋白偶聯受體(GPCR)、特別是GPR120。例如，本發明化合物可以用作GPR120激動劑。本發明化合物還可以用於治療GPR120介導的病症，包括但不限於多尿症例如糖尿病、血脂異常例如高脂血症、肥胖症或厭食症。N=NT、藥理學和應用本發明化合物可以調節G蛋白偶聯受體，並且因此用於治療其中GPCR促成疾病的病理學和/或症狀學的疾病或障礙。更特別的是，本發明化合物可以用於預防、改善或治療G蛋白偶聯受體120(GPR120)介導的病症。GPR120介導的病症的實例包括但不限於肥胖症、多尿症、飲食過多、內分泌異常、三甘油脂貯存病、巴-比症候群、勞-穆症候群、普-拉-威症候群、厭食症和惡病質。在特別的實例中，肥胖症被定義為體重指數(BMI)為30kg/m或更大(NationalInstituteofHealth,ClinicalGuidelinesontheIdentification,Evaluation,andTreatmentofOverweightandObesityinAdults(1998))。但是，本發明化合物可以用於預防、改善或治療特徵在於體重指數(BMI)為25kg/m或更大、26kg/m或更大、27kg/m或更大、28kg/m或更大、29kg/m或更大、29.5kg/m或更大或者29.9kg/m或更大的病症，它們所有典型地稱為超重(NationalInstituteofHealth,ClinicalGuidelinesontheIdentiflcation，Evaluation,andTreatmentofOverweightandObesityinAdults(1998))。在某些實施方案中，本發明化合物可以用作調節脂肪細胞產生甘油的藥物、調節血中甘油的藥物、調節脂解作用的藥物、胰島素抗性調節劑、應激調節劑、調節促腎上腺皮質激素(ACTH)分泌的藥物、調節生長激素分泌的藥物以及調節胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)分泌的藥物。為GPR120激動劑或使游離脂肪酸與GPR120結合親和力成為可能的本發明化合物可以用作抑制脂肪細胞產生甘油的藥物、降低血中甘油的藥物、抑制脂解作用的藥物、抑制胰島素抗性的藥物、應激調節劑、促腎上腺皮質激素(ACTH)分泌抑制劑、生長激素分泌抑制劑以及胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)分泌促進劑。在特別的實例中，用作促腎上腺皮質激素(ACTH)分泌抑制劑的GPR激動劑可以用於預防/治療相關疾病，例如產生ACTH-的胂瘤、庫欣病、感染疾病、繼發性腎上腺皮質功能不全、消化性潰瘍、糖尿病、精神病、白內障、青光眼、結核病、高血壓、庫欣症候群(例如向心性肥胖、水腫、高血壓、月經障礙、大^Mt妊娠紋(extensivestretchmark)、13多毛症、糖尿病、滿月臉、骨質疏鬆症、出血素質、精神病(例如抑鬱症、焦慮症)、肌肉萎縮、肌肉強度喪失、低鉀血症、高膽固醇血症、葡萄糖抵抗損傷、白細胞增多)、腎上腺皮質萎縮等。為GPR120拮抗劑或降低游離脂肪酸與GPR120結合親和力的本發明化合物可以用作促進脂肪細胞產生甘油的藥物、增加血中甘油的藥物、促進脂解作用的藥物、促進胰島素抗性的藥物、應激調節劑、促進促腎上腺皮質激素(ACTH)分泌的藥物、促進生長激素分泌的藥物以及抑制胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)分泌的藥物。在特別的實例中，用作促進促腎上腺皮質激素(ACTH)分泌的藥物的GPR120拮抗劑可以用於預防/治療結締組織疾病(例如慢性風溼關節病、系統性紅斑狼瘡、多肌炎、風溼熱、硬皮病)、腎疾病(例如腎病)、呼吸系統疾病(例如支氣管哮喘、肺結核性胸膜炎、結節病、彌散性間質性肺炎)、營養疾病(例如潰瘍性結腸炎、膽汁淤積性急性肝炎、暴髮型肝炎、慢性肝炎、肝硬化)、神經肌肉疾病(例如腦脊髓炎、周圍神經炎、多發性硬化、重症肌無力、面神經麻痺)、血液疾病(例如溶血性貧血、粒細胞缺乏症、紫癜、再生障礙性貧血、白血病、惡性淋巴瘤)、內分泌代謝疾病(例如急性或慢性腎上腺皮質功能減退、腎上腺性徵症候群、由於甲狀腺疾病引起的惡性突眼、ACTH分離缺陷)、皮膚疾病(例如蕁麻瘮、溼滲、皮炎、帶狀皰滲、銀屑病、藥物過敏)或過敏性休克等。本發明化合物還可以用作預防/治療例如糖尿病、葡萄糖耐受損傷、酮體症、酸中毒、糖尿病性神經病、糖尿病腎病、糖尿病性視網膜病變、高脂血症、動樂ja更化、心絞痛、心肌梗死、性功能障礙、肥胖症、垂體功能障礙(例如垂體功能減退症、垂體性侏儒、尿崩症、肢端肥大症、庫欣病、高催乳素血症、抗利尿激素不適當分泌症候群)、癌症(例如結腸直腸癌)、記憶和學習缺陷、胰衰竭、低血糖症、胰島素過敏、脂毒性、脂性萎縮、癌血症、高胰島素血症、高血糖症、由高FFA流量引起的障礙、高甘油三酯血症、脂肪肝、產熱功能障礙、膽石病、進食障礙、厭食症、腸激素(例如膽嚢收縮素(CCK)、抑胃肽(GIP)、胃泌素、胰高血糖素樣肽-l(GLP-l)、生長抑素、胃泌素釋放肽、胰泌素、血管活性腸肽、促胃動素、P物質、神經降壓肽、甘丙肽、神經肽Y、腦啡肽、肽YY等)分泌障礙或循環系統疾病的藥物。GPR120激動劑特別可以用於預防/治療糖尿病、高脂血症、動脈硬化、心絞痛或心肌梗死，而GPR120拮抗劑可以用於預防/治療厭食症和肥胖症，例如伴隨內臟脂肪聚集的肥胖症。