一種紅外光譜在線質量監測控制體系在蒙藥製劑中的應用的製作方法

2023-08-12 20:51:31 2

一種紅外光譜在線質量監測控制體系在蒙藥製劑中的應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了一種紅外光譜在線質量監測控制方法在蒙藥製劑中的應用，本發明採用如下步驟：A、通過多功能提取罐上的收集器在線採集藥液的紅外光譜，同時取樣，離線測定綠原酸、夏佛塔苷的含量；B、通過濃縮罐上的收集器在線採集藥液的紅外光譜，同時取樣，離線測定指標成分的含量；C、分別將步驟A和B取得的樣品的紅外光譜和含量數據輸入計算機，得出指標成分的含量，實現指標成分的實時監測；D、分別將在線分析數學模型得出的指標成分含量通過OPC通訊模塊輸入分散控制系統，通過控制蒙藥製劑製備設備中的自控閥門現場執行器，實現對蒙藥製劑製備過程的反饋控制。本發明能實時監測指標成分的含量，並能實現對蒙藥組合物製備過程的反饋。
【專利說明】一種紅外光譜在線質量監測控制體系在蒙藥製劑中的應用

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種利用紅外光譜在線質量監測方法，特別涉及一種紅外光譜在線 質量監測控制體系在蒙藥製劑中的應用。

【背景技術】
[0002] 由於蒙藥成分複雜，其檢測指標的確定困難，我國蒙藥生產工藝及質量控制技術 水平較低，生產設備落後，缺乏科學可靠的在線監測工具，特別是能夠快速反應產品在線質 量水平的設備和技術手段，導致蒙藥產品質量不均一、各企業生產水平參差不齊，影響臨床 用藥療效和民族藥的發展。
[0003] 蒙藥的生產過程大多包括提取、過濾、醇沉、濃縮等多道工序，每道工序中又有很 多工藝參數需要控制，這些工藝參數將直接影響產品的質量。在線質量控制正是利用了 現代的科學技術手段，實時測控產品質量，減少人為主觀判斷的誤差，準確反應產品內在質 量，判斷產品工藝的合理性、明確其生產影響因素。
[0004] 隨著社會不斷地發展，高科技產品已經越來越多的走進我們的生活，藥品行業在 生產過程中也亟需一種能夠嚴格可靠合理的對蒙藥質量快速分析和檢測的高科技技術手 段。紅外光譜是一種快速、穩定和可靠的分析檢測方法，它可以用於蒙藥藥材的識別、過程 控制和成分分析、含量測定等，其應用有望解決蒙藥產品質量快速檢測的難題。
[0005] 蒙藥古日古木清熱止咳膠囊由如下方法製備而成： a. 取紅花1000g、金銀花1000g、石榴800g、小秦艽花500g四味藥加水10倍量煎煮二 次，每次2小時，濾過，合併濾液； b. 煎煮液濃縮至相對密度為1.08 (60°C)，加5倍量85%乙醇，攪勻，靜置24小時，濾 過，回收乙醇，濃縮成稠膏，70°C真空乾燥，得幹膏； c. 取廣金錢草800g、甘草500g、木香500g、葡萄乾200g、茵陳200g五味藥加水8倍量 煎煮二次，每次2小時，濾過，合併濾液； d. 煎煮液濃縮至相對密度為1.06 (60°C)，加5倍量70%乙醇，攪勻，靜置24小時，濾 過，回收乙醇，濃縮成稠膏，70°C真空乾燥，得幹膏。
[0006] e.合併上述兩種幹膏，粉碎，混勻，裝入膠囊，得成品1000粒。
[0007] 因蒙藥古日古木清熱止咳膠囊中主要藥效成分金銀花中的綠原酸、廣金錢草中的 夏佛塔苷極不穩定，如不很好地控制，成品轉移率不及10%。經研究發現，其損失環節主要為 提取及濃縮過程，本發明特別適合於本品提取過程中的在線質量控制，且其波段範圍較一 般的方法要窄，這就使得控制參數更準確，經研究發現，採用紅外波段在線質量控制後，在 中間體合格的情況再轉入下一工序，從而減少了因中間過程人為控制誤差導致產品質量差 錯及返工等風險，有效地控制了本品成品質量，產品中有效成分的轉移率能很好地控制在 60%以上。
[0008] 紅外光譜是當一束具有連續波長的紅外光通過物質，物質分子中某個基團的振動 頻率或轉動頻率和紅外光的頻率一樣時，分子就吸收能量由原來的基態振（轉）動能級躍 遷到能量較高的振（轉）動能級，分子吸收紅外輻射後發生振動和轉動能級的躍遷，該處波 長的光就被物質吸收。所以，紅外光譜法實質上是一種根據分子內部原子間的相對振動和 分子轉動等信息來確定物質分子結構和鑑別化合物的分析方法。


