一種可掩蓋藥物不良氣味的口服膜劑組合物及其製備方法
2023-07-17 23:33:26 2
專利名稱：一種可掩蓋藥物不良氣味的口服膜劑組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種口服膜劑組合物及其製備方法，具體是涉及一種可掩蓋活性藥物的不良氣味的口服膜劑組合物及其製備方法。
背景技術：
口服給藥是最常用的給藥方式，製劑種類也很多，但對於不同的服用者來說存在著各種問題。常規口服固體製劑，如包衣片劑、膠囊，可掩蓋藥物不良氣味，但小孩、老人以及一些吞咽困難的患者不易服用。其他製劑，如分散片、口腔崩解片、咀嚼片、顆粒、口服液體製劑、散劑、幹混懸劑等，雖然易於服用，並對於不良味道較輕的藥品，通過加入矯味劑，也可改善味道；但對於不良味道較重的藥物，即使加入大量矯味劑，也不能改善口服時的不良感覺。
膜劑的優點是工藝簡單，沒有粉末飛揚，成型材料用量少，含量準確，穩定性好，配伍變化少，分析幹擾少，吸收起效快，但目前現有技術中，口服膜製劑一般單獨選擇水溶性的膜材或水不溶性的膜材製備。水溶性膜材在口腔內可溶化，易於吞咽，但對於不良口感較嚴重的化合物，即使加入大量矯味劑，也不能改善口服時的不良感覺。如選用水不溶性的膜材製備膜劑，因製備的膜劑在口腔內不溶，可避免有不良口感化合物的溶出，但整塊膜劑的吞咽很困難，對於兒童和吞咽困難的患者，困難尤為嚴重。
因此，迄今為止仍需要進一步對口服膜劑進行組方及製備方法的研究，以生產出口感好，易於吞咽的口服膜劑，滿足患者的需要。
發明內容
本發明的一個目的是提供一種可掩蓋活性藥物不良氣味的口服膜劑組合物。本發明的另一個目的是提供一種製備上述口服膜劑的方法，使製備的膜劑口感好、易於吞咽，解決現有技術中存在的問題。
本發明的一個方面是提供一種可掩蓋活性藥物不良氣味的口服膜劑，其中活性藥物與藥用水不溶性的高分子材料和/或固態的有機酯、固態的有機醇、固態的有機酸的比例為1∶1-10，藥用水不溶性的高分子材料和/或固態的有機酯、固態的有機醇、固態的有機酸與藥用水溶性高分子材料的比例為1∶0.5-50。
本發明的口服膜劑還可以含有矯味劑，藥物包埋在可藥用的水不溶性材料內，而矯味劑混合在可藥用的水溶性材料中。口服後，水溶性材料在口腔溶解，釋放矯味劑，同時使膜劑軟化，破裂成小塊；難溶的藥物化合物包埋在水不溶性材料中，對口感影響小；用水衝服後，膜製劑在體內將化合物釋放。整體感覺是口感好，易於吞咽。
可用於本發明的藥物包括以下各類藥物抗生素、抗病毒藥、止痛藥、麻醉藥、抗組胺藥、抗關節炎藥、抗哮喘藥、抗抑鬱藥、抗糖尿病藥、抗腹瀉藥、抗炎藥、抗噁心藥、抗腫瘤藥、抗帕金森氏症藥、退熱藥、抗精神病藥、H2拮抗劑、心血管藥、抗高血壓藥、血管擴張藥、ACE抑制劑。
一般來說，以上所述的各類藥物都有苦味或有不愉快味道。特定的這類藥物包括消旋卡多曲、羅紅黴素、阿莫西林、阿齊黴素、頭孢克洛、撲熱息痛、布洛芬、尼美舒利、愈創甘油醚、咖啡因、伏格列波糖、米格列奈、恩替卡韋、鹽酸託烷司瓊、氯雷他定、地氯他定、氟西汀、舍曲林、西酞普蘭、扎來普隆、西地那非、佐米曲普坦、美洛昔康、燈盞花素、鹽酸美金剛、非那雄胺、蘭索拉唑、他莫昔芬、伏立康唑、纈沙坦、辛伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、阿託伐他汀、硝苯地平、氨氯地平、丹參酮、銀杏內酯、銀杏黃酮、益心酮。尤其口服有效劑量低於20mg/次的藥物，更適宜採用本發明製備成口服膜劑，例如消旋卡多曲、咖啡因、伏格列波糖、米格列奈、恩替卡韋、鹽酸託烷司瓊、氯雷他定、地氯他定、氟西汀、舍曲林、西酞普蘭、扎來普隆、西地那非、佐米曲普坦、美洛昔康、燈盞花素、鹽酸美金剛、匹伐他汀、阿託伐他汀、硝苯地平、氨氯地平、丹參酮、銀杏內酯、銀杏黃酮。
