作為alx受體激動劑的經1-(對-甲苯基)環丙基取代的橋聯螺[2.4]庚烷衍生物的製作方法
2023-08-13 02:15:16 1
作為alx受體激動劑的經1-(對-甲苯基)環丙基取代的橋聯螺[2.4]庚烷衍生物的製作方法
【專利摘要】本發明涉及式(I)的經1-(對-甲苯基)環丙基取代的橋聯螺[2.4]庚烷衍生物，其中R1如說明書所定義，它們的製備以及它們作為醫藥活性化合物的用途。
【專利說明】作為ALX受體激動劑的經1-(對-甲苯基）環丙基取代的 橋聯螺[2. 4]庚烷衍生物
【技術領域】
[0001]本發明涉及式（I)的經1_(對-甲苯基）環丙基取代的橋聯螺[2. 4]庚烷衍生物 及其作為醫藥的用途。本發明還涉及包含製備這些化合物的方法、含有一種或多種式（I) 化合物的醫藥組合物以及尤其涉及這些化合物作為ALX受體（ALXR)激動劑的用途的相關 方面。
[0002] ALXR(別名脂氧素A4受體（LipoxinA4受體）、FPRLl、FPR2 ;以核苷酸序列 SEQIDN0:1及胺基酸序列SEQIDN0:2揭示於W02003/082314中）是G蛋白偶合受 體家族的成員。發現ALXR會響應於高濃度甲醯基-甲硫氨酸-亮氨醯-苯丙氨酸肽而 介導鈣的調動。此外，發現脂質代謝物脂氧素A4(LXA4)及其類似物會以高親和力結合 ALXR且在經ALXR轉染的細胞中會使花生四烯酸產生以及使G蛋白活化增加（Chiang等 人，Pharmacol.Rev.，2006, 58, 463-487)。已在多種動物疾病模型中評估LXA4的效應； 且LXA4經證實具有有效抗發炎及促消退活性。展示LXA4或衍生物或穩定類似物的活 體內活性的疾病模型為（例如）真皮發炎、背側空氣囊、局部缺血/再灌注損傷、腹膜炎、 結腸炎、繫膜增殖性腎炎、胸膜炎、氣喘、囊性纖維化、敗血症、角膜損傷、血管生成、牙周 炎、角叉菜膠誘導的感覺過敏及移植物抗宿主疾病（GvHD) (Schwab及Serhan，Current OpinioninPharmacology, 2006, 414-420)。脂氧素八4抑制IL-6在人類纖維母細胞樣滑 膜細胞中的表現（Sodin-Semrl等人，IntJImmunopatholPharmacol(2004) 17:15-25)， 且穩定FPR2激動劑BML-Ill減輕膠原誘導的關節炎的嚴重程度（Zhang等人，（2008) InflammRes57:157-162)，這表明FPR2激動劑可用於治療類風溼性關節炎。患有急性 肺損傷（ALI)的小鼠當經穩定脂氧素A4治療時顯示肺部發炎減輕（Jin等人，（2007) AnesthAnalg104:369-377)。已闡述在嚴重氣喘中脂氧素A4含量較低（Celik等人， (2007)ClinExpAllergy37:1494-1501 ;Planaguma等人，（2008)AmJRespirCritCare Med178:574-582)及在動物模型中通過穩定脂氧素A4類似物改善氣喘反應（Levy等人， (2002)NatMed8:1018-1023;Levy等人，（2007)FASEBJ21:3877-3884)。在囊性纖維化 中顯示，肺部脂氧素A4的含量在囊性纖維化患者的肺及動物疾病模型中均降低（Karp等 人，（2004)NatImmunol5:388-392);經穩定脂氧素類似物的治療改善患病的肺內的發 炎細胞累積且減少相同動物的體重損失（Karp等人，（2004)NatImmunol5:388-392)。 經脂氧素A4局部治療增加上皮再形成且減少乾燥角膜表面的發炎（Gronert，（2005) ProstaglandinsLeukotEssentFattyAcids73:221-229;Gronert等人，（2005)JBiol Chem280:15267-15278)，這表明FPR2激動劑可用於治療乾性角膜結膜炎。在小鼠發炎 性腸病模型中經口施用脂氧素A4類似物減輕結腸炎的嚴重程度（Gewirtz等人，（2002) EicosanoidsandotherBioactiveLipidsinCancer,Inflammation,andRadiation Injury,KluwerAcademic/PlenumPublishers, 229-236)〇
