治療偏頭痛的凝膠貼劑及其製備方法

2023-08-12 14:44:36 2

專利名稱：：治療偏頭痛的凝膠貼劑及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及透皮給藥製劑
技術領域：
最新的分子凝膠新劑型和水凝膠劑型，用中藥提取物加藥用基質治療偏頭痛的透皮吸收凝膠貼劑及其製備方法。
背景技術：
：透皮給藥系統或經皮吸收貼劑，指經皮膚貼敷方式用藥，藥物由皮膚吸收進入全身血液循環並達到有效血藥濃度、實現疾病治療或預防的一類製劑。經皮吸收貼劑的特點在於，透皮給藥系統可避免肝臟的首過效應和藥物在胃腸道的滅活，藥物的吸收不受胃腸道因素的影響，減少用藥的個體差異，維持恆定有效的血藥濃度或生理效應，避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現象，降低毒副反應。減少給藥次數，提高治療效能，延長作用時間，避免多劑量給藥，使大多數病人易於接受，同時使用方便，患者可以自主用藥，也可以隨時撤銷用藥。油水兩性凝膠是指水凝膠和分子凝膠(又叫有機凝膠)混合製成的既能溶解脂溶性藥物又能溶解水溶性藥物的凝膠。水凝膠是以水為溶劑，可以溶解水溶性藥物，分子凝膠是以有機溶劑為溶劑，可以溶解脂溶性藥物。分子凝膠為凝膠因子(某些小分子有機化合物)在非水介質中通過非共價鍵相互作用，自發地聚集、組裝有序的三維纖維網絡結構，使介質凝膠化。分子凝膠具有熱的可逆性的特點製作工藝簡單，凝膠體含大量有機溶劑，適合做為親油性藥物的貯庫，但分子凝膠存在內聚力低，粘性小，與皮膚順應性差，不適合製成貼劑等缺點。水凝膠含水量高，適合做為親水性藥物的貯庫,對皮膚順應性強，但是受自身性質的影響，膠體可塑性差、彈性小。綜上所述，為結合這兩種凝膠劑的優點，採用油水兩性凝膠因子將兩種凝膠體分散混勻，以分子凝膠為骨架材料，水凝膠做為黏性材料製成的貼劑基質，既富有彈性形態，與皮膚有良好的順應性，可反覆剝離、復貼，同時又提高了親水性藥物和疏水性藥物的載藥量。兩種凝膠在基質中纏繞交錯均勻分布，通過範德華力等非共價鍵形式結合，通過與皮膚充分接觸，兩性藥物經各自通道持續透過皮膚，進入血液循環，發揮藥效。偏頭痛是一種周期性發作的頭痛，國際頭痛協會將偏頭痛定義為間歇性的頭痛發作並伴有自主神經失調，有或無先兆。偏頭痛有兩大類型偏頭痛伴有先兆(舊稱典型偏頭痛)和偏頭痛不伴先兆(舊稱普通型偏頭痛)，還有其他少見類型。中國專利CN1352980公開了一種治療偏頭痛的藥物，該複方製劑篩選出活血祛瘀，行氣開鬱，祛風止痛的中藥川芎及理氣解鬱，調經止痛的中藥香附。我們還加入了從祛風散寒、勝溼止痛的藁本中提取的藁本揮髮油。治療偏頭痛有更好的效果。
發明內容本發明的目的在於結合最新分子凝膠和水凝膠的優點，既能避免傳統口服治療偏頭痛的西藥刺激胃的缺點，又避開一般水性凝膠劑可塑性差、油性凝膠劑對皮膚刺激性大、易汙染衣物等缺點。本發明提供一種對治療偏頭痛效果顯著且副作用小、釋藥緩慢平穩、對皮膚刺激性小的透皮吸收凝膠貼劑及其製備方法。本發明所採取的技術方案是一種治療偏頭痛的凝膠貼劑及其製備方法，其由背襯層、粘膠層、保護層組成，其特徵在於該貼劑中的粘膠層主要由藥物、混合凝膠及促滲透劑組成。