另外，本發明化合物可以用作預防/治療疾病例如動脈硬化、動脈硬化性疾病及其繼發疾病[例如急性冠脈症候群(例如動脈粥樣硬化、周圍動脈病、急性心肌梗死、不穩定型心絞痛等)、缺血性心臟病(例如經皮腔內冠狀血管成形術(PTCA)後的再狹窄、心肌梗死、心絞痛等)、動脈石更化(包括angiocalcinosis等)、間歇性跛行、卒中(腦梗死、腦栓塞、腦出血症等)、腔隙梗塞、腦血管性痴呆、壞疽、腎小球硬化、腎病、丹吉爾病等]、動脈粥樣硬化及其繼發疾病(例如冠心病(CHD)、腦缺血症等)中的血管損害、脂代謝障礙及其繼發疾病等的藥物。施用和藥物組合物通常，本發明化合物通過本領域已知的任何常規和可接受的方式、單獨地或與一種或多種治療劑組合以治療有效量施用。本發明化合物可以與其它治療劑在固定的藥物組合物中混合，或者可以分別施用，在其它治療劑之前、與其它治療劑同時或在其它治療劑之後施用。因此，本發明包括本發明化合物，其可以與其它治療物質組合應用，所述的其它治療物質例如用於治療多尿症、糖尿病併發症、血脂異常以及更特別的是高脂血症的治療劑；抗高血壓藥、減肥藥、利尿藥、化療藥、免疫治療藥、免疫調節劑、抗炎藥、抗血栓藥、用於骨質疏鬆症的治療劑、抗細菌藥、抗真菌藥、抗原蟲藥、抗生素、鎮咳藥和祛痰藥、鎮靜藥、麻醉藥、抗潰瘍藥、安定藥、抗精神病藥、抗腫瘤藥、肌肉+>弛藥、抗癲癇藥、抗抑鬱藥、抗過敏藥、心臟興奮藥、抗心律不齊藥、血管擴張藥、血管收縮藥、麻醉藥拮抗劑、維生素、維生素衍生物、平喘藥、抗痴呆藥、用於頻尿或尿失禁的治療劑、用於排尿困難的治療劑、用於特應性皮炎的治療劑、用於變應性鼻炎的治療劑、血管加壓藥、內毒素拮抗劑或抗體、信號轉導抑制劑、炎性介質效力抑制劑、炎性介質效力抑制抗體、抗炎介質效力抑制劑、抗炎介質效力抑制抗體等。用於多尿症的治療劑包括但不限於胰島素製劑(例如由牛或豬胰腺提取的動物胰島素製劑；應用大腸桿菌或酵母菌在遺傳上合成的人胰島素製劑；胰島素鋅；魚精蛋白鋅胰島素；胰島素的片段或衍生物(例如INS-1等)、口服胰島素製劑等)、胰島素敏化劑(例如吡格列酮或其鹽(優選鹽酸鹽)、曲格列酮、羅格列酮或其鹽(優選馬來酸鹽)、Reglixane(JTT-501)、萘格列酮(Netoglitazone)(MCC-555)、YM-440、GI畫262570、KRP國297、FK-614、CS-Oll、(E)--[[[4-[(5-曱基-2-苯基-4-噁唑基)甲氧基]苯基1甲絲1亞胺基1苯丁酸等、在WO99/58510中描述的化合物(例如(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁哇基甲氧基)-節基氧基亞胺基1-4-苯基丁酸)、在WO01/38325中描述的化合物、替格列扎(Tesaglitazar)(AZ國242)、羅格裡扎(Ragaglitazar)(NN畫622)、BMS國298585、ONO-5816、BM-13-1258、LM隱4156、MBX-102、LY-519818、MX-6054、LY-510929、巴格歹'J酮(Balaglitazone)(NN-2344)、T-131或其鹽、THR-0921)、-葡糖苷酶抑制劑(例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯等)、雙胍類(例如苯乙雙胍、二曱雙胍、丁雙胍等)、胰島素促分泌藥[磺醯脲(例如曱苯磺丁脲、格列本脲、格列齊特、氯磺丙脲、妥扭璜脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲等)、瑞格列奈、色那列奈、米格列奈或其釣鹽7JC合物、那格列奈等l、GLP-1受體激動劑[例如GLP-1、GLP-1MR藥物、NN-2211、AC畫2993(exendin-4)、BIM畫51077、Aib(8，35)hGLP-l(7，37)NH2、CJC-1131等]、二肽基肽酶IV抑制劑(例如NVP-DPP-278、PT-100、P32/98、P93/01、NVP-DPP-728、LAF237、TS-021等)、3激動劑(例如CL-316243、SR畫58611-A、UL-TG-307、AJ-9677、AZ40140等)、胰島澱粉樣多肽激動劑(例如普蘭林肽等)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制劑(例如釩酸等)、糖異生抑制劑(例如糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑等)、SGLT(鈉-葡萄糖協同轉運蛋白)抑制劑(例如T-10^等)、11-羥基類固醇脫氫酶抑制劑(例如BVT-3498等)、脂連蛋白或其激動劑、IKK抑制劑(例如AS-2868等)、改善瘦素抗性的藥物、生長抑素受體激動劑(在WO01/25228、WO03/42204中描述的化合物、在WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735中描述的化合物等)、葡糖激酶活化劑(例如Ro-28-1675)等。用於治療糖尿病併發症的治療劑包括但不限於醛糖還原酶抑制劑(例16如託瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、非達司他(SNK-860)、米那司他(ARI-509)、CT-112等)、神經營養因子及其增加藥物(例如NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372中描述的神經營養蛋白產生-分泌促進劑(例如4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-l-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基噁唑等)等)、蛋白激酶C(PKC)抑制劑(例如LY-333531等)、AGE抑制劑(例如ALT-945、匹馬吉定、pyratoxanthine、N-苯曱醯甲基溴化噻唑(ALT-766)、EXO-226、ALT-711、Pyridorin、吡多胺等)、活性氧清除劑(例如硫辛酸等)、腦血管舒張劑(例如tiapuride等)、生長抑素受體激動劑(BIM23190)、細胞凋亡信號調節激酶-1(ASK-1)抑制劑等。