改良的水溶性藥物製劑的製作方法

2023-08-01 04:24:16 2

專利名稱：改良的水溶性藥物製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及通過將低水溶性的結晶態藥物化合物轉化為能在顆粒藥物製劑中穩定的非晶態來改良其水溶性的方法和製劑。特別涉及了改良唑類殺真菌藥劑的水溶性和生物利用度的方法，它是將唑類殺真菌藥劑轉化為非晶態，在該狀態下穩定，並使之制粒以形成穩定的顆粒。還涉及通過該種方法製備的藥物製劑、由此製備的固體劑型及其穩定的水溶液。
背景技術：
許多結晶態藥物化合物很難溶於人體中的水。廣為人知的是，將結晶態化合物轉化為它的非晶態，能大大改進該化合物的水溶性，從而增加它的生物利用度。
至今為止用來改進微溶性活性組分水溶性的方法包括使活性組分和經化學改良的非晶態環糊精進行絡合。雖然活性組分不是從結晶態轉化為非晶態的，但活性組分/環糊精的絡合物也增加了微溶性組分的的溶解度。
在某些情況下，可以熔化結晶態活性劑，並使之在熔融狀態下保持有限時間，然後將它冷卻成非晶態固體。該方法限於特殊的活性組分，該組分能製得穩定的非晶態固體，且不會由於加熱步驟而降解。
歐洲專利出版物0852140 A1揭示了一種將微溶性藥物轉化為水溶性較高的非晶態的方法，據記載，其中微溶於水的藥物、非晶態誘發劑和非晶態穩定劑如羥丙基甲基纖維素的混合物被加熱到藥物變成非晶態的溫度。
殺真菌劑的二氯甲烷溶液可用任何方法來溶解-誘發乾燥，如先以低速率，然後以高速率噴霧乾燥，從而形成活性組分的非晶態粉末。接著該粉末和賦形劑壓緊乾燥制粒，以用於片劑或硬明膠膠囊。
在另一種非晶態殺真菌劑的生產過程中，試劑和羥丙基甲基纖維素溶解於二氯甲烷/鏈烷醇溶液中。然後在流態床中將該溶液噴到球體如糖球上。然後對被噴塗的球體塗敷密封包衣，這樣就可用於填充硬明膠膠囊了。
在另一種形成非晶態固體分散體的過程中，微溶性的活性劑和聚乙烯吡咯烷酮在兩者都熔融的情況下混合，然後使之冷卻。據記載該方法生產出的活性劑在水中溶出更快。
國際申請PCT\EP97\02507中述及，用於穩定非晶態伊曲康唑的進一步方法是通過熔融擠出伊曲康唑和水溶性聚合物的混合物。
上述方法看似在改進微溶性活性劑的溶解性方面有不同程度的成功。但是，生物利用度的重大改進也需要活性組分的所得溶液是穩定的。如果不穩定，溶解的活性劑會產生結晶和沉澱，因而降低了尚未被患者血流吸收的活性劑的生物利用度。
發明概述根據本發明，增加微溶於水的結晶態藥物活化劑如伊曲康唑的溶解性和生物利用度的方法，是熔化通常是固體的疏水性載體如硬脂酸甘油酯，在超過載體的正常熔點但低於活性劑的正常熔點或降解溫度的溫度下，在該固體載體中溶解微溶於水的通常是結晶態(即是一種在處理成非晶態之前，在環境溫度和壓力下是結晶態和微溶於水的化合物)的藥物活性劑，然後使熔融產物和崩解劑以及任選的添加劑一起制粒。在第一個實施方案中，穩定劑在制粒之前加入熔化溶液。在第二個實施方案中，熔化溶液與穩定劑和崩解劑的混合物一起制粒。在第一個實施方案中，優選的制粒過程在一冷卻的制粒床中進行，以快速冷卻經穩定的產物。在在第二個實施方案中，制粒過程在高溫下進行，並且所得顆粒在短暫的制粒過程後快速冷卻。然後可以把所得顆粒研磨成適當的粒徑，並填入膠囊，或與其它賦形劑摻混並處理成固體劑型。
因此本發明所得的產物包括顆粒製劑，該顆粒包括溶解於藥學上可接受的通常為固體的疏水性載體熔化溶液中的非晶態藥物活性劑固溶體，該活性劑在環境溫度和壓力下通常是結晶態和微溶於水的，該疏水性載體熔化溶液中的活性劑在高溫下可溶；還包括使活性劑在其非晶形狀態時保持穩定的穩定劑；崩解劑；以及可選的粘合劑，其中溶解的活性劑在所述顆粒中的固溶體形式的非晶態下是基本穩定的。
因此就得到一個完整而即時可用的顆粒製劑，其中活性劑非晶態在疏水性載體基體中，作為非晶態活性劑固溶體形式是長期穩定的，從而增加了藥物活性劑在攝入和進入水介質(如胃中的水介質)時的溶解性和生物利用度，並且延長了由此製得的顆粒和產品的儲藏期限。
