α－芳基乙醇不對稱羰基化製備(S)－α－芳基丙酸及其甲酯的方法
2023-07-10 04:15:51 1
專利名稱：α－芳基乙醇不對稱羰基化製備(S)－α－芳基丙酸及其甲酯的方法
技術領域：
本發明涉及一種α-芳基乙醇不對稱羰基化製備(S)-α-芳基丙酸及其甲酯的方法。
(S)-α-芳基丙酸是一類性能優良的解熱、鎮痛、消炎藥，如萘普生、布洛芬、氟布芬等。由於(R)-α-芳基丙酸的毒副作用或無效性，臨床要求(S)-α-芳基丙酸的成分應大於98％以上，如萘普生。目前工業生產主要採用重排法或Darzens法首先製成α-芳基丙酸消旋體，然後經拆分後得到(S)-α-芳基丙酸。已公開的專利方法如U.S.3,758,544；U.S.3,873,597；U.S.3,960,957；G.B.2,098,981及中國專利CN86100855等是這些方法的代表，它們的共同特點是路線長，化學總收率低，產品需拆分才能得到(S)-α-芳基丙酸。
本申請人已申請的專利(申請號97115892.4)公開了一種羰化法製備萘普生甲酯及(S)-(+)-萘普生甲酯的方法。該方法以鈀-銅-膦-酸原位製成的催化劑體系為其特徵，但由於鈀催化劑前體(PdCl2)在反應體系中溶解度差，固反應誘導期長，反應時間長，所需的膦配體或手性膦配體要大大過量才能保證催化劑的誘導活性。而且更重要的是以此原位所制的手性催化劑其不對稱誘導活性較差(≤40％e.e.)。
1984年，武田真等人報導了α-(6』-甲氧基-2』-萘)丙酸(dl-萘普生)的合成方法(JP昭59-95239)。在鹽酸及CO存在下，PdCl2-PPh3催化劑體系原位催化α-(6』-甲氧基-2』-萘)乙醇羰化得到α-(6』-甲氧基-2』-萘)丙酸，化學收率93.1％。1988年，美國赫希斯特公司在中國申請了一項製備布洛芬消旋體的專利(專利號為CN 88 102150A)。該專利使用PdCl2(PPh3)2/HCl體系，在反應溫度為70～150℃和反應壓力為4～20MPa條件下，α-對異丁基苯乙醇羰基化製備布洛芬消旋體，α-對異丁基苯乙醇轉化率為97％，布洛芬消旋體選擇性為89％。G.N.Mott等人報導了PdCl2-PPh3-HCl原位催化劑體系催化α-對異丁基苯乙醇羰化合成布洛芬消旋體，化學收率56.9％(EP 0337803,1989；EP 0338852,1989)。上野貴史等人用RhCl3-PPh3-HCl-KI組成的原位催化劑體系催化α-對異丁基苯乙醇羰化合成布洛芬消旋體，化學收率提要到87.8％(JP 2-164841,1990)。但這些方法都在鹽酸等強無機酸中進行，對普通反應設備容易造成腐蝕，而特殊設備的高前期投入與消旋體產品的低利潤使這些路線不會受到工業界的支持。
通過不對稱催化方法合成光學純α-芳基丙酸既具有價格優勢及工業生產前景，又具有難度和挑戰性。其中，2-(6』-甲氧基-2』-萘)丙烯酸不對稱氫化制萘普生的方法不失為一種好方法，但原料2-(6』-甲氧基-2』-萘)丙烯酸的工業化生產一直是困擾該路線的一大障礙(Organometallics,1993,12,1467；CN1077188A；U.S.Pat.5304524)。烯烴不對稱氫甲醯化、不對稱氫酯基化雖已得到80％以上e.e.值的α-芳基丙酸產品(Tetrahedron:Asymmetry,1992,3(2),163；U.S.Pat.5315028)，但烯烴原料不易大量製備。
本發明的目的在於提供一條有效的(S)-α-芳基丙酸及其甲酯的合成方法，而且羰基化原料α-芳基乙醇很容易通過工業產品芳基乙酮加氫製得。
本發明的目的可通過如下的措施來實現在水溶性強有機酸、水或甲醇、一氧化碳、溶劑及助催化劑存在下，手性配合物催化劑PdCl2(DDPPI)催化α-芳基乙醇(Ⅰ)不對稱羰基化製得(S)-α-芳基丙酸或其甲酯(Ⅱ)，其中DDPPI代表非螯合型手性膦配體1,4∶3,6-雙脫水-2,5-二取代(二苯基膦)-艾杜醇；如果用水作為輔助試劑，則生成了(S)-α-芳基丙酸；如果用甲醇作為輔助試劑，則生成了(S)-α-芳基丙酸甲酯。
