用於治療疾病的NF-κB的非激素甾體調節劑的製作方法

2023-08-12 22:31:16

用於治療疾病的NF-κB的非激素甾體調節劑的製作方法
【專利摘要】本發明涉及用於治療疾病的NF-κB的非激素甾體調節劑。所述化合物可用於製備用於減輕外傷性腦損傷、脊髓損傷等疾病的症狀的藥物。
【專利說明】用於治療疾病的NF-K B的非激素甾體調節劑
[0001]本申請是2009年5月28日提交的發明名稱為「用於治療疾病的NF-κ B的非激素甾體調節劑」的中國專利申請200980124859.0的分案申請。
[0002]本發明是在美國政府的支持下，根據第D0D05118004號合同和NIH第1U54HD053177-01A1號完成的。美國政府對本發明享有一定權利。
[0003]本發明要求2008年5月28日提交的美國臨時專利申請第61/056，715號的優先權，其公開內容援引加入本文。
[0004]本文公開了新的非激素留體化合物和組合物以及它們作為藥物用於治療疾病的用途。本文還提供了在人類或動物個體中調節NF-K B活性的方法，其用於治療NF-K B介導的疾病。
[0005]諸如肌營養不良症的肌萎縮疾病(muscular wasting diseases)是一類最終導致進行性骨骼肌萎縮(progressive skeletal muscle wasting)的變性性疾病,其導致肌無力、高骨折發生率、輪椅依賴(wheelchair dependence),並且在某些情況下導致死亡。在肌營養不良症中，最嚴重且最為人熟知的是杜氏肌營養不良症。另一種表現出類似症狀的肌萎縮疾病為貝克肌營養不良症，但其沒有杜氏肌營養不良症嚴重。儘管引起杜氏肌營養不良症和貝克肌營養不良症二者的缺陷性肌營養不良蛋白基因已經為人們所知20餘年，然而目前仍然缺乏相應的治療方法。
[0006]已識別出數種在惡病質過程中破壞宿主組織的分解代謝因子(catabolicfactor)。看來炎 性細胞因子(特別是腫瘤壞死因子_α (TNF-α))的過度分泌是惡病質的最可能的原因之一。具體而言，TNF-a可以模擬在惡病質中發生的大多數異常情況，例如體重減輕、厭食症、產熱增加(increased thermogenesis)、脂代謝變化、胰島素抗藥性和肌萎縮。
[0007]肌營養不良症也可能是由肌肉組織喪失神經支配(loss of innervation)或神經支配受損(damage to innervation)所引起的。諸如慢性神經病和運動神經元病的疾病可能導致神經支配受損。對神經的物理傷害也可能導致肌肉組織的神經支配受損。或者，肌營養不良症可能是由環境條件(例如在航天期間)所致或者由衰老或長期臥床休息所致。在這些環境條件下，肌肉不能承受通常的負重，從而導致廢用性肌萎縮(muscle atrophyfrom disuse)。具體而言,在肌肉廢用期間，主要通過ATP依賴性泛素蛋白酶體通路激活細胞內過程以誘導蛋白酶解，這調控了 NF-κ B通路。
[0008]已知NF-κ B介導負責誘導參與促炎症反應的基因的胞外信號。通過與幾種已知作為κ-β (I K Bs)抑制劑的蛋白的非共價相互作用，NF-K B存在於大多數非刺激細胞的細胞質中(May&Ghosh, (1997) Semin.Cancer.Biol.8, 63-73; May&Ghosh, (1998) Tmmunol.Todayl9, 80-88; Ghosh 等人，(1998)Annu.Rev.1mmunol.16，225-260)。與促炎症反應相關的細胞刺激素(例如TNF- α活化激酶)再通過磷酸化I K Bs激活NF- κ B。對I κ Bs進行磷酸化的激酶被稱為I K B激酶(IKK)。