發明詳述本發明用於增加微溶於水的通常是結晶態的藥物活性劑在水介質中的溶解性的新型製劑包括通常為固體的疏水性載體、一種或多種穩定劑、粘合劑和崩解劑。要增加通常是結晶態的活性劑的溶解性，最基本就是要將它轉化成固溶體形式的非晶態，然後穩定非晶態，從而防止它恢復成結晶態。本發明的製劑實現了活性劑非晶態的穩定，並且使之保持長期穩定，在溶解性和生物利用度增加的同時延長了活性劑的儲藏壽命。此外，該製劑出乎意料的益處在於由增溶的活性劑顆粒製劑製得的溶液具有穩定性。該溶液對於活性組分的固有溶解度來說其實是或可能是過飽和的，但根據本發明是穩定的，可防止產生重結晶。
因此本發明的新型顆粒製劑包括(a)微溶於水且通常為結晶態的藥物活性劑的固溶體；(b)用於所述藥物活性劑的通常為固體的疏水性載體，所述載體在超過所述載體熔點但低於所述藥物活性劑正常熔點的溫度下能夠溶解所述藥物活性劑；(c)穩定劑，選自聚乙二醇、糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮和纖維素醚如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素及相似物；(d)崩解劑，選自交聯甲羧纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮和交聯聚丙烯酸酯，其中通常微溶於水的活性劑在所述載體中的固溶體形式的非晶態下是可溶和穩定的。根據活性組分和各成分量，本發明的制粒過程也可包括粘合劑、填料或其它常規賦形劑。
更為特別的是，本發明的顆粒製劑包括以下顆粒(a)在載體固體基體中完全為非晶態的藥物活性劑固溶體，更確切地說，是非晶態藥物活性劑和藥學上可接受的疏水性載體的固溶體，其中藥物活性劑在環境壓力和溫度下通常是結晶態和微溶於水的，並且其中所述的藥物活性劑在所述載體熔化液中的實質上的非晶態下是可溶和穩定的；(b)穩定劑，以及(c)崩解劑。所用的詞語「固溶體」是指活性劑在疏水性載體熔化溶液溶解過程和附加過程時是固體。
藥物活性劑的適用載體是藥物可用的疏水性載體，在環境溫度下通常為固體，但在低於藥物活性劑的正常熔點或降解溫度下不降解地熔化。此外，載體特性是必須能在高於其本身熔點但低於活性劑熔點的溫度下溶解活性劑。更確切地說，本發明載體應該有約超過60℃的熔點，並且應該在溫度上升至活性劑變得可溶於載體時是穩定的。根據活性組分，載體應至少在140℃時穩定的，更優選是在溫度達到250℃或甚至略微超過時也是穩定的。另外，它在加熱到該溫度時不能揮發或蒸發或降解。載體的準確選擇一部分取決於活性劑，特別是活性劑的溶解性質。用於溶解唑類殺真菌劑如伊曲康唑的優選載體是硬脂酸甘油酯(glycerylmonostearate)，而其它各種長鏈單酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酯，和蠟包括蜂蠟和微晶蠟，以及它們的混合物也可能是使用於本發明的合適載體。所用載體總量的有效範圍是佔顆粒製劑約3％到約55％乾燥的重量百分數。在優選的實施方案中，載體是硬脂酸甘油酯，其濃度應是佔製劑乾重約5％到約50％，更優選約5％到約35％。
除了作為溶解活性劑的載體以外，本發明所用的載體也可為顆粒製劑提供第二個有益功能，即作為活性劑在非晶態下穩定的穩定劑和促進劑，並因此防止它在制粒過程期間或之後恢復成通常的結晶態。
本發明還使用了穩定劑，照慣例用於使活性劑在非晶態下穩定，並防止它恢復成通常的結晶態。這些原料也可作為孔的形成劑，這些顆粒製劑需要這些原料來促進水進入含有經穩定的非晶態活性劑的顆粒體內。通過提供水進入顆粒的途徑，從而增加了非晶態活性劑的溶出。適用的穩定劑包括聚乙二醇、其它多元醇、糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮和纖維素醚如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和它們的混合物。也作為活性劑顆粒孔形成劑的優選穩定劑是羥丙基甲基纖維素。本發明的顆粒製劑中所含穩定劑的適宜範圍佔顆粒乾重的約1％到約60％，優選約1％到約50％。