用於治療高脂血症的治療劑包括但不限於抑制素化合物，其是膽固醇合成抑制劑(例如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿託伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀或其鹽(例如鈉鹽等)等)、鱉烯合成酶抑制劑(例如WO97/10224中描述的化合物，例如N-[[(3R，5S)-l-(3-乙醯氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氫-4，1-苯並嗜、嗪-3-基1乙醯基1哌啶-4-乙酸等)、貝特類化合物(例如苯扎貝特、氯貝丁酯、雙貝特、克利貝特等)、抗氧化劑(例如硫辛酸、普羅布可)等。抗高血壓藥的實例包括但不限於血管緊張素轉化酶抑制劑(例如卡託普利、依那普利、地拉普利等)、血管緊張素II拮抗劑(例如氯沙坦、坎地沙坦、環庚塞、依普羅沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦、l-[[2，-(2，5-二氫-5-氧代-4H-l，2，4-噁二唑-3-基)聯苯-4-基l甲基-2-乙氧基-111-苯並咪唑-7-甲酸等)、鉤拮抗劑(例如馬尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平等)、可樂定等。減肥藥的實例包括但不限於作用於中樞神經系統的減肥藥(例如右芬氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右安非他命、馬吲哚、苯丙醇胺、氯千雷司；MCH受體拮抗劑(例如SB-568849;SNAP-7941;在WO01/82925和WO01/87834中包括的化合物等)；神經肽Y拮抗劑(例如CP-422935等)；大麻素受體拮抗劑(例如SR-141716、SR-147778等)；生長素釋放肽拮抗劑；ll-羥基類固醇脫氫酶抑制劑(例如BVT-3498等)等)、胰脂酶抑制劑(例如奧利司他、厶11^962等)、3激動劑(例如CL-;316243、SR畫58611-A、UL-TG-307、AJ-9677、AZ40140等)、肽食慾抑制藥(例如瘦素、CNTF(睫狀神經營養因子)等)、膽嚢收縮素激動劑(例如林替曲特、FPL-15849等)、拒食劑(feedingdeterrent)(例如P-57等)等。利尿藥的實例包括但不限於黃嘌呤f汴生物(例如可可鹼7K楊酸鈉、可可鹼水楊酸鈣等)、噻溱製劑(例如乙噻溱、環戊瘞溱、三氯甲塞溱、氫氯噻嗪、氫氟瘞溱、千基氫氯瘞溱、戊氟瘞溱、泊利瘞溱、甲氯蓉溱等)、抗醛固酮製劑(例如螺內酯、氨苯蝶啶等)、碳酸鹽脫氫酶抑制劑(例如乙醯唑胺等)、氯笨璜醯胺製劑(例如氯噻酮、美夫西特、吲達帕胺等)、阿佐塞米、異山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。化療藥的實例包括但不限於烷化劑(例如環磷醯胺、異環磷醯胺等)、代謝拮抗劑(例如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶等)、抗腫瘤抗生素(例如絲裂黴素、阿黴素等)、植物衍生的抗肺瘤藥(例如長春新鹼、長春地辛、紫杉醇等)、順鉑、卡鉑、依託泊戒等。免疫治療劑的實例包括但不限於微生物或細菌組分(例如胞壁醯二肽衍生物、溶血性鏈球菌製劑等)、具有免疫潛在活性的多糖(例如香菇多糖、施佐菲蘭、雲芝多糖等)、通過基因工程技術獲得的細胞因子(例如幹擾素、白介素(IL)等)、集落刺激因子(例如粒細胞集落刺激因子、促紅細胞生成素等)等，優選白介素例如IL-1、IL-2、IL-12等。抗炎藥的實例包括但不限於非甾體抗炎藥，例如阿司匹林、醋氨酚、吲咮美辛等。抗血栓藥的實例包括但不限於肝素(例如肝素鈉、肝素鉀、達肝素鈉等)、華法林(例如華法林鉀等)、抗凝血酶藥(例如阿加曲班(aragatroban)等)、溶栓藥(例如尿激酶、替來激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶等)、血小板聚集抑制劑(例如鹽酸瘞氯匹定、西洛他唑、二十六烷五烯酸乙酯(ethylicosapentate)、貝拉普羅鈉、鹽酸沙格雷酯等)等。治療骨質疏鬆症的治療劑包括但不限於阿法骨化醇、骨化三醇、依降鈣素、鮭降鋅素、雌三醇、依普黃酮、帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉7JC合物、英卡膦酸二鈉等。Bl、維生素B12等及其衍生物。抗痴呆藥的實例包括但不限於他克林、多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏等。用於頻尿或尿失禁的治療劑包括但不限於鹽酸黃酮哌酯、鹽酸奧昔布寧、鹽酸丙哌維林等。用於排尿困難的治療劑包括但不限於乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如地斯的明)等。