其中，Ar為苯基，對異丁基苯基，6』-甲氧基-2』-萘基；R為氫原子或CH3在上述的催化劑體系中，所用水溶性強有機酸是三氟乙酸，甲基磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸。有機酸的用量為有機酸與α-芳基乙醇的摩爾比為0.1～1.0。
在上述的催化劑體系中，鈀-手性膦配體的配合物催化劑以其單體形式表示為PdCl2(DDPPI)，而在催化反應中有可能以雙聚或多聚體形式存在，其用量為Pd原子與α-芳基乙醇的摩爾比是0.01～0.05。助催化劑是CuCl2,Cu(OAc)2或它們的含水化合物，其用量為Cu原子與Pd原子的摩爾比是1～5。
在上述的催化反應中，所用溶劑為苯乙酮，二氧六環，甲基乙基酮；反應溫度為90-130℃，反應時間為10-20小時，反應壓力為6-10MPa。
在上述的催化反應中，所用一氧化碳純度大於99.99％，氧(O2)含量小於50ppm。
本方法與現有技術相比有如下特點1、通過不對稱羰基化反應一步即可由α-芳基乙醇製得(S)-α-芳基丙酸及其甲酯；2、反應時間短，反應壓力較低。只需要12～16小時及6～8MPa的一氧化碳壓力即可實現100％的轉化率及92％的收率，產品的最高光學收率達91％e.e.；3、反應完成後通過減壓蒸餾即能使產品與催化劑分離，分離出的催化劑可以循環使用。
本發明可以通過以下的實施例子來實施實施例1將0.40g α-(6』-甲氧基-2』-萘)乙醇(1.98mmol),26.4mg鈀-手性膦配合物催化劑(0.04mmol),13.6mg氯化銅(CuCl2.2H2O,0.08mmol),63.2mg苯磺酸(0.40mmol),0.55g甲醇(CH3OH,16.7mmol),3ml甲基乙基酮(MEK)加入20ml均相反應器中，用CO置換三次，充CO至6.2MPa。升溫至100℃，壓力升到8MPa。在此溫度和壓力下反應16小時，冷至室溫，洩壓，出料。α-(6』-甲氧基-2』-萘)乙醇轉化率100％,(S)-萘普生甲酯收率85％，選擇性85％，光學收率87％e.e.。光學收率用1H NMR核磁共振技術分析，Eu(FOD)3作手性位移試劑。轉化率、收率由氣相色譜法分析(HP 5890Ⅱ氣相色普儀，SE-54柱，25m×0.32mm,FID檢測，標準(S)-萘普生甲酯樣品作外標)。減壓蒸餾分別將(S)-萘普生甲酯、溶劑、苯磺酸與催化劑分離，分離出的催化劑、苯磺酸、溶劑用於下一個催化循環。所得(S)-萘普生甲酯再經稀酸水解即得(S)-萘普生產品，光學純度不變。實施例2將0.55g甲醇換成0.30g水(H2O,16.7mmol)，反應時間20小時，其它投料及反應條件均同實施例1。α-(6』-甲氧基-2』-萘)乙醇轉化率98％,(S)-萘普生收率81％，選擇性83％，光學收率72％e.e.。實施例3將α-(6』-甲氧基-2』-萘)乙醇換為相同摩爾數的α-苯乙醇，其餘加料及反應條件均同實施例1。α-苯乙醇轉化率100％,(S)-α-苯丙酸甲酯收率為95％，選擇性95％，光學收率70％。實施例4將α-(6』-甲氧基-2』-萘)乙醇換為相同摩爾數的α-對異丁基苯乙醇，其餘加料及反應條件均同實施例1。α-對異丁基苯乙醇轉化率100％,(S)-布洛芬甲酯收率為91％，選擇性91％，光學收率83％。實施例5將苯磺酸換成相同摩爾的三氟乙酸，其餘投料及反應條件均同實施例1。α-(6』-甲氧基-2』-萘)乙醇轉化率100％,(S)-萘普生甲酯收率96％，選擇性96％，光學收率70％e.e.。實施例6將苯磺酸換成相同摩爾的對甲苯磺酸，其餘投料及反應條件均同實施例1。α-(6』-甲氧基-2』-萘)乙醇轉化率99％,(S)-萘普生甲酯收率87％，選擇性88％，光學收率86％e.e.。實施例7將苯磺酸換成相同摩爾的甲基磺酸，其餘投料及反應條件均同實施例1。α-(6』-甲氧基-2』-萘)乙醇轉化率92％,(S)-萘普生甲酯收率77％，選擇性84％，光學收率80％e.e.。實施例8將反應時間由16小時提高到20小時，其餘反應條件及加料均同實施例1。α-(6』-甲氧基-2』-萘)乙醇轉化率100％,(S)-萘普生甲酯收率92％，選擇性92％，光學收率83％e.e.。實施例9將反應時間由16小時提高到12小時，其餘反應條件及加料均同實施例1。