甘油也可用於本製劑，它可作為孔形成劑，並在某些情況下有助於活性劑的溶出，但在穩定非晶態活性劑時不一定會表現出任何實質性益處。使用時它的合適用量佔本發明顆粒乾重約15％到約30％。
該製劑所用的合適崩解劑是指特級崩解劑。該類崩解劑包括交聯甲羧纖維素鈉(交聯羧甲基纖維素)、羥基乙酸澱粉鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮(交聯聚乙烯吡咯烷酮)和交聯聚丙烯酸酯。優選的崩解劑是交聯甲羧纖維素鈉，它在製劑中的含量佔配料乾重約1％到約25％，優選約3％到約25％。
粘合劑選自微晶纖維素、纖維素絮凝物、澱粉、糖如乳糖或蔗糖、磷酸鈣、碳酸鈣和高嶺土。優選的粘合劑是微晶纖維素，如AvicelPH-101。粘合劑的含量佔配料乾重約5％到約35％，優選約5％到約20％。
適用的活性劑在環境溫度下通常為結晶態且在該狀態下只能微溶於水介質，熔點在50℃和200℃之間且能高達約300℃，它們能通過加熱轉化為非晶態，並且在冷卻和重固化時易於恢復成通常不可溶的結晶態。用於本發明活性劑的術語「微溶」一般是指通常是結晶態形式的活性劑在環境溫度下的水溶性很小，包括溶解性從微溶(＝1∶100到1∶1000)到不溶(大於1∶10,000)的物質。通過在制粒過程中或制粒前使疏水性載體溶液中的這些活性劑在非晶態下穩定，提供了一種穩定的制粒過程，其中活性劑在非晶態下延長穩定期限，從而使其具有理想的儲藏壽命並增加了它們的溶解性和生物利用度。熔點約低於50℃的活性劑是不穩定的，至少在達到令人滿意的儲藏期限所需期間是不穩定的。此外，活性劑必須在它溶解於熔融穩定劑的溫度下或者高於該溫度時是穩定的。如果產生分解，這不僅會降低製劑中的活性含量，而且還有可能會將分解產物引入製劑。從生產角度看，溫度超過約250℃會導致生產費用增加，這使得其它增溶和穩定方法要更省錢。
例如，增加活性成分溶解性的方法適用於稱作唑類的殺真菌劑類別，包括酮康唑、伊曲康唑、賽泊康唑(saperconazole)、氟康唑、密康唑和相似物。所有該類活性劑在水介質中的溶解度都很低，並且能從本文所述的將之轉化為非晶態、並在該狀態下穩定的方法中獲益。更確切地說，該方法能非常有效地用於伊曲康唑。可以改變伊曲康唑的濃度以獲得形式方便的顆粒劑量。通常該濃度範圍是顆粒製劑約5％到約60％。優選製劑中，該濃度範圍是約20％到約35％。
含有伊曲康唑的本發明製劑顯示出高的溶出速率。30分鐘內有36％-86％的伊曲康唑溶解於人工胃液中。比較起來，同樣條件下30分鐘後結晶伊曲康唑只有1％溶出。60分鐘後，經穩定的非晶態伊曲康唑的該數值增加到45％-95％，而結晶材料只有2％。不僅伊曲康唑的溶解度顯著增加，而且所得溶液是穩定的，這樣伊曲康唑就不會重結晶和從溶液中沉澱了。
本文所述的新型製劑在通過製劑溶出而製得的水溶液中有穩定作用。雖然能夠確定對這些溶液的穩定更有影響的製劑成分，但相信該穩定過程需要整個製劑及其成分間產生可見的相互作用。因此，本發明顆粒包括20％到約35％的藥物活性劑，優選為伊曲康唑；約5％到約35％的疏水性載體，優選為硬脂酸甘油酯；約3％到約25％的崩解劑，優選為交聯甲羧纖維素；以及約1％到約50％的穩定劑，優選為羥丙基甲基纖維素，所有數值都以佔顆粒乾重的重量百分數計。
在一個特別優選的實施方式中，上面籠統描述的顆粒包括約15％到約25％的羥丙基甲基纖維素，最優選約20％；約5％到約15％的微晶纖維素作為粘合劑，最優選為約10％，示於實施例5。
在另一個特別優選的實施例中，顆粒包括約30％到35％的活性劑，優選為伊曲康唑；約5％到15％的硬脂酸甘油酯；約10％到15％的交聯甲羧纖維素鈉；和45％到約55％的羥丙基甲基纖維素，所有數值都以佔顆粒乾重計，示於實施例6和7。