本發明所用的水不溶性材料包括可藥用的水不溶性高分子材料和可藥用的水不溶性的固態有機酯、固態有機醇、固態有機酸。前者包括聚丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素；後者包括膽固醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、蓖麻油蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、十八醇、鯨蠟醇。本發明的口服膜劑中含有選自上述水不溶性材料中的至少一種。
本發明所用的可藥用水溶性高分子材料選自纖維素衍生物、聚乙烯醇、明膠、阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸及其鹽、澱粉、糊精、玉米朊、卡波姆、泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、澱粉衍生物中的至少一種。
本發明的另一個方面提供了製備上述口服膜劑的方法，它包括以下工藝步驟(1)用溶劑1將輔料1在0℃-100℃溶解，或將輔料1在50℃-100℃融熔後，再將藥物加入上述液體中，使其溶解或分散均勻，得A液，其中所說的輔料1包括不溶於溶劑2的可藥用水不溶性的高分子材料、固態的有機酯、固態的有機醇、固態的有機酸中的至少一種；(2)用溶劑2將輔料2在0℃-100℃溶解，得B液，其中輔料2包括至少一種可藥用水溶性高分子材料，還可以包括或不包括矯味劑；(3)在0℃-100℃的溫度下，將A液加入B液中，再加入增塑劑，用攪拌器攪拌或乳勻機乳勻5分鐘至2小時，使兩種溶液相互分散混勻，得到分散均勻的液體；(4)採用溶劑法、擠出法或流延成膜法將上述液體製成口服膜製劑。
以上所述的方法中，按重量百分比計，其中所述的A液中，溶劑1佔A液總量的0-98.9％，輔料1佔A液總量的1-99.5％，藥物成份佔A液總量的0.1-40％，輔料1中的水不溶性材料佔輔料1總量的50-100％；B液中，溶劑2佔B液總量的40-99％，輔料2佔B液總量的1-60％，輔料2中的水溶性高分子材料佔輔料2總量的50-100％；A液與B液的比例按重量份計為1∶0.1-100。
如以上所述，本發明的特徵是口服膜劑中同時含有水溶性和水不溶性的兩種材料，矯味劑包埋在水溶性高分子材料成膜劑中，而有不良氣味的藥物則包埋在水不溶性材料中，利用水不溶性材料與水溶性溶液不相溶的性質，使有不良氣味的化合物不會在口腔中釋放，從而達到本發明的目的。因此，本發明的方法中，在配製A液時，根據藥物在溶劑中的溶解和分散性能，輔料1中除包括至少一種水不溶性材料之外，還可以含有表面活性劑，如吐溫80。輔料2除包括水溶性高分子材料成膜劑之外，還可含有矯味劑如香料、甜味劑等，以進一步改善膜劑服用時的口感。
上述方法中所說的溶劑1選自醇類、酯類、醚類、酸類、酮類、烷類、低分子量聚乙二醇中的一種或幾種的混合物，優選乙醇、丙酮、乙酸乙酯、異丙醇中的一種或幾種的混合物；溶劑2選自水、醇類、酸類、低分子量聚乙二醇中的一種或幾種的混合物，優選水。
本發明方法的A液與B液混合步驟中，A液與B液的比例要在合適的範圍，並可加入增塑劑，使兩種液體充分混勻，不分層，有利於成膜。常用的增塑劑有丙三醇、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、枸櫞酸酯、鄰苯二甲酸酯中的至少一種，其用量為A液和B液總重量的0.01％-10％。
本發明採用的溶劑法、擠出法或流延成膜法是本技術領域中使用的常規制膜方法。