【發明內容】

[0009] 本發明目的在於提供一種紅外光譜在線質量監測控制方法在蒙藥製劑中的應用， 它能實時監測指標成分的含量，並能實現對蒙藥組合物製備過程的反饋。
[0010] 本發明採用如下技術方案： 一種紅外光譜在線質量監測控制方法在蒙藥製劑中的應用，採用如下步驟： A、 通過多功能提取罐上的收集器在線採集藥液的紅外光譜，同時取樣，離線採用高效 液相色譜法測定綠原酸、夏佛塔苷的含量； B、 通過濃縮罐上的收集器在線採集藥液的紅外光譜，同時取樣，離線採用高效液相色 譜法測定指標成分綠原酸、夏佛塔苷的含量； C、 分別將步驟A和B取得的樣品的紅外光譜和含量數據輸入計算機，通過已建立的紅 外在線分析數學模型，由計算機進行數據處理及統計分析，得出指標成分綠原酸、夏佛塔苷 的含量，實現指標成分的實時監測； D、 分別將在線分析數學模型得出的指標成分含量通過0PC通訊模塊輸入分散控制系 統，通過控制蒙藥製劑製備設備中的自控閥門現場執行器，實現對蒙藥製劑製備過程的反 饋控制。
[0011] 所述質量檢測控制體系步驟A和B中離線測定指標成分含量的標準方法如下步 驟： 1、 綠原酸含量測定： 色譜條件：以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以體積比11:89的乙腈-0. 5%磷酸為 流動相；柱溫：室溫；流速：〇. 8ml/min ;檢測波長為326nm ;理論塔板數按綠原酸峰計算應 不低於2000 ;對照品溶液的製備：取綠原酸對照品適量，精密稱定，至棕色瓶中，加 50%甲醇 製成每lml含綠原酸40ug的溶液，即得；供試品溶液的製備：取藥液，用0. 45um的微孔濾膜 濾過，即得；測定法：分別精密吸取對照品溶液l〇ul與供試品溶液1?10ul，注入液相色譜 儀，測定； 2、 夏佛塔苷含量測定： 色譜條件：以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以體積比32 :68的甲醇-水為流動相； 檢測波長為272nm ;理論塔板數按夏佛塔苷峰計算應不低於1500 ;對照品溶液的製備：取夏 佛塔苷對照品適量，精密稱定，加50%甲醇製成每lml含75ug的溶液，即得；供試品溶液的 製備：取藥液，用〇. 45um的微孔濾膜濾過，即得；測定法：分別精密吸取對照品溶液10ul與 供試品溶液1?l〇ul，注入液相色譜儀，測定； 所述紅外在線分析數學模型建議方法如下：按蒙藥製劑大生產工藝進行實驗，即時採 集大量中間樣品，並在線檢測紅外光譜，收集樣品離線採用標準方法測定有效成分含量，建 立在線分析數學模型。
[0012] 本發明的優點在於：1、無需前處理、無汙染、方便快捷、靈敏度高、無破壞性、在線 檢測、多組分同時檢測等，更重要的是測定速度非常快，整個過程可以在不到2min內完成； 2、紅外光譜解決了蒙藥生產過程中缺乏在線質量監控方法的難題，還解決了蒙藥產品質量 穩定性均一性差的問題；3、計算機技術和光導纖維技術相結合，可以不使用化學試劑，不必 對樣品進行預處理，直接進行分析；4、紅外光譜在線監測技術對蒙藥產品質量的提高，生產 工藝的穩定起到非常重要的技術作用，對蒙藥自動化、現代化、國際化具有示範作用，有望 成為蒙藥生產在線控制的最好方法之一。