根據本發明的第一種方法，經穩定的本發明顆粒製劑的製備包括以下步驟(a)將疏水性載體加熱到載體熔化的溫度或略高於活性成分在熔融載體中溶解時的溫度；(b)在熔融載體中溶解藥物活性劑，以形成藥物活性劑在所述載體中的熔化溶液；(c)在熔化溶液中加入穩定有效量的穩定劑；(d)使來自於(c)的熔融混合物和崩解劑及可選的粘合劑在約低於30℃的溫度下制粒，優選低於5℃；從而形成的顆粒包括更可溶的非晶態形式的藥物活性劑穩定於疏水性溶劑中的固溶體。
根據本發明的第二種方法，該製劑的製備被改良成以下步驟(a)將疏水性載體加熱到載體熔化的溫度或略高於活性劑在熔融載體中溶解時的溫度；(b)將藥物活性劑溶解在熔融載體中，以形成藥物活性劑在載體中的熔化溶液；(c)使熔化溶液與穩定劑、崩解劑和可選的粘合劑組成的混合物在或高於活性劑在穩定劑中溶解的溫度下制粒，以形成顆粒；並且(d)快速冷卻所得顆粒。
活性劑溶解時的溫度可能在某些情況下低於活性劑的熔點。但它必須高到足以使溶液快速和完全形成。在第一個實施例中，穩定劑被直接加到載體和活性劑的熔化溶液中，然後在能使熔融原料快速冷卻的條件下，使所得熔融產物與粘合劑、崩解劑和可選的其它賦形劑組成的冷混合物制粒以作為制粒過程，從而減少了會恢復成通常不可溶的結晶態的活性劑量。例如造粒機應在環境溫度或約低於30℃的任何溫度下合理操作，但優選在低於5℃的溫度下操作。在第二個模式中，穩定劑除了可直接加到熔化溶液外，還可與崩解劑和可選的一種或多種粘合劑或其它賦形劑混合，然後熔化溶液和該混合物一起制粒。用於該實施方案的造粒機優選在或大約在活性劑在載體中溶解時的溫度下操作，因此在活性劑有機會恢復成它通常的結晶態之前就在非晶態下穩定了，然後快速冷卻顆粒，合適的方法是使熱顆粒通過液氮出料。
本領域的技術人員可根據活性劑和載體的特性來進行估計，即使在理想條件下，也會有少量活性劑不溶於載體且因此不能轉化非晶態，但相信該量相對於形成本發明主要成分的進入固溶體的大比例原料來說關係不大。小部分活性劑可能恢復成通常不溶於水的結晶態活性組分，因此降低了用於治病的活性有效成分。雖然這些量很難用已知分析技術來定量，但人們相信和期望至少有85％，90％較有利，或優選至少95％到99％或甚至100％的活性組分能在顆粒中作為在所得固溶體中非晶態固體形式存在。
本領域的技術人員知道，如果操作過程中的溶解溫度過高/或高溫保持過長時間，活性劑可能會部分降解，從而在顆粒中形成降解產物。
對兩種操作模式的選擇和/或在何種確定條件下進行其中一種操作的選擇取決於多種因素。兩種模式都是可行和有效的，能用伊曲康唑和硬脂酸甘油酯達到前述目的。但總的來說，優選在或約在活性劑在載體中溶解時最低的溫度下進行溶解過程，並且要避免將載體和/或載體和活性劑的溶液加熱到超過活性劑開始進行明顯降解時的溫度。使用伊曲康唑時，經穩定的溶液的溶解過程和生產過程優選在低於伊曲康唑熔點的溫度下進行。
雖然優選使用高剪切造粒機來製造最終製劑，但用例如擠出造粒機、流化床造粒機、噴霧冷凍機和噴霧乾燥機這樣的造粒機也能得到同樣好地提供穩定形成活性組分非晶態特性所需的冷卻。
如果最終制粒過程的顆粒大到不合需要的程度，合適的做法是將其研磨，並過篩到可接受的、更為統一的粒徑。在這種情況下，研磨過程可與有效的冷卻過程一起進行，例如，防止活性組分恢復成結晶態所需的冷卻量同時提供用於有效研磨的足夠脆度。使用液氮或一些其它冷卻方法通常都是可行的。
用本發明製得的顆粒可直接填入硬明膠膠囊來形成最終劑型。如有需要，這些顆粒中可加入潤滑劑和助流劑以增加顆粒裝入膠囊的流動性。另外，通過本發明第二種方法制粒的原料可從將顆粒和粘合劑以及可選的附加崩解劑進行幹摻混中獲益。另一方面，如果希望用壓片機將顆粒壓縮成藥片，就需要加入潤滑劑來防止與此操作有關的加工問題。兩種製造方法都作為本發明的一部分。
下面的實施例用來說明製造和使用本發明的方法，但它們僅僅作為本發明的示例，而不作為限定。本領域的技術人員知道，可以對其作明顯的改動，並包括在本發明的範圍內。在這些實施例中，如果沒有另外特別指出，所有百分數都是佔顆粒製劑的重量百分數，所有溫度都是攝氏度。