另外，在動物才莫型和臨床情況中具有改善惡病質作用的治療劑可以與本發明化合物組合應用。此類治療劑的實例包括但不限於環加氧酶抑制劑(例如p引味美辛等)[CancerResearch,第49巻，第5935-5939頁，1989、孕酮衍生物(例如醋酸甲地孕酮)[JournalofClinicalOncology,第12巻，第213-225頁，199引、糖甾類(例如地塞米爭>等)、曱氧氯普胺藥物、四氫大麻酚藥物(公開如以上提及的)、改善脂肪代謝的藥物(例如二十碳五烯酸等)[BritishJournalofCancer,第68巻，第314-318頁，1993]、生長激素、IGF畫1或惡病質誘導因子例如TNF-、LIF、IL-6、制癌蛋白M等的抗體。另夕卜，糖基化抑制劑(例如ALT-711等)、神經再生促進藥(例如Y-128、VX853、prosaptide等)、抗抑鬱藥(例如地昔帕明、阿米替林、丙咪，秦等)、抗癲癇藥(例如拉莫三喚、確樂多、左乙拉西坦(Keppra)、唑尼沙胺(Zonegran)、普瑞巴林、Harkoseride、卡馬西平)、抗心律不齊藥(例如美西律)、乙醯膽鹼受體配體(例如ABT-594)、內皮縮血管肽受體拮抗劑(例如ABT-627)、單胺攝取抑制劑(例如曲馬朵)、麻醉性鎮痛藥(例如嗎啡)、GABA受體激動劑(例如加巴噴丁、加巴噴丁MR製劑)、2受體激動劑(例如可樂定)、局部鎮痛藥(例如辣椒辣素)、抗焦慮藥(例如苯並二氮雜萆類)、磷酸二酯酶抑制劑(例如西地那非)、多巴胺受體激動劑(例如阿樸嗎啡)等也可以與本發明化合物組合應用。治療有效量可以取決於疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康狀況、所用化合物的效能和其它因素而在寬範圍內變化。通常，表明以約0.01至2.5mg/kg體重的日劑量全身施用可以獲得滿意結果。對於大型哺乳動物例如人而言，指定的日劑量範圍為約0.01mg/kg體重至約100mg，例如方便19地以每日至多4次的分劑量或以緩釋形式施用。適合口服施用的單位劑型包含約0.01至50mg/kg體重。例如，本發明化合物(作為活性成分)可以口服施用於患有高脂血症的患者每天約0.01至約30mg/kg體重；在某些實例中，每天約O.l至約20mg/kg體重；並且在其它實例中，每天約1至約20mg/kg體重，每天可以施用一次或分為數部分施用。本發明化合物可以通過任何本領域已知的常規途徑作為藥物組合物施用，例如在EP1688138中描述的那些，將其全部內容併入本文作為參考。例如本發明化合物可以經腸施用，例如口服施用，例如以片劑或膠嚢劑的形式施用；或非腸道施用，例如以可注射溶液劑或混懸劑的形式施用；局部施用，例如以洗劑、凝膠劑、軟膏劑或乳膏劑的形式施用；或以鼻腔製劑或栓劑的形式施用。包含游離形式或可藥用鹽形式的本發明化合物和至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物可以以常規方式，通過混合、制粒或包衣方法製備。例如，口服組合物可以是片劑或明膠膠嚢劑，其包含活性成分和a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；對於片劑來說還可以包含c)粘合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；並且如果需要還可以包含d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、藻酸或其鈉鹽，或者泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。可注射的組合物可以是等滲水溶液或混懸液，並且栓劑可以由脂肪乳劑或混懸液製備。組合物可以被滅菌和/或包含輔助劑，例如防腐劑、穩定劑、潤溼劑或乳化劑、溶解促進劑、調節滲透壓的鹽和/或緩衝劑。另外，它們還可以包含其它有治療價值的物質。適宜的經皮用製劑包含有效量本發明化合物和載體。載體可以包括有助於通過宿主皮膚的可吸收的藥理學上可接受的溶劑。例如，經皮吸收裝置是繃帶形式，該繃帶形式包含背襯膜、包含化合物和任選栽體的儲庫、任選將化合物歷經較長的一段時間以受控和預定速率遞送到宿主皮膚的速率控制屏障以及確保裝置附著在皮膚上的部件。也可以應用基質經皮製劑。適合的局部用、例如皮膚和眼睛用製劑可以是本20領域眾所周知的水溶液劑、軟膏劑、乳膏劑或皿劑。此類製劑可以包含增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑和防腐劑。本發明也提供了藥物組合的藥盒，其包含a)包含游離形式或可藥用鹽形式的式(1A)、(1B)、(2A)、(2B)、(3A)、(3B)、(4A)或(4B)的第一種藥物，和b)至少一種共治療劑。該藥盒可以進一步包含用於其施用的說明書。製備本發明化合物的方法可以按照實施例中列舉的方法製備本發明化合物。可以通過將游離鹼形式的化合物與可藥用無機或有機^應來將本發明化合物製備為可藥用^口成鹽。可選擇的是，可以通過將游離酸形式的化合物與可藥用無機或有機鹼反應來製備本發明化合物的可藥用鹼加成鹽。可選擇的是，鹽形式的本發明化合物可以應用原料或中間體的鹽來製備。游離酸或游離鹼形式的本發明化合物可以分別從相應的鹼加成鹽或酸加成鹽製備。例如可以通過用適合的鹼(例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理來將酸加成鹽形式的本發明化合物轉化為相應的游離鹼。