按本發明所提供的口服膜劑組合物的配方及製備方法製備的膜劑在水中2分鐘內崩解，膜劑中的藥物在水中1分鐘內溶出度小於10％，5分鐘內溶出度小於50％。更優選膜劑可在水中1分鐘內崩解，膜劑中藥物在水中1分鐘內溶出度小於2％，5分鐘內溶出度小於10％。
本發明所提供的口服膜劑組合物的配方及製備方法與現有技術相比具有下述優點1、製得的口服膜製劑在服用時口感好、易於吞咽，適用於兒童、老人和吞咽困難的患者。2、製備方法簡單，在製備過程中，採用成膜技術將包含藥物的混合液直接製成口服膜製劑，避免了常規方法需將包埋微粒固化、析出、洗滌、乾燥後再製備成相應劑型的過程。
具體實施例方式
以下通過實施例對本發明進一步詳細說明，但本發明不受這些實施例的任何限制。通過比較對比實驗例和本發明實施例所得的口服膜劑在口感、崩解時限、水中溶出度、人工胃液中的溶出度等方面的差異，從而驗證本發明的優異性。
對比實驗例1 用羥丙甲基纖維素製備消旋卡多曲口服膜劑配方羥丙甲基纖維素250g阿斯巴甜 15g巧克力香精2g薄荷腦9g純化水1000ml消旋卡多曲50g乙醇 500ml增塑劑丙三醇15ml製備方法採用水溶性成膜劑羥丙甲基纖維素製備消旋卡多曲口服膜製劑。將羥丙基甲基纖維素(HPMC)加入純化水中溶脹，常溫下用攪拌器攪拌溶解，再將阿斯巴甜、巧克力香精和水溶性薄荷腦依次加入，攪拌溶解；另將消旋卡多曲溶解於乙醇後，常溫下將此消旋卡多曲乙醇溶液加入HPMC水溶液中，再加入增塑劑丙三醇，攪拌40分鐘，靜置脫氣後，採用流延成膜法，在聚酯剝離膜上延展乾燥，得到厚度為100微米的膜，按劑量分割，包裝即得。
對比實驗例2 用聚丙烯酸樹脂製備消旋卡多曲口服膜劑配方聚丙烯酸樹脂250g消旋卡多曲 50g阿斯巴甜15g檸檬香精2g薄荷腦 9g乙醇500ml增塑劑丙三醇 15ml製備方法採用水不溶性成膜劑聚丙烯酸樹脂製備消旋卡多曲口服膜劑。70℃下將聚丙烯酸樹脂溶解在乙醇中，放置室溫後再將消旋卡多曲、薄荷腦依次加入並使其溶解，然後加入增塑劑丙三醇，攪拌40分鐘，靜置脫氣後，採用流延成膜法，在聚酯剝離膜上延展乾燥，得到厚度為100微米的膜，按劑量分割、包裝即得。
實施例1用羥丙甲基纖維素、聚丙烯酸樹脂成膜劑製備消旋卡多曲口服膜劑配方A液聚丙烯酸樹脂100g消旋卡多曲 50g乙醇500ml
B液羥丙甲基纖維素150g阿斯巴甜 15g巧克力香精2g薄荷腦9g純化水1000ml增塑劑丙三醇15ml製備方法採用水溶性成膜劑羥丙甲基纖維素和水不溶性成膜劑聚丙烯酸樹脂製備消旋卡多曲口服膜製劑。70℃將聚丙烯酸樹脂溶解在乙醇中，放置室溫後再將消旋卡多曲溶解在上述聚丙烯酸樹脂的乙醇溶液中，製備成A液。將羥丙基甲基纖維素加入純化水中溶脹，常溫下用攪拌器攪拌溶解，再將阿斯巴甜、巧克力香精和水溶性薄荷腦依次加入，攪拌溶解，製備成B液。常溫下將A液加入B液中，加入丙三醇，攪拌40分鐘，靜置脫氣後，採用流延成膜法，在聚酯剝離膜上延展乾燥，得到厚度為100微米的膜，按劑量分割，包裝即得。
將實施例1與對比實驗例1、對比實驗例2所得的口服膜劑進行比較，採用的檢驗方法如下(1)口感讓10名志願者將用不同方法製備的但重量相同，含藥量相同的膜劑放入嘴中咀嚼2分鐘，比較味道和膜在口腔內溶解的程度。
(2)崩解時限按照中國藥典2005年版二部，附錄X A檢測。分別取不同製備方法製備的樣品6片，加擋板，以溫度為37℃的水為介質檢測，記錄膜劑全部通過篩網的時間。
(3)溶出度以水為介質檢測不同製備方法的樣品。以十八烷基鍵合矽膠為填充劑；以0.5％磷酸溶液(含0.5％三乙胺)-乙腈(64∶36)氨水調pH值為5.0作為流動相；檢測波長為210nm。理論塔板數以消旋卡多曲計均應不低於3000。