另外，每一製劑的溶出速率是用以100轉/分運行，並含有900毫升的不含胃蛋白酶的仿胃液的USP裝置2(槳式)測定的。該胃液被加熱到37℃，並使用了含100毫克活性劑的顆粒樣本。在30分鐘和60分鐘後進行測量。為確定溶解的活性劑總量，60分鐘的讀數後攪拌要增加到200轉/分，並且在兩小時後進行最終讀數。該最終測定提供了通過組合，非晶態穩定效力的粗測值；100％溶解等於非晶態轉化完全，並且該狀態下100％穩定。
實施例1將含11.88克丙三醇的燒杯加熱到90℃和100℃之間。在熱的丙三醇中加入11.88克硬脂酸甘油酯(Eastman化學公司)。攪拌該混合物直到硬脂酸甘油酯完全分散，然後升溫至130℃和150℃之間，在此期間將12.50克伊曲康唑加入熔融混合物中。持續攪拌直到伊曲康唑完全溶解，得到清澈溶液。一邊攪拌一邊在該溶液中加入1.25克羥丙基甲基纖維素E4M(Dow化學公司)。同時將12.50克微晶纖維素(AvicelPH-101，FMC公司)和12.50克交聯甲羧纖維素鈉(Ac-Di-Sol，FMC公司)放入在25℃水浴中冷卻的造粒機槽中。然後將熔融混合物一邊加到顆粒槽中的固體一邊攪混，直到整個混合物的溫度達到25-30℃。溶出試驗顯示30分鐘內有43％的伊曲康唑溶解，並且60分鐘後溶解的伊曲康唑增加到51％。在同樣條件下，微晶伊曲康唑的溶出速率是30分鐘和60分鐘時各為1％和2％。
實施例2用實施例1的方法，將7.5克丙三醇、7.5克硬脂酸甘油酯和15.5克伊曲康唑一起熔化。伊曲康唑在144℃時加入溶液中。在該熔融混合物中加入1.5克甲基纖維素A15C。所得分散體顯示出低於實施例1的可比分散體的粘度。然後將該分散體與15.5克AvicelPH-101和2.5克交聯甲羧纖維素鈉的混合物一起制粒。溶出試驗確定30分鐘內有43％的伊曲康唑溶解，並且60分鐘後溶解的伊曲康唑增加到54％。
實施例3用實施例1的方法，將11.88克丙三醇、5.94克硬脂酸甘油酯和12.5克伊曲康唑一起熔化。在該熔融混合物中加入1.25克羥丙基甲基纖維素E4M。熔融相混合良好，且流動性強。然後將該分散體與7.37克AvicelPH-101和7.37克交聯甲羧纖維素鈉的混合物一起制粒。該制粒過程的顆粒相對較小，並顯示出特別均勻的外觀。溶出試驗確定30分鐘內有51％的伊曲康唑溶解，並且60分鐘後該數值增加到61％。
實施例4
用實施例1的方法，將11.88克丙三醇、2.97硬脂酸甘油酯和12.5克伊曲康唑一起熔化。伊曲康唑在140℃時加入。在該熔融混合物中加入1.25克羥丙基甲基纖維素E4M，它將熔融混合物進行大程度增稠，並且比實施例3所見的更快。然後將該分散體與12.5克AvicelPH-101和12.5克交聯甲羧纖維素鈉的混合物一起制粒。溶出試驗確定30分鐘內有47％的伊曲康唑溶解，並且60分鐘後該數值增加到56％。
實施例5將含180克硬脂酸甘油酯(Eastman化學公司)的不鏽鋼燒杯加熱到100℃。當硬脂酸甘油酯熔融後，溫度升至145℃，然後緩慢加入180克結晶伊曲康唑，同時保持溫度在145℃和155℃間。持續攪拌直到伊曲康唑完全溶解，得到清澈溶液。一邊攪拌一邊在該溶液中加入120克羥丙基甲基纖維素E5(Dow化學公司)。同時將60克微晶纖維素(AvicelPH-101，FMC公司)和60克交聯甲羧纖維素鈉(Ac-Di-Sol，FMC公司)放入冷卻到-4.2℃的高剪切造粒機槽中。然後以使顆粒溫度保持低於5℃的速度將熔融混合物加到顆粒槽中的固體。造粒機刀片以312轉/分和設置在1#的切碎機一起工作。一旦熔融混合物添加完畢，混合持續額外的五分鐘，直到溫度低於-1℃。制粒過程的完成需要95分鐘。該顆粒通過粗篩被研磨，同時用液氮冷卻。同樣用液氮冷卻的第二次研磨過程是使用裝有60篩目(250微米)金屬絲網篩的M5型Fitz研磨機完成的。最終顆粒適於填入硬明膠膠囊中。該顆粒在37℃仿胃液中測試溶出度，3小時後顯示有86％的有效伊曲康唑溶出。60分鐘後該值增加到95％。在上述同樣條件下3小時後，有100％的伊曲康唑溶解。