可以通過用適合的酸(例如鹽酸等)處理來將鹼加成鹽形式的本發明化合物轉化為相應的游離酸。非氧化形式的本發明化合物可以通過在適合的惰性有機溶劑(例如乙腈、乙醇、二^惡烷水溶液等)中，在o至8ox:下，用還原劑(例如闢"二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氬化鈉、三氯化磷、三溴化磷等)處理由本發明化合物的N-氧化物製備。本發明化合物的保護的衍生物可以用本領域普通技術人員已知的方法製備。可用於產生保護基和除去保護基的技術的詳細描述可見於T.W.Greene,"ProtectingGroupsinOrganicChemistry(有機化學中的保護基)"，第3版，JohnWileyandSons,Inc.,1999。在本發明化合物的製備過程中，本發明化合物可以方便地被製備為或形成溶劑化物(例如7jC合物)。本發明化合物的水合物可以通過應用有機溶劑例如二氧芑、四氫呋喃或甲醇，在7jV有機溶劑混合物中重結晶來方便地製備。本發明還提供了本發明化合物的前藥衍生物。將前藥衍生物轉化為本發明化合物可以在如"PharmaceuticalDevelopment(藥物發展)"，第7巻(MolecularDesign(分子設計))，第163-198頁(19卯)中描述的生理條件下進行，或者在活體中通過與酶、胃酸等的反應進行(例如通過酶氧化反應、還原反應、水解反應等轉化)。本發明化合物的前藥衍生物可以用本領域普通技術人員已知的方法(侈'J:i口Saulnier等人(1994)，BioorganicandMedicinalChemistryLetters,第4巻，第1985頁)製備。例如，適合的前藥可以通過將未衍生化的本發明化合物與適合的氨基曱醯化試劑(例如1,1-醯基氧基烷基羰基氯(carbanochloridate)、對硝基苯基碳酸酯等)反應來製備。其它實例包括其中^J^被醯基、烷基、磷酸等取代(例如氨基被eicosanyl、丙氨醯基、戊基氨基羰基、(5-曱基-2-氧代-l，3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基、四氫呋喃基、吡咯烷基曱基、新戊醯基氧基甲基、叔丁基等取代)的本發明化合物；其中羥基被醯基、烷基、磷酸、硼酸等取代(例如羥基被乙醯基、棕櫚醯基、丙醯基、新戊醯基、琥珀醯基、富馬醯基、丙氨醯基、二甲基M曱基羰基等取代)的化合物；其中羧基被酯、醯胺等取代(例如羧基被乙基酯、苯基酯、g曱基酯、二甲基M曱基酯、新戊醯基氧基甲基酯、乙氧基羰基氧基乙基酯、鄰苯二甲醯基酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)曱基酯、環己基氧基羰基乙基酯、甲基醯胺等修飾)的化合物等。在特別的實例中，前藥衍生物通過用C"烷基例如甲基、乙基、叔丁基等將羧基酯化而製備。反應以形成非對映異構體化合物對、分離非對映異構體並且回收旋光純的對映異構體來製備為其單個的立體異構體。對映異構體的拆分可以應用本發明化合物的共價非對映異構體衍生物來進行，優選可離解的絡合物(例如結晶的非對映異構體鹽)來進行。非對映異構體具有不同的物理性質(例如熔點、沸點、溶解度、反應性等)並且可以很容易地通過利用這些差異進行分離。非對映異構體可以通過色譜法分離，或者優選通過基於溶解度差異的分離/拆分技術進行分離。然後通過任何不會導致外消旋化的操作方法回收旋光純的對映異構體與拆分劑。可用於從它們的外消旋混合物中拆分化合物的立體異構體的技術的更詳細描述可見於JeanJacques,AndreCollet,SamuelH.Wilen，"Enantiomers，RacematesandResolutions(對映異構體、外消旋體和拆分)"，JohnWileyAndSons,Inc.,1981。本發明化合物可以如實施例中列舉的製備，並且可以任選包括(a)將本發明化合物轉化為可藥用鹽；(b)將鹽形式的本發明化合物轉化為非鹽形式；(c)將非氧化形式的本發明化合物轉化為可藥用N-氧化物；(d)將N-氧化物形式的本發明化合物轉化為其非氧化物形式；(e)從異構體混合物拆分本發明化合物的單個的異構體；(f)將未衍生化的本發明化合物轉化為可藥用前藥衍生物；和(g)將本發明化合物的前藥衍生物轉化為其未衍生化的形式。至於沒有特別描述的原料的製備，該化合物是已知的或者可以用與本領域已知方法或下文實施例中所公開的方法類似的方法來製備。本領域技術人員將意識到，本文描述的合成方法學僅是本發明化合物製備方法的代表，並且可以類似地應用其它眾所周知的方法。通過說明本發明化合物的製備的以下實施例進一步非限制性列舉了本發明。實施例15畫(4-(2-(2-氯苯基)瘞唑-4-基)苯基)-lH-四唑CI步驟A:將4-(2-溴乙醯基)千腈1(0.34g，1.5mmol)和2-氯硫代苯甲醯胺(0.26g，1.5mmol)溶於EtOH(3mL)中並且應用微波爐加熱至150"C達3分鐘。用水稀釋，過濾，用水洗滌並且乾燥，得到4-(2-(2-氯苯基)漆峻-4-基)節腈2，為白色固體。H-NMR(400MHz，CDC13)8=8.37(dd，J=2.2，7.7Hz，1H)，8.13(d，J=8.3Hz，2H)，7.79(s,1H)，7.74(d，J=8.3Hz，2H)，7.53(ddd，J=1.2，2.2，7.7Hz，1H)，7.41(m，2H)。MSC16H10ClN2S(M+H+^i"23算值297.0，實測值296.8。步驟B:將4-(2-(2-氯苯基)噻唑-4-基)千腈2(0.10g，0.3mmol)溶於DMF(1.50mL)中。