取不同製備方法的樣品，照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄X C第一法)，以水1000ml為介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，分別於1分鐘、5分鐘、30分鐘時各取溶液3ml，濾過，取續濾液1ml置10ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，作為供試品溶液。另精密稱取消旋卡多曲對照品適量，置50ml量瓶中，用流動相溶解，並稀釋至刻度；取1ml置100ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，作為對照品溶液。分別取對照品溶液和供試品溶液各50ul注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法計算膜劑的溶出度。
表1 不同膜劑的比較
對比實驗例1採用水溶性成膜劑，在水中崩解快，在口腔內可溶化，易於吞咽；但在水中溶出快，對於不良口感較嚴重的消旋卡多曲，即使加入大量矯味劑，也不能改善其苦味。對比實驗例2選用水不溶性的膜材，在水中不崩解，溶出量小，在口腔不溶，可避免消旋卡多曲苦味的溶出；但整塊膜劑吞咽困難，尤其對於兒童和吞咽困難的患者。實施例1採用的方法是將水溶性成膜材料和水不溶性成膜材料製成分散均一的體系並製備成膜，在水中崩解快，溶出慢，口服後，羥丙甲基纖維素在口腔中溶解，釋放矯味劑，同時使膜劑軟化，破裂成小塊；消旋卡多曲包埋在聚丙烯酸樹脂中，對口感影響小；用水衝服後，膜劑在體內將化合物釋放，整體感覺口感好，易於吞咽。
實施例2-17按表2、3的配方及工藝參數，並依照實施例1所述的方法製備口服膜劑。
表2 實施例2-9的配方(單位g)
表3實施例10-17配方(單位g)
檢測實施例2至17製備的膜劑的口感、崩解時限、水中溶出度，結果見表4。
表4實施例2至17的檢測結果
實施例18 用十八醇、羥丙基甲基纖維素成膜劑製備匹伐他汀口服膜製劑配方A液十八醇 30g匹伐他汀10g吐溫80 5gB液羥丙基甲基纖維素350g阿斯巴甜8g檸檬香精2g水溶性薄荷腦9g純化水 1300ml增塑劑丙三醇 10ml製備方法將十八醇加熱至50℃融熔，再將匹伐他汀、吐溫80加入到十八醇中，攪拌均勻，製備成A液。將羥丙基甲基纖維素加入純化水中溶脹，常溫磁力攪拌器攪拌溶解，再將糖精鈉、檸檬香精和水溶性薄荷腦依次加入，攪拌溶解，製備成B液。50℃將A液加入B液中，再加入增塑劑丙三醇，攪拌1小時，採用流延成膜法，在聚酯剝離膜上延展乾燥，得到厚度為80微米的膜，按劑量分割、包裝即得。
實施例19-21，按表5的配方及工藝參數，並依照實施例18所述的方法製備口服膜劑。
表5 實施例19至21配方(單位g)
檢查實施例18至21製備的膜劑的口感、崩解時限、水中溶出度，結果見表6。
表6 實施例19-21的檢測結果
以上實施例並不是本發明的全部，在本發明所述參數範圍內，均可實現本發明所述效果。
權利要求
1.一種可掩蓋活性藥物不良氣味的口服膜劑組合物，其特徵在於該組合物包括一種有不良氣味的活性藥物，可藥用的水不溶性高分子材料、固態的有機酯、固態的有機醇、固態的有機酸中的至少一種，可藥用的水溶性高分子材料；其中活性藥物與藥用水不溶性的高分子材料和/或固態的有機酯、固態的有機醇、固態的有機酸的比例為1∶1-10，藥用水不溶性的高分子材料和/或固態的有機酯、固態的有機醇、固態的有機酸與藥用水溶性高分子材料的比例為10.5-50。
