N－叔丁氧羰基－5－氮雜－2－氧雜－3－酮－雙環－2，2,1庚烷一鍋法合成的工業化...的製作方法

2023-07-10 03:23:46

專利名稱：N－叔丁氧羰基－5－氮雜－2－氧雜－3－酮－雙環－2，2,1庚烷一鍋法合成的工業化 ...的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種N-保護的5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷類藥物中間體的製備方法，特別涉及一種N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷一鍋法合成的工業化製備方法。
背景技術：
N-保護的5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷是較為重要的藥物中間體，但是到目前為止並沒有有效的製備這一產品的工業合成方法。文獻中曾報導了兩種製備方法，方法一，以L-羥基脯氨酸為原料，首先經過常用的保護基團保護，然後通過Mitsunobu反應得到N-保護的5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷(Heterocycles 1983，817-828)；方法二，同樣先保護L-羥基脯氨酸，然後用Jone’s試劑氧化仲醇為酮，之後使用硼氫化鈉得到還原產物順式羥基脯氨酸，最後用二環己基碳二亞胺(DCC)縮合得到N-保護的5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷(Aust.J.Chem.1967，1493)。
文獻合成路線1
上述合成路線1不適用於工業規模批量反應，這是因為(a)所使用原料較昂貴，成本高，例如，必須用到偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)和三苯基膦來進行Mitsunobu反應；(b)反應會生成較多副產物，導致後處理工藝複雜，需要柱層析純化最後的產品，所得到的產物收率和產物純度對工業規模的製備方法而言不能令人滿意。
文獻合成路線2 上述合成路線2不適用於工業規模批量反應，這是因為(a)用Jone’s試劑氧化仲醇為酮，對保護基的要求相對要高Jone’s試劑(三氧化鉻的硫酸溶液)是強酸性的，那麼要求保護基必須耐酸，這樣對於反應來說存在很大的局限性；(b)三氧化鉻的副產物對環境汙染嚴重；(c)所使用原料較昂貴，成本高，例如，最後用到二環己基碳二亞胺(DCC)，(d)反應生成的副產物較難除去，也需要柱層析純化產品，收率只有50～60％，無法實現規模化的工業生產。