加入疊氮化鈉(0.09g，1.4mmol)和氯化銨(0.09g，1.7mmol)並且將混合物在IIO"C下攪拌18小時。冷卻，過濾，並且進行反相HPLC純化(水/ACN梯度，應用TFA)，得到5-(4-(2-(2-氯苯基)噻唑-4-基)苯基)-lH畫四哇Al，為白色固體。MSC,6HnClNsS(M+H+)計算值340.0,實測值340.0。表1顯示按照上述方法，應用本領域技術人員顯而易見的適合的原料製備的說明性的化合物。表l化合物結構物理數據MS(m/z)和/或'HNMR(dmso-d6，400MHz,S)AlCl、廣sN、/、N-NHMSd6HuClNsS(M+H+)計算值340.0，實測值340.0。A2廣SN'丫、N-NHMSd6H，2NsS(M+H+)計算值306.1，實測值305.8;'H-NMR(400MHz，CDC13)3=8.39(s，1H)，8.30(d，J=8.3Hz,2H)，8,17(d，J=8.2Hz,2H),8.07(m，2H)，7.57(m，3H)。A3「SN'、丫^、N-NHMSd6H，2NsOS(M+H+)計算值322.1，實測值321.8;'H畫NMR(400MHz，CDC13)3=10'09(s，1H)，8'27(d，J=8.5Hz，2H)，8.25(s，1H)，8.15(d，J=8.4Hz，2H),7'99(d，J=8.7Hz，2H)，6.92(d，J=8.7Hz，2H)。24tableseeoriginaldocumentpage25tableseeoriginaldocumentpage26步驟A:將4-(2-溴乙醯基)千腈1(0.022g，0.1mmol)和1-(2-乙氧基苯基)硫脲(0.020g，0.1mmol)溶於EtOH(lmL)中並且應用微波爐加熱至150'C達3分鐘。用水稀釋，過濾，用水洗滌並且乾燥，得到4-(2-(2-乙氧基苯基^J^)噻唑-4-基)節腈3，為類白色固體。MSC18H16N3OS(M+H+;^i"算值322.1,實測值322.1。步驟B:將4-(2-(2-乙氧基苯基氨基)噻唑-4-基)節腈3(0.030g，0.1mmol)溶於DMF(1.50mL)。加入疊氮化鈉(0.02g，0.3mmol)和氯化銨(0.02g,0.4mmol)並且將混合物在110"C下攪拌18小時。冷卻，過濾，並且進行反相HPLC純化(7jC/ACN梯度，應用TFA)，得到4-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)-N-(2-乙氧基苯基)噻唑-2-胺Bl，為白色固體。MSC16H17N6OS(M+H+)計算值365.1，實測值365.1;NMR(dmso-d6，400MHz):69.51(s,1H)，8.50(dd，J=2.3，7.2Hz，IH)，8.13(d，J=8.6Hz，2H)，8.09(d，J=8.6Hz，2H).7.53(s，IH)，7.01(m，3H),4.14(q，J=7.0，2H)，1.41(t，J=7.0Hz，3H)。表2顯示按照上述方法，應用本領域技術人員顯而易見的適合的原料26製備的^兌明性的4匕合物。表2化合物結構物理數據MS(m/z)和/或'H畫R(dmso-d6,400MHz，S)Bl飛Wrs、MSCwHnN60S(M+H+)計算值365.1，實測值365.1;"HNMR(dmso-d6，400MHz):59.51(s，1H)，8.50(dd，J=2.3，7.2Hz，1H)，8.13(d，J=8.6Hz，2H)，8.09(d，J=8.6Hz，2H)，7.53(s,1H),7.01(m，3H)，4.14(q，J=7.0，2H)，1.41(t,J=7.0Hz，3H)。B2N、、N一NHMSCnH，sN6S(M+H+)計算值335.1，實測值335.2;8.11(d，J=8.2Hz，1H)，H-NMR(400MHz，CDC13)6=8.08(d，J=8.2Hz，2H)，7.55(m，2H)，7.50(m，2H),7.32(m，1H)，3.58(s，3H)。B3廣S~_N'、丫V、N-NHMSQsHnN6S(M+H+)計算值313.1，實測值313.2;8駕(d，J=8.2Hz，1H),'H-匪R(400MHz，CDC13)8=8.06(d，J=8.2Hz，2H)，7.44(s，1H)，3.50(br，4H),1.63(br，6H)。B4N、、N一NHMSCnH,sN6S2(M+H+)計算值367.1，實測值367.1;'H畫NMR(400MHz，CDC13)S=9.51(s，1H)，8.07(s，4H)，7.88(d,J=7.9Hz,1H)，7.48(s，1H),7.40(d，J=7.7Hz，1H)，7.28(ddd，J=1.4，7.4，7.4Hz，1H)，7.20(ddd，J=1.0，7.4，7.6Hz，1H)，2.44(s，3H)。27tableseeoriginaldocumentpage28實施例35-(4-(4-苯基噢唑-2-基)苯基)-lH-四唑ci步驟A:將4-溴硫代苯曱醯胺7(0.02g，0.1mmol)和2-溴-l-苯基乙酮(0.02g，0.1mmol)溶於EtOH(lmL)中並且應用微波爐加熱至150。C達3分鐘。用水稀釋，過濾，用水洗滌並且乾燥，得到2-(4-溴苯基)-4-苯基噻唑8，為類白色固體。MSdsHnBrNS(M+H+)計算值316.0，實測值315.8。步驟B:2-(4-溴苯基)-4-苯基瘞唑8(0.03g，0.1mmol)、氰化鋅(0.05g，0.4mmol)和四畫三苯膦鈀(0)(0.01g，0.09mmol)溶於DMA(lmL)中並且加熱至110。