α-(6』-甲氧基-2』-萘)乙醇轉化率91％,(S)-萘普生甲酯收率65％，選擇性71％，光學收率90％e.e.。實施例10將反應壓力由8MPa提高到10MPa，其餘反應條件及加料均同實施例1。α-(6』-甲氧基-2』-萘)乙醇轉化率100％,(S)-萘普生甲酯收率90％，選擇性90％，光學收率84％e.e.。實施例11將反應溫度由100℃升高到120℃，其餘反應條件及加料均同實施例1。α-(6』-甲氧基-2』-萘)乙醇轉化率100％,(S)-萘普生甲酯收率94％，選擇性94％，光學收率78％e.e.。實施例12將反應溫度由100℃降至90℃，其餘反應條件及加料均同實施例1。α-(6』-甲氧基-2』-萘)乙醇轉化率56％,(S)-萘普生甲酯收率37％，選擇性66％，光學收率91％e.e.。實施例13將反應用溶劑由甲基乙基酮換為苯乙酮，其餘反應條件及加料均同實施例1。α-(6』-甲氧基-2』-萘)乙醇轉化率95％,(S)-萘普生甲酯收率82％，選擇性86％，光學收率87％e.e.。實施例14將反應用溶劑由甲基乙基酮換為二氧六環，其餘反應條件及加料均同實施例1。α-(6』-甲氧基-2』-萘)乙醇轉化率100％,(S)-萘普生甲酯收率83％，選擇性83％，光學收率86％e.e.。實施例15將手性配合物催化劑濃度(Pd原子與α-芳基乙醇的摩爾比)由0.02升高至0.04，其餘反應條件及加料均同實施例1。α-(6』-甲氧基-2』-萘)乙醇轉化率100％,(S)-萘普生甲酯收率90％，選擇性90％，光學收率91％e.e.。實施例16
將助催化劑濃度(Cu原子與Pd原子的摩爾比)由2升高到4，其餘反應條件及加料均同實施例1。α-(6』-甲氧基-2』-萘)乙醇轉化率100％,(S)-萘普生甲酯收率90％，選擇性90％，光學收率89％e.e.。實施例17將助催化劑濃度(Cu原子與Pd原子的摩爾比)由2降低至1，其餘反應條件及加料均同實施例1。α-(6』-甲氧基-2』-萘)乙醇轉化率96％,(S)-萘普生甲酯收率83％，選擇性86％，光學收率78％e.e.。
權利要求
1.一種由α-芳基乙醇(Ⅰ)不對稱羰基化製備(S)-α-芳基丙酸及其甲酯(Ⅱ)的方法，
其中，Ar為苯基，對異丁基苯基，6』-甲氧基-2』-萘基；R為H原子或CH3其特徵在於1)用鈀-手性膦配體的配合物作催化劑前體，二價銅離子作助催化劑，水溶性有機酸作酸性介質的催化劑體系；2)反應的溶劑為苯乙酮，二氧六環，甲基乙基酮；水或甲醇作輔助試劑；3)反應壓力為6～10MPa，反應溫度為90～130℃，反應時間為10～20小時。
2.如權利要求1所述方法，其特徵在於鈀-手性膦配體的配合物以其單體形式表示為PdCl2(DDPPI)，而在催化反應中有可能以雙聚體或多聚體形式存在；DDPPI代表1,4∶3,6-雙脫水-2,5-二取代(二苯基膦)-艾杜醇。
3.如權利要求1或2所述方法，其特徵在於鈀-手性配合物催化劑的用量為Pd原子與α-芳基乙醇的摩爾比是0.01～0.05。
4.如權利要求1所述方法，其特徵在於二價銅離子代表CuCl2,Cu(OAc)2或它們的含水化合物，其用量為Cu原子與Pd原子的摩爾比是1～5。
5.如權利要求1所述方法，其特徵在於水溶性有機酸是三氟乙酸，甲基磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸；有機酸的用量為有機酸與α-芳基乙醇的摩爾比是0.1～1.0。
全文摘要
本發明涉及α－芳基乙醇不對稱羰基化製備(S)－α－芳基丙酸及其甲酯的方法。α－芳基乙醇不對稱羰基化催化劑由無機鈀鹽與非螯合型手性雙膦配體DDPPI[1,4∶3,6,雙脫水－2,5－二取代(二苯基膦)－艾杜醇]組成,助催化劑為無機二價銅鹽。在水溶性強有機酸、水或低級脂肪醇、一氧化碳及溶劑存在下,α－芳基乙醇不對稱羰基化得到(S)－α－芳基丙酸或其酯,最高光學收率為91%e.e.。
文檔編號C07C51/12GK1221729SQ97125640
公開日1999年7月7日 申請日期1997年12月30日 優先權日1997年12月30日
發明者謝寶漢, 夏春谷, 寇元, 殷元騏, 呂士傑 申請人:中國科學院蘭州化學物理研究所