實施例6在加熱到150-165℃的攪拌鍋內放入0.25千克硬脂酸甘油酯。當硬脂酸甘油酯完全熔化後，開始緩慢加入1.5千克伊曲康唑。一旦加入完成，就對混合物進行加熱和攪拌，直到所有伊曲康唑都完全溶解。同時將2.25千克羥丙基甲基纖維素E5(Dow化學公司)和0.60千克交聯甲羧纖維素鈉(Ac-Di-Sol，FMC公司)的幹摻混物放入加熱到150℃的高剪切造粒機中。在幹摻混物的溫度達到150℃後，造粒機主切刀以300轉/分工作且左右交叉螺紋以全速工作，將硬脂酸甘油酯和伊曲康唑的熔融混合物在一分鐘內從反應鍋被抽到造粒機中。制粒過程進行1.5分鐘後，粒化的混合物被排到液氮流中，快速冷卻和固化顆粒。用裝有1512-0027多孔板篩的M5型Fitz研磨機來研磨顆粒，並用液氮冷卻。將研磨好的顆粒放入雙筒混合機，加入0.4千克Avicel Ph-200，並進行摻混以製備用於填充硬明膠膠囊的最終製劑。使用如實施例5所述的測試條件，粉狀顆粒在30分鐘後有87％溶解，一小時後有94％。為進行比較，膠囊在30分鐘後有84％溶出和在一小時後有98％溶出，這顯示了兩種溶出試驗沒有太大的不同。
實施例7本實施例的顆粒用實施例6所述方法分別進行製備、研磨和幹摻混，不同的是，顆粒和0.25千克微晶纖維素和0.15千克滑石一起幹摻混，以有助於最終製劑的摻混和處理。顆粒和添加劑的最終摻混物包括30％伊曲康唑、5％硬脂酸甘油酯、12％交聯甲羧纖維素鈉、45％HPMC、5％微晶纖維素和3％滑石，以佔所得摻混物的重量百分數計。溶出結果和實施例所得結果一致。
權利要求
1.一種顆粒，其特徵在於它包括(a)非晶態藥物活性劑和可用於藥物的疏水性載體的固溶體，其中所述的藥物活性劑在環境壓力和溫度下通常是結晶態和微溶於水的；(b)穩定劑，包括聚乙二醇、糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮，或一種或多種纖維素醚；以及(c)崩解劑，包括交聯甲羧纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮或交聯聚丙烯酸酯。
2.如權利要求1所述的顆粒，其特徵在於所述的藥物活性劑是唑類殺真菌劑。
3.如權利要求2所述的顆粒，其特徵在於所述的唑類殺真菌劑是伊曲康唑。
4.如權利要求3所述的顆粒，其特徵在於所述的伊曲康唑佔顆粒乾重的5％-60％。
5.如權利要求4所述的顆粒，其特徵在於所述的伊曲康唑佔顆粒乾重的20％-35％。
6.如權利要求1所述的顆粒，其特徵在於所述的疏水性載體包括硬脂酸甘油酯、單酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酯或蠟。
7.如權利要求6所述的顆粒，其特徵在於所述的疏水性載體包括硬脂酸甘油酯。
8.如權利要求7所述的顆粒，其特徵在於所述的硬脂酸甘油酯佔顆粒乾重的3％-55％。
9.如權利要求8所述的顆粒，其特徵在於所述的硬脂酸甘油酯佔顆粒乾重的5％到35％。
10.如權利要求1所述的顆粒，其特徵在於所述的穩定劑是羥丙基甲基纖維素。
11.如權利要求10所述的顆粒，其特徵在於所述的羥丙基甲基纖維素佔顆粒乾重的1％-60％。
12.如權利要求1所述的顆粒，其特徵在於所述的崩解劑是交聯甲羧纖維素，並且佔顆粒乾重的1％-25％。
13.如權利要求1所述的顆粒，其特徵在於它還含有粘合劑，所述的粘合劑包括微晶纖維素、絮凝纖維素、澱粉、糖、磷酸鈣、碳酸鈣或高嶺土。
14.如權利要求13所述的顆粒，其特徵所述的粘合劑是微晶纖維素，並且佔顆粒乾重的5％-35％。
15.如權利要求1所述的顆粒，其特徵在於所述的藥物活性劑是伊曲康唑且佔所述顆粒乾重20％-35％，所述的疏水性載體是硬脂酸甘油酯且佔所述顆粒乾重5％-35％，所述的崩解劑是交聯甲羧纖維素鈉且佔所述顆粒乾重3％-25％，以及所述的穩定劑是羥丙基甲基纖維素且佔所述顆粒乾重1％-50％。
16.如權利要求15所述的顆粒，其特徵在於它包括佔所述顆粒乾重15％到25％的羥丙基甲基纖維素，並且還包括佔所述顆粒乾重5％到15％的微晶纖維素。
17.如權利要求15所述的顆粒，其特徵在於所述的伊曲康唑含量佔所述顆粒乾重30％-35％，所述的硬脂酸甘油酯含量佔所述顆粒乾重5％-15％，所述的交聯甲羧纖維素鈉含量佔所述顆粒乾重10％-15％，並且所述的羥丙基甲基纖維素含量佔所述顆粒乾重45％-55％。