【具體實施方式】 [0013] 下面對本發明作進一步說明。
[0014] 以一種紅外光譜在線質量監測控制體系在蒙藥古日古木清熱止咳膠囊中的應用 為例，採用如下步驟： A、 在古日古木清熱止咳膠囊製備方法的a和c步驟中，通過多功能提取罐上的收集器 在線採集藥液的紅外光譜，同時取樣，離線採用高效液相色譜法測定綠原酸、夏佛塔苷的含 量； B、 在古日古木清熱止咳膠囊製備方法的b和d步驟中，通過濃縮罐上的收集器在線採 集藥液的紅外光譜，同時取樣，離線採用高效液相色譜法測定綠原酸、夏佛塔苷的含量； C、 分別將步驟A和B取得的樣品的紅外光譜和含量數據輸入計算機，通過已建立的紅 外在線分析數學模型，由計算機進行數據處理及統計分析，得出指標成分綠原酸、夏佛塔苷 的含量，實現指標成分的實時監測； D、 分別將在線分析數學模型得出的指標成分含量通過0PC通訊模塊輸入分散控制系 統，通過控制古日古木清熱止咳膠囊製備設備中的自控閥門現場執行器，實現對蒙藥製劑 製備過程的反饋控制。
[0015] 所述質量檢測控制體系步驟A和B中離線測定指標成分含量的標準方法如下步 驟： 1、 綠原酸含量測定： 色譜條件：以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以體積比11:89的乙腈-0. 5%磷酸為 流動相；柱溫：室溫；流速：〇. 8ml/min ;檢測波長為326nm ;理論塔板數按綠原酸峰計算應 不低於2000 ;對照品溶液的製備：取綠原酸對照品適量，精密稱定，至棕色瓶中，加 50%甲醇 製成每lml含綠原酸40ug的溶液，即得；供試品溶液的製備：取藥液，用0. 45um的微孔濾膜 濾過，即得；測定法：分別精密吸取對照品溶液l〇ul與供試品溶液1?10ul，注入液相色譜 儀，測定； 2、 夏佛塔苷含量測定： 色譜條件：以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以體積比32 :68的甲醇-水為流動相； 檢測波長為272nm ;理論塔板數按夏佛塔苷峰計算應不低於1500 ;對照品溶液的製備：取夏 佛塔苷對照品適量，精密稱定，加50%甲醇製成每lml含75ug的溶液，即得；供試品溶液的 製備：取藥液，用〇. 45um的微孔濾膜濾過，即得；測定法：分別精密吸取對照品溶液10ul與 供試品溶液1?l〇ul，注入液相色譜儀，測定； 所述紅外在線分析數學模型建議方法如下：按古日古木清熱止咳膠囊大生產工藝進行 實驗，即時採集大量中間樣品，並在線檢測紅外光譜，收集樣品離線採用標準方法測定有效 成分含量，建立在線分析數學模型； 1、提取過程在線檢測 (1)綠原酸在線分析數學模型 ① 光譜預處理：採用一階導數與norris卷積平滑對建模光譜預處理； ② 波段選擇：通過考察預處理後的紅外光譜，選擇吸收較強的光譜區域，最終選擇 lOOO-lSOOcnT1和3000-4000CHT1兩個波段可以建模； ③ 建立分析模型：採用一階導數與norris卷積平滑處理，在3100-3700(^4波段內進行 建模，所建模型的預測值與高效液相色譜法測定值之間相關性良好，測量結果趨於一致，校 正模型相關係數R大於0.9; ④ 預測性能驗證：將建立的在線分析數學模型對提取過程收集的樣品進行綠原酸含量 預測，預測集相關係數為〇. 9906, RMSEP為1. 78,滿足過程預測的要求，表明該模型可以較 好的對提取過程中綠原酸含量進行測定。根據高效液相色譜法HPLC測定值和NIR預測值 分別繪製提取過程洩漏點和終點HPLC測定值與NIR預測值曲線對照圖以及提取過程起點 與終點HPLC測定值與NIR預測值曲線對照圖； (2)夏佛塔苷在線分析數學模型 ① 光譜預處理：採用一階導數與norris卷積平滑對建模光譜預處理； ② 波段選擇：通過考察預處理後的紅外光譜，選擇吸收較強的光譜區域，最終選擇 lOOO-lSOOcnT1和3000-4000CHT1兩個波段用於建模； ③ 建立分析模型：採用一階導數與norris平滑處理，在UOO-ieOOcnT1波段內進行建 模。所建模型的預測值與HPLC測定值之間相關性良好，測量結果趨於一致，校正模型相關 係數R大於0.9 ; ④ 預測性能驗證：將建立的在線分析數學模型對提取過程收集的樣品進行夏佛塔苷含 量預測，預測集相關係數為〇. 9694, RMSEP為1. 75,滿足過程預測的要求，表明該模型可以 較好的對提取過程中夏佛塔苷含量進行測定。根據HPLC測定值和NIR預測值分別繪製提 取過程洩漏點和終點HPLC測定值與NIR預測值曲線對照圖以及提取過程起點與終點HPLC 測定值與NIR預測值曲線對照圖； 2、濃縮過程在線檢測 (1) 綠原酸在線分析數學模型 ① 光譜預處理：採用一階導數與norris卷積平滑對建模光譜預處理； ② 波段選擇：通過考察預處理後的紅外光譜，選擇吸收較強的光譜區域，最終選擇 lOOO-lSOOcnT1和3000-4000CHT1兩個波段用於建模； ③ 建立分析模型：採用一階導數與norris平滑處理，在3300-3700(^4波段內進行建 模。所建模型的預測值與HPLC測定值之間相關性良好，測量結果趨於一致，校正模型相關 係數R大於0.9 ; ④ 預測性能驗證：將建立的在線分析數學模型對濃縮過程收集的樣品進行綠原酸含量 預測，預測集相關係數為〇. 9767, RMSEP為1. 76,滿足過程預測的要求，表明該模型可以較 好的對濃縮過程中綠原酸含量進行測定。根據HPLC測定值和NIR預測值分別繪製濃縮過 程洩漏點和終點HPLC測定值與NIR預測值曲線對照圖以及濃縮過程起點與終點HPLC測定 值與NIR預測值曲線對照圖； (2) 夏佛塔苷在線分析數學模型 ① 光譜預處理：採用一階導數與norris卷積平滑對建模光譜預處理； ② 波段選擇：通過考察預處理後的紅外光譜，選擇吸收較強的光譜區域，最終選擇 lOOO-lSOOcnT1和3000-4000CHT1兩個波段用於建模； ③ 建立分析模型：採用一階導數與norris平滑處理，在HOO-ieOOcnT1波段內進行建 模。所建模型的預測值與HPLC測定值之間相關性良好，測量結果趨於一致，校正模型相關 係數R大於0.9 ; ④ 預測性能驗證：將建立的在線分析數學模型對濃縮過程收集的樣品進行夏佛塔苷含 量預測，預測集相關係數為〇. 9477, RMSEP為1. 74,滿足過程預測的要求，表明該模型可以 較好的對濃縮過程中夏佛塔苷含量進行測定。根據HPLC測定值和NIR預測值分別繪製濃 縮過程洩漏點和終點HPLC測定值與NIR預測值曲線對照圖以及濃縮過程起點與終點HPLC 測定值與NIR預測值曲線對照圖。
[0016] 3.產品有效成分轉移率測定結果分析 經採用本方法過程控制得到的10批成品，經檢測，其含量情況及轉移率情況如下： 綠原酸：