該製劑由以下重量份配比的原料組成川芎1一50重量份，藁本1一50重量份，香附1一50重量份，透皮促進劑3—15重量份，混合凝膠100—500重量份(分子凝膠水凝膠為l:1一10);凝膠貼劑中總的揮髮油的重量百分比含量為2%_30%。透皮滲透劑、含油溶性提取物的分子凝膠與水凝膠分別按比例和順序加入，混合均勻，均勻塗布在背襯層上，複合上保護層，擠壓成型後，滅菌、衝裁製成產品。所述的藥物分子凝膠可按下述方法製成1%—30。％凝膠因子溶於特定的有機溶劑或有機溶劑的混合物中。將藥物溶於有機溶劑中，然後加入一定量的凝膠因子攪拌混合，即得分子凝膠。所採用的凝膠因子分為兩類，第一類為簡單的叔胺及其季銨鹽如卵磷脂、N,N，N-三-十八烷胺、膽甾二十垸胺、甲基雙十八烷胺、雙十八烷基二甲基氯化銨和環糊精衍生物類如e-環糊精等有機小分子，第二類為脂肪酸衍生物如12-羥基十八酸及其相關鹽、單硬脂酸甘油酯等；有機溶劑包括烷烴類、芳香烴類、二甲基亞碸(DMSO)、乙腈、l-丙醇、1-戊醇、i-辛醇、l，2-丙二醇，丙三醇、矽油等。所述的藥物水凝膠可按下述方法製成第一類，2%—15%聚丙烯酸鈉、1%—30XPVP和1%—20XCMC-Na固體粉末混合均勻，分散於15%_60%丙二醇、丙三醇溶劑中，混合均勻，加入40%_80%去離子水混合均勻即得。0%-15%添加劑，添加劑包括高嶺土、澱粉、微粉矽膠、三氯化鋁、明礬、海藻酸鈉等。第二類，0.1%-10%卡波姆、1%-20%聚丙烯酸鈉、15°/。-40%丙三醇、30%-80%丙二醇、3%-15%乙醇、5%-20%添加劑，添加劑包括高嶺土、澱粉、微粉矽膠、檸檬酸、枸櫞酸、乙醇、三氯化鋁、三乙醇胺、羥苯乙酯、硬脂酸銨、乙二胺四乙酸二鈉鹽(EDTA-2Na)、苯甲酸鈉、尼泊金類等等。上述所述的第一類方子凝膠因子只能和第一類凝膠劑配合，第二類凝膠因子和第二類凝膠劑配合。本發明所述促滲劑包括二甲基亞碸及類似物二甲基亞碸(DMSO);氮酮類化合物月桂氮酮Azone;醇類化合物乙醇、丙二醇、甘油等等。所述背襯層為無紡布或聚酯膜，保護層為經過防粘處理的紙或聚酯膜。本發明中藥材提取工藝不限於超臨界流體萃取，也可以是醇提有機溶劑萃取法等其它提取工藝；貼劑的製備工藝也可用刮塗成型等塗布工藝。本發明的凝膠貼劑可以做成任意形狀。工藝條件A.藥物提取工藝(a)香附的提取取一定量的香附，超臨界流體萃取，溫度45'C、壓強30MPa、CO2流量30kg'h—1，時間2h。放出提取物，備用。(b)川芎的提取取一定量的川芎，超臨界流體萃取，溫度55'C、壓強25MPa、CO2流量40kg'h—1，時間2h。放出提取物，備用。(c)藁本的提取取一定量的藁本，超臨界流體萃取，溫度5(TC、壓強35MPa、C02流量25kg'h"，時間3h。放出提取物，備用。B、貼劑的製備工藝-(a)油水兩性凝膠的配製工藝-第一類取一定量的聚丙烯酸鈉、PVP和CMC-Na固體粉末加入攪拌器中，加熱20-9(TC，分散於丙二醇、丙三醇溶劑中，混合均勻，加入去離子水混合均勻後加入分子凝膠所需的有機溶劑和脂溶性藥物提取物混勻，加入混合凝膠因子後緩慢攪拌混合均勻後，逐步降至室溫，形成油水兩性凝膠。第二類取一定量的卡波姆、聚丙烯酸鈉、甘油、丙二醇、乙醇、添加劑加入攪拌器中，加熱20-9(TC，混合均勻後，加入分子凝膠所需的有機溶劑和脂溶性藥物提取物混勻，加入混合凝膠因子後緩慢攪拌混合均勻後，逐步降至室溫，形成油水兩性凝膠。