18.一種固體劑型，它包括治療有效量的權利要求17所述的顆粒，其中所述的治療有效量是當被患者服用時足以起到抗真菌藥物的作用。
19.一種製備顆粒的方法，該顆粒包括(a)非晶態藥物活性劑和可用於藥物的疏水性載體的固溶體，其中所述的藥物活性劑在環境壓力和溫度下通常是結晶態和微溶於水的；(b)穩定劑，包括聚乙二醇、糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮，或一種或多種纖維素醚；以及(c)崩解劑，包括交聯甲羧纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮或交聯聚丙烯酸酯；其特徵在於所述的方法包括以下步驟(i)將所述的疏水性載體加熱到超過所述疏水性載體的熔點且達到所述的活性劑在熔融的疏水性載體溶解時的溫度；(ii)將所述的藥物活性劑溶解在熔融的疏水性載體中，以形成所述活性劑在所述疏水性中的熔化溶液；然後(iii)在所述藥物活性劑和疏水性載體的熔化溶液中加入穩定有效量的所述穩定劑；並且(iv)在低於30℃的溫度下使來自於步驟(iii)的熔融混合物和經冷卻的崩解劑和可選的粘合劑一起制粒，以形成顆粒，該顆粒包括在所述的疏水性載體中以非晶態形式穩定的藥物活性劑固溶體。
20.如權利要求19所述的方法，其特徵在(iv)中所得的混合物在低於5℃的溫度下制粒。
21.如權利要求19所述的方法，其特徵在於所述的藥物活性劑是唑類殺真菌劑，所述的疏水性載體是硬脂酸甘油酯，所述的穩定劑是羥丙基甲基纖維素，所述的崩解劑是交聯甲羧纖維素鈉，且其中所述的粘合劑是微晶纖維素。
22.如權利要求21所述的方法，其特徵在於所述的藥物活性劑是伊曲康唑。
23.一種顆粒，它包括(a)非晶態伊曲康唑和可用於藥物的疏水性載體形成的經穩定的固溶體；(b)穩定劑，包括聚乙二醇、糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮，或一種或多種纖維素醚；以及(c)崩解劑，包括交聯甲羧纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮或交聯聚丙烯酸酯。其特徵在於所述的顆粒是由下列步驟生產的(i)將所述的疏水性載體加熱到超過所述疏水性載體的熔點且達到所述的伊曲康唑在熔融的疏水性載體溶解時的溫度；(ii)將所述的伊曲康唑溶解在熔融的疏水性載體中，以形成所述伊曲康唑在所述疏水性中的熔化溶液；然後(iii)在所述伊曲康唑在所述疏水性載體中形成的熔化溶液裡加入穩定有效量的所述穩定劑；並且(iv)在低於30℃的溫度下使來自於步驟(iii)的熔融混合物和經冷卻的崩解劑和可選的粘合劑一起制粒，以形成顆粒，該顆粒含有在所述的疏水性載體中在非晶態形式下穩定的伊曲康唑固溶體。
24.一種製備顆粒的方法，該顆粒包括(a)非晶態藥物活性劑和可用於藥物的疏水性載體的固溶體，其中所述的藥物活性劑在環境壓力和溫度下通常是結晶態和微溶於水的；(b)穩定劑，包括聚乙二醇、糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮，或一種或多種纖維素醚；以及(c)崩解劑，包括交聯甲羧纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮或交聯聚丙烯酸酯；其特徵在於所述的方法包括以下步驟(i)將所述的疏水性載體加熱到超過所述疏水性載體的熔點且達到所述的活性劑在熔融的疏水性載體溶解時的溫度；(ii)將所述的藥物活性劑溶解在熔融的疏水性載體中，以形成所述活性劑在所述疏水性載體中的熔化溶液；(iii)在或高於在載體中溶解時的溫度下，將來自於步驟(ii)的熔化溶液和穩定劑、崩解劑和可選的粘合劑一起制粒；並且(iv)快速冷卻所得顆粒。
25.如權利要求24所述的方法，其特徵在於所述的藥物活性劑是伊曲康唑，且所述的疏水性載體是硬脂酸甘油酯。