C達18小時。用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用水和鹽水洗滌，經MgS04乾燥並且濃縮，得到4-(4-苯基瘞唑-2-基)千腈9，將其用於下一步而無需進一步純化。MSC，6HnN2S(M+H+)計算值263.1，實測值263.0。步驟C:將粗4-(4-苯基瘞唑-2-基)節腈9(來自以上步驟B)溶於DMF(lmL)中。加入疊氮化鈉(0.02g，0.3mmol)和氯化銨(0.02g，0.4mmol)並且將混合物在110t:下攪拌18小時。冷卻，過濾，並且進行反相HPLC純化(7jC/ACN梯度，應用TFA)，得到5-(4-(4-苯基瘞唑-2-基)苯基)-lH-四唑Cl，為油狀物。MSd6HuNsS(M+H+)計算值306.1，實測值306.1。表3顯示按照上述方法，應用本領域技術人員顯而易見的適合的原料製備的說明性的化合物。表3化合物結構物理數據MS(m/z)和/或NMR(dmso-d6，400MHz,3)Cl，^^n、f、n-nhMSQ6H，2NsS(M+H+)計算值306.1，實測值306.1。C202n^^~^}n:丫v、n-nhMSd6H"N602S(M+H+)計算值351.1，實測值351.0。29化合物結構物理數據MS(m/z)和/或HNMR(dmso-d6，400MHz,S)C3N、了、N-NHMSCnH,4NsOS(M+H+)計算值336.1,實測值336.1;'H-NMR(400MHz，CDC13)S=8.33(s，1H)，8.28(d，J=8.4Hz,2H),8.22(d，J=8.4Hz，2H)，7.67(ddd，J=1.0，1.0,8.4Hz，1H)，7.20(dd，J=1.0，7.8Hz，1H)，7.64(dd，J=1.0，1.5Hz，1H),7.42(dd，J=7.9，8.0Hz，1H)，6.98(ddd，J=1.0，1.5，8.2Hz，1H)，3.86(s，3H)。C4/0N'丫、N-NHMSCnH，4NsOS(M+H+)計算值336.1,實測值336.1;，H-NMR(400MHz，CDC13)S=8.34(dd，J=1.8，7.8Hz,1H)，8.28(d，J=8.5Hz,2H)，8.25(s，1H)，8.21(d，J=8.5Hz，2H)，7.40(ddd，J=1.8，7.3，8.4Hz，m)，7.20(dd，J=1.0，8.4Hz，1H)7.11(ddd,J=1.0，7.6，7.6Hz，1H)，3.97(s，3H)。C5H2N丫v、M-NHMSd6H，3N6S(M+H+)計算值321.1，實測值320.9。C6HON、了、N-NHMSd6H,2N60S(M+H+)計算值322.1，實測值322.0。30tableseeoriginaldocumentpage31實施例4N-(4-((lH-四唑-5-基)曱氧基)苯基)-4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺formulaseeoriginaldocumentpage31步驟A:將2-溴-l-(2-氯苯基)乙酮4(0.23g，1.0mmol)和1-(4-羥基苯基)硫脲(0.15g，1.0mmol)溶於EtOH(3mL)中並且用微波爐加熱至150°C達3分鐘。用水稀釋，過濾，用水洗滌並且乾燥，得到4-(4-(2-氯苯基)虔唑-2-基氨基)苯酚5，為黃色固體。'H-NMR(400MHz，dmso-d6)5=10.04(s，1H)，8.01(s，1H)，7.97(dd，J=2.0,7.6Hz，1H)，7.84(d，J=8.7Hz，2H)，7.59(dd，J=1.5，7.7Hz，1H)，7.47(ddd，J=1.5，7.7，7.7Hz,1H)，7.42(ddd，J=2.0，7.7，7.7Hz，1H)，6.卯(d，J=8.7Hz，2H)。MSC，5H"C,S(M+H+)計算值288.1，實測值288.0。步驟B:4-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基^J0苯酚5(0.032g，0.11mmol)和氯乙腈(0.015mL，0.24mmol)溶於ACN(1.5mL)中。加入碳酸銫(0.05g，0.15mmol)並且將混合物在60。C下攪拌3小時。過濾，用更多的ACN洗滌固體，將合併的有機萃取物經Na2S04乾燥並且濃縮，得到2-(4-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基^&)苯氧基)乙腈6，為油狀物。MSC17H12ClN2OS(M+H+)計算值327.0,實測值326.7。步驟C:將2-(4-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基#^)苯氧基)乙腈6(0.027g，0.08mmol)溶於DMF(l.OmL)中。加入疊氮化鈉(0.02g，0.3mmol)和氯化銨(0.02g，0.4mmol)並且將混合物在110。C下攪拌18小時。冷卻，過濾並且進行反相HPLC純化(水/ACN梯度，應用TFA)，得到N-(4-((lH-四唑-5-基)曱氧基)苯基)-4-(2_氯苯基)噻唑-2-胺Dl，為白色固體。MSd7H，3ClNsOS(M+H+)計算值370.1，實測值369.7。試驗化合物適合調節G蛋白偶聯受體120(GPR120)可以按照以下描述的試驗進行試驗，或者應用本領域已知的方法例如在EP1688138(將其全部內容併入本文作為參考)中描述的那些進行試驗。