(b)貼片的製備工藝將混配好的藥物基質均勻塗在背襯層無紡布上，將經防粘處理過的聚酯保護膜覆蓋在藥膠層上，進入滾軸擠壓成型，厚度控制在5mm以下。滅菌後按規格進行衝裁、篩選、質檢、包裝。具體實施例方式以下通過具體實施方式的實例，對本發明的上述內容做進一步的詳細說明，實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發明的範圍。但在不脫離本發明上述技術思想的情況下，根據本領域普通技術知識和慣用的手段做出的各種替換或變更的修改，均包括在本發明的範圍內。實施例透皮促進劑氮酮、二甲基亞碸10kg分子凝膠2.5%卵磷脂97.5%肉豆蔻異丙酯100kg水凝膠8%聚丙稀酸鈉，2%聚乙烯吡咯烷酮2%羧甲基纖維素鈉，20%丙二醇20%丙三醇，48%去離子水400kg香附提取物25kg川芎提取物20kg藁本提取物20kg稱取32kg聚丙烯酸鈉、8kg聚乙烯吡咯烷酮和8kg羧甲基纖維素鈉固體粉末混合均勻，分散於80kg丙二醇、80kg丙三醇溶劑中，在攪拌器中混合均勻，加入192L去離子水，混合均勻，取97.5kg肉豆蔻異丙酯置於攪拌器中，加入香附提取物25kg、20kg川芎提取物、25kg藁本提取物和10kg氮酮、二甲基亞碸的混合物，6(TC加熱攪拌至完全混勻後，加入2.5kg卵磷脂，以100轉/分緩慢攪拌均勻後，降溫，溫度降至室溫後停止攪拌靜置5h即成凝膠。將混配好的藥物凝膠基質均勻噴布在背襯層無紡布上，將經防粘處理過的聚酯保護膜覆蓋在藥膠層上，進入滾軸擠壓成型，厚度控制在5mm以下。滅菌後按規格進行衝裁，製得貼劑，耗損率15。％，按中國藥典貼劑標準經質檢合格率85%。合格品包裝。分別對水凝膠劑、油性凝膠劑、分子凝膠劑、兩性凝膠貼劑四種凝膠從成型性、初黏力、剝離力、韌彈力、對皮膚刺激性、製劑穩定性、患者的順應性七個性能指標進行考察。各項定義標準如下。成型性將相同質量的四種凝膠均勻的塗布在無紡布上，觀察膠體的整體外觀，結構鬆散程度。初黏力根據中國藥典(2005)第二部附錄XJ貼劑黏附力測定法中貼劑初黏力的測定方法對塗布在無紡布上的四種凝膠劑進行測定比較。剝離力根據中國藥典(2005)第二部附錄XJ貼劑黏附力測定法中剝離強度的測定方法對塗布在無紡布上的四種凝膠劑進行測定比較。韌彈性在塗布於無紡布上四種凝膠基質上放置相同大小的圓形玻璃片，片中央置一個20g砝碼，解除壓力後，觀察凝膠形狀復原情況進行比較。皮膚剌激性觀察動物完整皮膚單次及多次接觸凝膠劑所產生的局部刺激反應。選取健康白色豚鼠(300g士20g)，雌雄各半，分為8組，每組5—6隻。在給藥前24h將豚鼠脊柱兩側去毛，檢査去毛皮膚是否有傷口，分別在每隻豚鼠的左右兩側敷貼相同劑量的凝膠劑，觀察單次給藥去除凝膠劑後lh、24h、48h、72h內皮膚出現紅斑和水腫的情況。多次敷貼一周以上，停止後再觀察一周，觀察記錄每天皮膚的紅腫和水腫情況及塗抹部位是否有色素沉著、出血等情況。穩定性在室溫條件下放置l個月，觀察各個凝膠劑的性狀改變情況。患者的順應性挑選若干健康成年人，分別貼敷四種凝膠劑，從皮膚的感覺、使用方便程度等情況進行對比。四種凝膠劑各種性能對比結果tableseeoriginaldocumentpage10權利要求1.