26.一種顆粒，它包括(a)非晶態伊曲康唑和可用於藥物的疏水性載體形成的穩定的固溶體；(b)穩定劑，包括聚乙二醇、糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮，或一種或多種纖維素醚；以及(c)崩解劑，包括交聯甲羧纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮或交聯聚丙烯酸酯。其特徵在於所述的顆粒是由下列步驟生產的(i)將所述的疏水性載體加熱到超過所述疏水性載體的熔點且達到所述的伊曲康唑在熔融的疏水性載體溶解時的溫度；(ii)將所述的伊曲康唑溶解在熔融的疏水性載體中，以形成所述伊曲康唑在所述疏水性載體中的熔化溶液；然後(iii)在伊曲康唑在疏水性載體中溶解時的高溫下，將來自於步驟(ii)的熔化溶液和穩定劑、崩解劑和可選的粘合劑一起制粒；並且(iv)快速冷卻所得顆粒。
27.一種幹摻混物，其特徵在於它包括權利要求26所述的顆粒。
28.一種固體劑型，它包括含有治療有效量的權利要求23或26所述的顆粒的硬明膠膠囊，其中所述的治療有效量在被患者服用時，足以起到抗真菌藥物的作用。
29.一種劑型，它包括治療有效量的權利要求23或26所述的顆粒，其中所述的治療有效量在被患者服用時，足以起到抗真菌藥物的作用。
30.一種顆粒製劑，其中顆粒包括(a)藥物活性劑，它在通常的結晶態下是微溶於水的；(b)用於溶解所述藥物活性劑的通常為固體的可用於藥物的疏水性載體，所述的載體在高於所述載體熔點但低於所述藥物活性劑正常熔點的溫度下能夠溶解所述的藥物活性劑；(c)穩定劑，它包括聚乙二醇、糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮，或一種或多種纖維素醚；(d)崩解劑，它包括交聯甲羧纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮或交聯聚丙烯酸酯；其中所述的通常微溶於水的活性劑溶解在所述載體中形成固溶體，並以非晶態形式穩定。
31.如權利要求19所述的方法，其特徵在於所述的藥物活性劑是伊曲康唑且佔所述顆粒乾重20％-35％，所述的疏水性載體是硬脂酸甘油酯且佔所述顆粒乾重5％-35％，所述的崩解劑是交聯甲羧纖維素鈉且佔所述顆粒乾重3％-25％，並且所述的穩定劑是羥丙基甲基纖維素且佔所述顆粒乾重1％-50％。
32.如權利要求24所述的方法，其特徵在於所述的藥物活性劑是伊曲康唑且佔所述顆粒乾重20％-35％，所述的疏水性載體是硬脂酸甘油酯且佔所述顆粒乾重5％-35％，所述的崩解劑是交聯甲羧纖維素鈉且佔所述顆粒乾重3％-25％，並且所述的穩定劑是羥丙基甲基纖維素且佔所述顆粒乾重1％-50％。
33.如權利要求23所述的方法，其特徵在於所述的伊曲康唑含量佔所述顆粒乾重20％-35％，所述的疏水性載體是硬脂酸甘油酯且佔所述顆粒乾重5％-35％，所述的崩解劑是交聯甲羧纖維素鈉且佔所述顆粒乾重3％-25％，並且所述的穩定劑是羥丙基甲基纖維素且佔所述顆粒乾重1％-50％。
34.如權利要求26所述的方法，其特徵在於所述的伊曲康唑含量佔所述顆粒乾重20％-35％，所述的疏水性載體是硬脂酸甘油酯且佔所述顆粒乾重5％-35％，所述的崩解劑是交聯甲羧纖維素鈉且佔所述顆粒乾重3％-25％，並且所述的穩定劑是羥丙基甲基纖維素且佔所述顆粒乾重1％-50％。
全文摘要
本發明描述了一種微溶於水的結晶態藥物活性劑製劑,其中活性劑被轉化成它的非晶態即通常疏水性載體的固溶體形式,並在該狀態下穩定。非晶態通過製劑的組分來穩定,使改良後的組合物儲藏期限長。該穩定的製劑其活性劑的溶解度和生物利用度增加。活性劑溶液由其組分來穩定,防止了微溶性結晶態的活性劑從它的水溶液中重結晶和沉澱。
文檔編號C07D293/00GK1379768SQ00805399
公開日2002年11月13日 申請日期2000年3月20日 優先權日1999年3月24日
發明者D·F·埃爾科波尼, R·S·小弗拉德卡, P·R·斯泰約斯 申請人:R·P·希拉技術股份有限公司