發明內容
本發明需要解決的技術問題是簡化工藝操作流程；縮短生產時間；節約生產成本；提供了一種可規模化生產的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷一鍋法合成的工業化製備方法。
本發明的技術方案本發明以常規、易得的L-羥基脯氨酸為原料，通過甲酯化、叔丁氧羰基保護和對甲苯磺酸酯化一鍋法及水解和內酯化一鍋法後得到N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷。
本發明的具體合成工藝如下 在上述工藝過程中，我們首先進行甲酯化反應，然後採用一鍋法進行叔丁氧羰基保護和對甲苯磺酸酯化。
甲酯化反應，甲醇作反應溶劑，反應試劑選自氯化亞碸、濃硫酸和乙醯氯中的一種，反應溫度為0℃-60℃，最佳反應溫度為室溫(20℃-25℃)；反應後的粗產物用一鍋法進行叔丁氧羰基保護和對甲苯磺酸酯化反應，反應試劑用BOC酸酐和對甲苯磺醯氯，反應溶劑選用四氫呋喃、1，4-二氧六環和二氯甲烷中的一種，吡啶作鹼，反應溫度為0℃-30℃，最佳反應溫度為室溫(20℃-25℃)，三步收率83～89％。
然後，我們用一鍋法進行水解反應和內酯化反應，選用常用且易得的鹼，如氫氧化鈉和氫氧化鉀，反應溶劑選用常用的丙酮，反應溫度為室溫至回流溫度(69℃)，優選反應溫度為回流溫度(69℃)。兩步反應收率為84～86％。
本發明的有益效果本發明反應工藝選擇合理，解決了現有N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷製備工藝中需要柱層析純化，無法規模化生產的問題；提供一種整體收率較高、簡化的一鍋法製備工藝中操作流程；縮短了生產時間；節約生產成本；且中間體可以通過重結晶提純，因此可進行大規模的工業化生產。
具體實施例方式下列實施例有助於了解本發明，但不局限於本發明內容。
實施例1N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷的合成第一步N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺醯-L-羥基脯氨酸甲酯的合成L-羥基脯氨酸(300g，2.29mol)溶於無水甲醇(2.0L)，室溫下滴加氯化亞碸(335g，2.8mol)，反應液回流攪拌1小時，直接濃縮至幹，然後室溫下加入四氫呋喃(6.0L)、吡啶(727g，9.2mol)和BOC酸酐(520g，2.4mol)，反應1小時後，加入對甲苯磺醯氯(437g，2.3mol)，室溫下繼續反應2小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(6L)，分層，水相再用乙酸乙酯(3L)提取，合併有機相，濃縮至幹得粗品，甲基叔丁基醚(2.5L)重結晶後得純品N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺醯-L-羥基脯氨酸甲酯(813g，2.04mol)，產率89％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，5.04(s，1H)，4.18(m，1H)，3.62(d，J＝9.2Hz，3H)，3.35～3.45(m，2H)，3.40(s，2H)，2.05～2.40(m，2H)，1.30(d，J＝9.2Hz，9H)；Ms(M++1，400.1)。
第二步N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷的合成N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺醯-L-羥基脯氨酸甲酯(852g，2.14mol)溶於丙酮(6.0L)，室溫下加入氫氧化鈉(170g，4.3mol)，回流2小時，回流溫度約69℃，冷卻到室溫，加水析出固體，過濾得粗產品，甲基叔丁基醚重結晶得純品N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷(381g，1.8mol).產率84％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.05(s，1H)，4.5(s，1H)，3.40～3.55(m，2H)，2.00～2.20(m，2H)，1.45(s，9H)；Ms(M++1，214.1)。
實施例2N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷的合成第一步N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺醯-L-羥基脯氨酸甲酯的合成L-羥基脯氨酸(60g，0.46mol)溶於無水甲醇(0.4L)，室溫下滴加硫酸(55g，0.56mol)，反應液回流攪拌1小時，濃縮至於，然後室溫下加入溶於二氯甲烷(1.2L)、加入吡啶(108g，1.4mol)和BOC酸酐(104g，0.48mol)，反應1小時後，加入對甲苯磺醯氯(88g，0.46mol)，繼續反應2小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(1L)，分層，有機相再用水(1L)洗滌，濃縮至幹得粗品，甲基叔丁基醚(0.6L)重結晶後得純品N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺醯-L-羥基脯氨酸甲酯(152g，0.38mol)，產率83％。其測試數據如上述例1所示。
第二步N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷的合成N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺醯-L-羥基脯氨酸甲酯(1136g，2.85mol)溶於丙酮(8L)，室溫下加入氫氧化鉀(318g，5.7mol)，回流2小時，回流溫度約69℃，冷卻到室溫，加水析出固體，過濾得粗產品，甲基叔丁基醚重結晶得純品N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷(522g，2.45mol).產率86％。其測試數據如上述例1所示。
實施例3N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷的合成第一步N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺醯-L-羥基脯氨酸甲酯的合成L-羥基脯氨酸(3g，22.9mmol)溶於無水甲醇(20mL)，室溫下滴加乙醯氯(2.2g，28mmol)，反應液回流攪拌1小時，濃縮至幹，然後室溫下加入1，4-二氧六環(60mL)、室溫下加入吡啶(g，63mmol)和BOC酸酐(5.2g，24mmol)，反應1小時後，加入對甲苯磺醯氯(4.4g，23mmol)，繼續反應2小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，分層，有機相再用水(30mL)洗滌，濃縮至幹得粗品，甲基叔丁基醚(25mL)重結晶後得純品N-叔丁氧羰基-O-對甲苯磺醯-L-羥基脯氨酸甲酯(8.0g，20.0mmol)，產率87％。其測試數據如上述實施例1所示。
第二步N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷的合成按照上述實施例1中第二步所述一鍋法水解和內酯化反應工藝條件和操作步驟製備出相應產物，其測試數據如上述例1所示。
權利要求
1.N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷一鍋法的工業化製備方法，其特徵是，以L-羥基脯氨酸為原料，通過甲酯化、叔丁氧羰基保護和對甲苯磺酸酯化一鍋法及水解和內酯化一鍋法後得到N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷。
2.根據權利要求1所述的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷一鍋法的工業化製備方法，其特徵是，上述反應的反應式為
3.根據權利要求1或2所述的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷一鍋法的工業化製備方法，其特徵是，在一鍋法進行甲酯化、叔丁氧羰基保護和對甲苯磺酸酯化中，第一步甲酯化的反應溶劑為甲醇，反應試劑選自氯化亞碸、濃硫酸和乙醯氯中的一種。
4.根據權利要求3所述的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷一鍋法的工業化製備方法，其特徵是，反應溫度為0℃-60℃。
5.根據權利要求4所述的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷一鍋法的工業化製備方法，其特徵是，反應溫度為室溫。
6.根據權利要求1或2所述的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷一鍋法的工業化製備方法，其特徵是，一鍋法進行叔丁氧羰基保護和對甲苯磺酸酯化反應，反應試劑用BOC酸酐和對甲苯磺醯氯，反應溶劑選自四氫呋喃、1，4-二氧六環和二氯甲烷中的一種，吡啶作鹼，反應溫度為0℃-30℃。
7.根據權利要求6所述的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷一鍋法的工業化製備方法，其特徵是，反應溫度為室溫。
8.根據權利要求1或2所述的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷一鍋法的工業化製備方法，其特徵是，一鍋法進行水解反應和內酯化反應中，所用鹼選自氫氧化鈉和氫氧化鉀，反應溶劑為丙酮，反應溫度為室溫至回流溫度69℃。
9.根據權利要求8所述的N-叔丁氧羰基-5-氮雜-2-氧雜-3-酮-雙環-2，2，1庚烷一鍋法的工業化製備方法，其特徵是，反應溫度為回流溫度69℃。
全文摘要
本發明涉及一種N－叔丁氧羰基－5－氮雜－2－氧雜－3－酮－雙環－2，2，1庚烷一鍋法的工業化製備方法。本發明以常規、易得的L－羥基脯氨酸為原料，通過甲酯化，叔丁氧羰基保護和對甲苯磺酸酯化一鍋法及水解和內酯化一鍋法後得到N－叔丁氧羰基－5－氮雜－2－氧雜－3－酮－雙環－2，2，1庚烷。其化學反應式如圖。本發明解決了現有技術中成本高，收率低，環境汙染等問題，無需柱層析純化，可實現規模化的工業化生產。
文檔編號C07D491/08GK1986547SQ20051011185
公開日2007年6月27日 申請日期2005年12月22日 優先權日2005年12月22日
發明者周盛峰, 馬汝建, 唐蘇翰, 陳曙輝, 李革 申請人:上海藥明康德新藥開發有限公司