【權利要求】
1. 一種紅外光譜在線質量監測控制方法在蒙藥製劑中的應用，其特徵在於，採用如下 步驟： A、 通過多功能提取罐上的收集器在線採集藥液的紅外光譜，同時取樣，離線採用高效 液相色譜法測定綠原酸、夏佛塔苷的含量； B、 通過濃縮罐上的收集器在線採集藥液的紅外光譜，同時取樣，離線採用高效液相色 譜法測定指標成分綠原酸、夏佛塔苷的含量； C、 分別將步驟A和B取得的樣品的紅外光譜和含量數據輸入計算機，通過已建立的紅 外在線分析數學模型，由計算機進行數據處理及統計分析，得出指標成分綠原酸、夏佛塔苷 的含量，實現指標成分的實時監測； D、 分別將在線分析數學模型得出的指標成分含量通過OPC通訊模塊輸入分散控制系 統，通過控制蒙藥製劑製備設備中的自控閥門現場執行器，實現對蒙藥製劑製備過程的反 饋控制。
2. 如權利要求1所述的一種紅外光譜在線質量監測控制方法在蒙藥製劑中的應用，其 特徵在於， 所述質量檢測控制體系步驟A和B中離線測定指標成分含量的標準方法如下步驟： 1、 綠原酸含量測定： 色譜條件：以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以體積比11:89的乙腈-0. 5%磷酸為 流動相；柱溫：室溫；流速：〇. 8ml/min ;檢測波長為326nm ;理論塔板數按綠原酸峰計算應 不低於2000 ;對照品溶液的製備：取綠原酸對照品適量，精密稱定，至棕色瓶中，加 50%甲醇 製成每lml含綠原酸40ug的溶液，即得；供試品溶液的製備：取藥液，用0. 45um的微孔濾膜 濾過，即得；測定法：分別精密吸取對照品溶液l〇ul與供試品溶液1?10ul，注入液相色譜 儀，測定； 2、 夏佛塔苷含量測定： 色譜條件：以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以體積比32 :68的甲醇-水為流動相； 檢測波長為272nm ;理論塔板數按夏佛塔苷峰計算應不低於1500 ;對照品溶液的製備：取夏 佛塔苷對照品適量，精密稱定，加50%甲醇製成每lml含75ug的溶液，即得；供試品溶液的 製備：取藥液，用〇. 45um的微孔濾膜濾過，即得；測定法：分別精密吸取對照品溶液10ul與 供試品溶液1?l〇ul，注入液相色譜儀，測定； 所述紅外在線分析數學模型建議方法如下：按蒙藥製劑大生產工藝進行實驗，即時採 集大量中間樣品，並在線檢測紅外光譜，收集樣品離線採用標準方法測定有效成分含量，建 立在線分析數學模型。
【文檔編號】G01N35/00GK104297441SQ201410586988
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年10月29日 優先權日:2014年10月29日
【發明者】李洪澤, 齊驍勇, 閆海濤, 韓風雨, 孔新穎 申請人:內蒙古天奇中蒙製藥股份有限公司, 內蒙古博泰現代蒙藥製劑研究開發有限公司, 內蒙古天奇藥業投資（集團）有限公司