治療偏頭痛的凝膠貼劑及其製備方法，其特徵在於它由背襯層、粘膠層、保護層組成，粘膠層由中藥提取物與分子凝膠、水凝膠、透皮促進劑混合製成，重量份配比為川芎1—50重量份，藁本1—50重量份，香附1—50重量份，透皮促進劑3—15重量份，混合凝膠100—500重量份(分子凝膠水凝膠為11—10)。2.按照權利要求1所述的治療偏頭痛的凝膠貼劑及其製備方法，其特徵在於所述分子凝膠組成和重量百分比為凝膠因子1%—30%，溶劑或它們的混合物50%_90%。凝膠因子包括特定結構的叔胺及其季銨類有機化合物如卵磷脂、N,N，N-三-十八烷胺、膽甾二十烷胺、甲基雙十八烷胺、雙十八垸基二甲基氯化銨；環糊精衍生物類如e-環糊精等有機小分子；脂肪酸衍生物如12-羥基十八酸及其相關鹽、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯等。溶劑包括垸烴類、芳香烴類、二甲基亞碸(DMSO)、乙腈、2—乙氧基乙醇、1-丙醇、l-戊醇、l-辛醇、1，2-丙二醇，丙三醇、矽油、十四/十六酸異丙酯等。3.按照權利要求1所述的治療偏頭痛的凝膠貼劑及其製備方法，其特徵在於所述水凝膠的組成和重量百分比為水溶性基質、非水溶性基質或它們的混合物5%—30%，溶劑50%—90%，添加劑1%—10%。水溶性基質和非水性基質包括各種型號的聚丙稀酸、聚丙稀酸鈉、卡波姆樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯醇和/或它們的混合物.，添加劑包括高嶺土、澱粉、微粉矽膠、三氯化鋁、明礬、海藻酸鈉等；溶劑包括去離子水、丙二醇、丙三醇、乙醇和/或它們的混合物。4.按照權利要求1所述的治療偏頭痛的凝膠貼劑及其製備方法，其特徵在於所述促滲劑包括二甲基亞碸及類似物、氮酮類、醇類化合物、揮髮油類和/或它們的混合物。5.按照權利要求1所述的治療偏頭痛的凝膠貼劑及其製備方法，其特徵在於所述背襯層為無紡布或聚酯膜，保護層為經過防粘處理的紙或聚酯膜。6.按照權利要求1所述的治療偏頭痛的凝膠貼劑及其製備方法，其特徵在於-所述的製備步驟包括1)取水凝膠水溶性基質、非水性基質或它們混合物的固體粉末置於攪拌器，加入醇類溶劑、添加劑、去離子水，混合均勻。取分子凝膠的溶劑和脂溶性藥物提取物置於攪拌器中，加入凝膠因子，3(TC—9(TC加熱攪拌至混合均勻，逐步降至室溫形成凝膠，備用。2)將混配好的藥物基質均勻塗布在背襯層無紡布上，將經防粘處理過的聚酯保護膜覆蓋在藥膠層上。滅菌後按規格進行衝裁、篩選、質檢、包裝。7.按照權利要求1所述的治療偏頭痛的凝膠貼劑及其製備方法，其特徵在於製備工藝為塗布成型工藝、擠壓成型或噴塗成型工藝。全文摘要本發明涉及一種治療偏頭痛的凝膠貼劑及其製備方法。本發明公開的用於治療偏頭痛的中藥貼劑是由2％-100％的中藥提取物和98％-0％的藥用輔料組成的藥物製劑，川芎、藁本、香附都是採用超臨界流體萃取法萃取出脂溶性提取物。本發明公開的中藥貼劑是利用分子凝膠和水凝膠相混合製成的中藥貼劑，脂溶性藥物通過脂溶性通道進入皮膚，這樣在製作工藝上避免了藥物與基質分離的問題，同時水性基質對油性藥物都有一定排斥力，推動了藥物的吸收，有利於提高藥效。文檔編號A61K36/8905GK101468123SQ200710060470公開日2009年7月1日申請日期2007年12月28日優先權日2007年12月28日發明者周英超,昊方,揚李,高惠明申請人:天津市中寶製藥有限公司