表達GPR120的細胞的產生人GPR120穩定細胞系是在HEK293細胞中產生的。將GPR120(AccessionnumberBC101175)融合於混棲(promiscuous)G蛋白(Gal6)中。應用Fugene6，按照廠商說明書將表達質粒轉染至HEK293細胞中。穩定的細胞系按照藥物選擇產生。FLIPR試驗進行FLIPR(螢光成像板讀數儀，MolecularDevices)試驗以測定表達GPR120的細胞中激動劑誘導的鈣運動。在FLIPR試驗的前一天，將HEK293-GPR120-Ga16細胞接種至多-D-賴氨酸包被的黑色壁透明底的384孑L板(Falcon)中，每孔25,000個細胞，在40|iL添加1%FBS的DMEM中。將細胞在溼潤培養箱中在37L下培養過夜。在FLIPR試驗的當天，將培養基抽吸。在37"C下，將細胞用50^L/孔包含Fluo-4NM染料(Invitrogencat#F36205)的試驗緩衝液(HBSS，20mMHEPES、2.5mM丙磺舒，pH7.4)培養45分鐘，然後在室溫下平衡30分鐘。將化合物溶於DMSO中並且用試驗緩沖液稀釋至預期的濃度。加入化合物(12.5nL/孔)後，在32FLIPR4義器上立即測量螢光輸出。應用螢光強度自反應開始的改變計算ECs值。通常，本發明化合物的ECso值可以為IOiliM或更低，例如O.l^M至10pM。在某些實施例中，本發明化合物的ECso值可以為0.1|iM至5nM;或更特別的是0.5jliM至5^M。在其它實施例中，本發明化合物的ECso值可以為3pM或更低；例如0.1juM至3iuM。在其它實施例中，化合物的ECso值可以小於0.1pM或大於10pM。應當理解的是，本文所述的實施例和實施方案僅用於說明目的，本領域技術人員可以據此進行多種修飾或改變，並且這些修飾和改變均包括在本申請的精神和範圍內以及所附權利要求的範圍之內。本文所引用的所有公開出版物、專利和專利申請均併入本文作為參考並用於所有目的。權利要求1.式(1A)或(1B)化合物或其可藥用鹽其中L1是鍵或-CR32-O-；L2是鍵或NR3；R1是OR或任選取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C3-6炔基；R2是NR3-(CR32)m-R4或R4；R3是H或C1-6烷基；R4是C3-7環烷基、芳基、雜芳基或者包含N、O或S的雜環，它們每個任選被以下基團取代滷素、羥基、硝基、OR、SR、NR2、NR3-(CR32)m-R4或任選取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C3-6炔基；或者R3和-(CR32)m-R4與NR3-(CR32)m-R4中的N一起形成任選取代的雜環；每個R是H、任選取代的C1-6烷基或-(CR32)m-R4；並且m和n獨立地是0-4。2.權利要求l的化合物，其中所述的化合物是式(2A)或(2B):其中每個n是0。3.權利要求1的化合物，其中W是任選取代的苯基、哌^^基或吡啶基。4.權利要求l的化合物，其中所述的化合物是式(3A)或0B):其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9和Z"獨立地是CR5或N;並且R5是H、卣素、羥基、硝基、OR、SR、NR2、NR3-(CR32)m-R4或任選取代的d—6烷基、C2-6鏈烯基或C3-6炔基。5.權利要求4的化合物，其中每個Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9和Z'0是CR5。6.權利要求4的化合物，其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9和Z"之一是N。7.權利要求l的化合物，其中所述的化合物是式(4A)或(4B):其中re是H或Q-6烷基；R"是5-6元芳基或雜芳基；或者R3和-(CR32)m-R4與NR3-(CR32)m-R4中的N—起形成任選取代的4-7元雜環；並且m是0或1。8.權利要求7的化合物，其中R4是苯基，或者R3和-(CR32)m-R4與NR3-(CR32)m-R4中的N—起形成任選取代的哌1^。9.藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的權利要求l-8中任意z9'(3B)(4A)或一項的化合物。10.權利要求1-8中任意一項的化合物以及任選與第二種治療劑在調節G蛋白偶聯受體120(GPR120)中的用途。11.權利要求10的用途，其中所述的化合物是GPR120激動劑。12.權利要求1-8中任意一項的化合物以及任選與第二種治療劑組合在製備用於治療G蛋白偶聯受體120(GPR120)介導的病症的藥物中的用途。13.權利要求12的用途，其中所述的病症是多尿症、血脂異常、肥胖症或厭食症。14.權利要求13的用途，其中所述的多尿症是糖尿病。15.權利要求13的用途，其中所述的血脂異常是高脂血症。全文摘要本發明提供了式(IA)或(IB)化合物及其藥物組合物，其用於調節G蛋白偶聯受體120(GPR120)，以及應用該化合物治療、改善或預防與異常或失調的GPR120有關的病症。文檔編號C07D417/10GK101663298SQ200880003916公開日2010年3月3日申請日期2008年1月7日優先權日2007年2月22日發明者C·考,G·勒萊斯,M·阿奇米奧拉,R·埃波,R·魯索,V·尼庫林申請人:Irm責任有限公司