[0009]磷酸化針對I K Bs進行隨後的遍在蛋白化和降解。I K Bs的降解揭示了對NF- κ B的核定位信號，使得活化的核積聚，這導致了 DNA的結合以及對特異性基因表達的控制。因此，NF-κ B的磷酸化是調控多種刺激素的NF-K B下遊中的一個重要步驟，但其它機制可能導致功能化NF- κ B的活化。[0010]對磷酸化I K Bs的激酶的識別和表徵使人們對參與NF- K B活化的信號通路有了更好的理解。迄今為止已識別了幾種不同的IKK亞型。IKKd最初在海拉細胞中被識別為通過 TNF-α 刺激誘導的 I κ B 激酶(DiDonato 等人，(1997)Nature388, 548-554)。人們還識別出另一種與IKK α同源的I κ B激酶，其被稱為IKK β，並且被確定為TNF α刺激後誘導的主要I κ B激酶(Takeda等人，(1999) Science284, 313-316 ；Pots等人，美國專利
6,030, 834(2000) ;Woronicz 等人，美國專利 5，939，302 (1999))。IKKa 和 ΙΚΚβ 的整體同源性為52%，在激酶結構域方面的同源性為65%(Zandi等人，(1997)Cell91，243-252)。
[0011]I K B蛋白激酶(IKK)在特定的絲氨酸殘基上磷酸化I K Bs。具體而言，它們磷酸化
IK B ζ 的絲氨酸 32 和 36 位(Traenckner 等人，(1995) EMBO J.14，2876-2883 ；DiDonato 等人，(1996)Mo1.Cell.Biol.16，1295-1304)。對這兩個位點的磷酸化對於有效針對I κ Ba進行降解是必需的。此外，I κ Ka和ΙκΚβ的活化通常是響應NF-κ B激活劑，所述NF-κ B激活劑包括佛波醇12-肉豆蘧酸酯13-乙酸酯(PMA)、脂多糖(LPS)、白細胞介素-1 (IL-1)、TNF- α、活性氧和DNA損試劑。無催化活性的突變體IKK α和IKK β可用來阻斷NF- κ B刺激。因此，I κ B激酶在調控炎性刺激素NF-κ B下遊的活化過程中是必需的。在其它通路中，I κ B激酶可能並不重要。
[0012]IKKa和ΙΚΚβ具有截然不同的結構基序，包括通過亮氨酸拉鏈結構域從羧基近端的螺旋-環-螺旋結構域分離的氨基端絲氨酸-蘇氨酸激酶結構域。這些結構特徵不同於其它激酶，並且非催化結構域被認為參與蛋白質-蛋白質相互作用。因此，與IKK結合的蛋白應當能夠調節NF-K B的活性，並能夠潛在地調節下遊事件(例如誘導NF-K B)。例如，NEMO(NF-κ B必需調節劑)是已被識別為與IKK結合併促進激酶活性的蛋白(Yamaoke等人，(1998)Cell93, 1231-1240 ;Rothwarf 等人，(1998)Nature395, 287-300)。
[0013]體內研究表明，慢性NF-κ B活化與諸如杜氏肌營養不良症的肌萎縮疾病有關，US2007/0225315(2007年3月15日)對此進行了進一步闡述。具體而言，在對p65/RelANF-κ B亞單元雜合的個體中大多預防了肌萎縮。據發現，注射NF-κ B活化抑制劑肽在被感染的小鼠個體中抑制營養不良表型。拋開具體理論的束縛，看來NF-κ B的慢性活化對於杜氏肌營養不良症的肌萎縮症狀是必需的。因此，針對NF-K B的以藥物為基礎的治療對於治療杜氏肌營養不良症以及其它形式的肌萎縮疾病而言，可能是一種有效的策略。