2.根據權利要求1所述的口服膜劑組合物，其中所述的活性藥物選自消旋卡多曲、羅紅黴素、伏格列波糖、米格列奈、恩替卡韋、鹽酸託烷司瓊、氯雷他定、地氯他定、氟西汀、舍曲林、西酞普蘭、扎來普隆、西地那非、佐米曲普坦、美洛昔康、燈盞花素、鹽酸美金剛、非那雄胺、蘭索拉唑、他莫昔芬、伏立康唑、纈沙坦、辛伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、阿託伐他汀、硝苯地平、氨氯地平、丹參酮、銀杏內酯、銀杏黃酮、益心酮。
3.根據權利要求1或2所述的口服膜劑組合物，其中所述可藥用的水不溶性高分子材料選自聚丙烯酸樹脂、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素；可藥用水不溶性的固態有機酯、固態有機醇、固態有機酸選自膽固醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、蓖麻油蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、十八醇、鯨蠟醇。
4.根據權利要求1或2所述的口服膜劑組合物，其中所述的可藥用水溶性高分子材料選自纖維素衍生物、聚乙烯醇、明膠、阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸及其鹽、澱粉、糊精、玉米朊、卡波姆、泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、澱粉衍生物。
5.根據權利要求1-4中任一項所述的口服膜劑的製備方法，它包括以下步驟(1)用溶劑1將輔料1在0℃-100℃溶解，或將輔料1在50℃-100℃融熔後，再將藥物加入上述液體中，使其溶解或分散均勻，得A液，其中所說的輔料1包括不溶於溶劑2的可藥用水不溶性高分子材料、固態的有機酯、固態的有機醇、固態的有機酸中的至少一種；(2)用溶劑2將輔料2在0℃-100℃溶解，得B液，其中輔料2包括至少一種可藥用的水溶性高分子材料，還可以包括或不包括矯味劑；(3)在0℃-100℃的溫度下，將A液加入B液中，再加入增塑劑，用攪拌器攪拌或乳勻機乳勻5分鐘至120分鐘，使兩種溶液相互分散混勻，得到分散均勻的液體；(4)採用溶劑法、擠出法或流延成膜法將上述液體製成膜劑。
6.根據權利要求5所述的製備方法，其中溶劑1選自醇類、酯類、醚類、酸類、酮類、烷類、低分子量聚乙二醇中的一種或幾種的混合物；溶劑2選自水、醇類、酸類、低分子量聚乙二醇中的一種或幾種的混合物。
7.根據權利要求5或6所述的方法，其中所述的溶劑1為乙醇、丙酮、乙酸乙酯、異丙醇中的一種或幾種的混合物；溶劑2為水。
8.根據權利要求5所述的方法，按重量百分比計，其中所述的A液中，溶劑1佔A液總量的0-98.9％，輔料1佔A液總量的1-99.5％，藥物成份佔A液總量的0.1-40％，輔料1中的水不溶性材料佔輔料1總量的50-100％；B液中，溶劑2佔B液總量的40-99％，輔料2佔B液總量的1-60％，輔料2中的水溶性高分子材料佔輔料2總量的50-100％；A液與B液的比例按重量份計為1∶0.1-100。
全文摘要
本發明涉及一種可掩蓋活性藥物不良氣味的口服膜劑組合物及其製備方法，該組合物中活性藥物與藥用水不溶性材料的比例為1∶1－10，藥用水不溶性材料與藥用水溶性高分子材料的比例為1∶0.5－50，其製備方法詳見說明書。藥物包埋在不溶於水的材料內，而矯味劑混合在水溶性高分子材料中，製成口感好，易於吞咽的口服膜劑。
文檔編號A61K47/34GK101084884SQ20071011810
公開日2007年12月12日 申請日期2007年6月28日 優先權日2007年6月28日
發明者李妍 申請人:託新權