[0003]ALXR也被鑑定為是多種肽的功能受體，包含朊病毒蛋白（prionprotein)片段、 衍生自人類免疫缺陷病毒（HIV)-Iui病原株的gpl20的肽及澱粉樣蛋白-β1-42 (Ab42) (參見Le等人，ProteinP印tLett. ,2007, 14, 846-853)，且已經表明其以若干關鍵方 式參與阿茲海默氏病（Alzheimer'sDisease,AD)的發病機制（Yazawa等人，FASEB J.，2001，15, 2454-2462)。ALXR對巨噬細胞及微膠質細胞的活化會啟動G蛋白介導的信 號傳導事件，該事件會增加定向細胞遷移、吞噬作用及調介劑釋放。這些事件可解釋在 Ab42過度產生且累積的AD腦患病區域中單核細胞至老年斑附近的募集。儘管白血球在 組織損傷位點處的累積可視為旨在清除有毒劑的先天宿主反應，但活化單核吞噬細胞亦 釋放多種可能對神經元有毒的物質，例如超氧化物陰離子。因此，ALXR可調介AD腦中由 Ab42誘發的促發炎反應且加劇疾病進展。此外，優馬寧素（humanin)系ALXR的高親和力 配體且在阿茲海默氏病的模型中具有神經保護作用（Mamiya等人，（2001)BrJPharmacol 134:1597-1599;Ying等人，（2004)JImmunol172:7078-7085;Miao等人，（2008) Neuropeptides42:557-567)。
[0004]ALXR激動劑的生物特性包含（但不限於）單核球/巨噬細胞/微膠質細胞/樹突 細胞遷移/活化、嗜中性球遷移/活化、調控淋巴球活化、增殖及分化、調控發炎、調控細胞 介素產生和/或釋放、調控促發炎介質產生和/或釋放、調控免疫反應。
[0005] 本發明提供經1_(對-甲苯基）環丙基取代的橋聯螺[2. 4]庚烷衍生物，其為人 類ALX受體的非肽類激動劑。對人類ALX受體具有激動活性的其他橋聯螺[2.4]庚烷衍生 物已揭示於WO2010/134014、W02011/163502、W02012/066488 及W02013/009543 中。不同 橋聯螺[2.4]庚烷衍生物已揭示於W095/02587中。這些化合物可用於預防或治療因響應 於ALX受體調節的疾病，例如發炎疾病、阻塞性氣道疾病、過敏病況、HIV介導的逆轉錄病毒 感染、心血管病症、神經發炎、神經病症、疼痛、朊病毒介導的疾病及澱粉樣蛋白介導的病症 (尤其阿茲海默氏病）；此外其可用於預防或治療自體免疫疾病及調節免疫反應（尤其那些 由疫苗接種誘發者）。
[0006] 與W02010/134014中所揭示的最接近的先前技術化合物相比，本發明化合物顯示 顯著較高的激動活性。
[0007] 本發明的多個實施例呈現於下文中：1)本發明涉及式（I)化合物， 其中
【權利要求】
1. 一種式⑴化合物， 其中
R1代表氫或氟； 或該化合物的鹽。
2. 如權利要求1所述的式（I)化合物，其中 R1代表氫； 或該化合物的鹽。
3. 如權利要求1所述的式（I)化合物，其中 R1代表氟； 或該化合物的鹽。
4. 如權利要求1所述的式（I)化合物，其中所述化合物為： (5R)-N5-(l-(對-甲苯基）環丙基）-(6R)-N6-(4-(吡咯烷基）丁 基）-(45,7幻-[4,7-亞乙基-螺[2.4]庚烷]-5,6-二甲醯胺； 或該化合物的鹽。
5. 如權利要求1至4中任一項所述的式（I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其用作藥 劑。
6. -種醫藥組合物，其含有作為有效成分的如權利要求1至4中任一項所述的式（I) 化合物或其醫藥上可接受的鹽，及至少一種治療惰性賦形劑。
7. -種如權利要求1至4中任一項所述的式（I)化合物或其醫藥上可接受的鹽的用 途，其用於製造用來預防或治療選自以下的疾病的藥劑：發炎疾病、阻塞性氣道疾病、過敏 病況、HIV介導的逆轉錄病毒感染、心血管病症、神經發炎、神經病症、疼痛、朊病毒介導的疾 病及澱粉樣蛋白介導的病症；及用於調節免疫反應。
8. 如權利要求1至4中任一項所述的式（I)化合物或其醫藥上可接受的鹽，其用於 預防或治療選自以下的疾病：發炎疾病、阻塞性氣道疾病、過敏病況、HIV介導的逆轉錄病 毒感染、心血管病症、神經發炎、神經病症、疼痛、朊病毒介導的疾病及澱粉樣蛋白介導的病 症；及用於調節免疫反應。
【文檔編號】C07D207/10GK104284887SQ201380024900
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年5月15日 優先權日:2012年5月16日
【發明者】奧利維爾·考米波夫, 塞爾文·庫恩 申請人:埃科特萊茵藥品有限公司