[0014]通常，可以根據本發明的記載，用NF- κ B的直接或間接調節劑來治療肌萎縮疾病。NF-kB的間接調節劑包括例如I κ B激酶(IKK)抑制劑(如IKKa抑制劑和IKKβ抑制劑)以及在信號通路中從IKK上遊直接起作用的抑制劑(如磷酸肌醇依賴性激酶(PDK)抑制劑和Akt (也稱為PKB)抑制劑)。
[0015]如上所述，用於調節NF-κ B通路的一種合適的方法是通過與I κ B蛋白激酶(IKK)中的一種結合。通過與IKK結合，阻斷了 I K Bs的磷酸化，並且無法激活NF-K B。在一實施方案中，為了阻斷NF- κ B通路並抑制肌萎縮疾病，可以將直接抑制IKK催化活性的化合物給藥。具體而言，為了抑制肌萎縮疾病，可以向個體給藥IKKa抑制劑或其對映體、類似物、前藥、活性代謝產物、鹽和/或水合物。
[0016]發明人發現新的化合物和藥物組合物，發現其中的一些能夠調節NF-κ B，同時也發現合成和使用這些化合物的方法，包括通過給藥這些化合物來治療患者的NF-K B介導的疾病的方法。
[0017]在一些實施方案中，本文公開了具有結構式I的化合物或其鹽:
[0018]
【權利要求】
1.化合物，其用於製備用於減輕選自以下的疾病的症狀的藥物:外傷性腦損傷、脊髓損傷、膿毒症、風溼性疾病、動脈粥樣硬化、鉤端螺旋體腎病、衰老、頭痛、疼痛、複合性局部疼痛症候群、心臟肥大、肌萎縮、分解代謝紊亂、肥胖症、胎兒生長遲緩、高膽固醇血症、心臟病、慢性心力衰竭、缺血/再灌注、腦動脈瘤、心絞痛、肺疾病、囊性纖維化、酸致肺損傷、肺性高血壓、慢性阻塞性肺病、乾燥症候群、透明膜病、腎疾病、腎小球疾病、酒精性肝病、腸道疾病、腹膜子宮內膜異位症、皮膚病、鼻竇炎、間皮瘤、無汗性外胚層發育不良-1D、白塞氏病、色素失調症、結核病、局限性腸炎、結腸炎、眼變應性、闌尾炎、佩吉特氏病、胰腺炎、牙周病、子宮內膜異位症、炎性腸疾病、炎性肺疾病、矽致疾病、睡眠呼吸暫停、愛滋病、HIV-1、抗磷脂症候群、狼瘡、狼瘡性腎炎、家族性地中海熱、遺傳性周期性發熱症候群、心理社會應激疾病、神經病理疾病、家族性澱粉樣多神經病、炎症性神經病、帕金森氏病、多發性硬化、阿爾茨海默氏症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、亨廷頓氏病、白內障和聽力損失，其中所述化合物選自下組化合物:
2.如權利要求1所述的用途，其中所述化合物具有以下結構式:


3.如權利要求2所述的用途，其中所述疾病選自:哮喘、慢性阻塞性肺病、關節炎、外傷性腦損傷、脊髓損傷、肌萎縮性脊髓側索硬化症和乾燥症候群。
4.如權利要求3所述的用途，其中所述疾病為哮喘。
5.如權利要求3所述的用途，其中所述疾病為慢性阻塞性肺病。
6.如權利要求3所述的用途，其中所述疾病為關節炎。
7.如權利要求3所述的用途，其中所述疾病為外傷性腦損傷。
8.如權利要求3所述的用途，其中所述疾病為脊髓損傷。
9.如權利要求3所述的用途，其中所述疾病為肌萎縮性脊髓側索硬化症。
10.如權利要求3所述的用途，其中所述疾病為乾燥症候群。
【文檔編號】A61P25/28GK103536599SQ201310191579
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2009年5月28日 優先權日:2008年5月28日
【發明者】J·M·麥考爾, E·霍夫曼, N·卡內博伊納 申請人:雷沃根生物醫藥有限公司