取代的苯胺化合物的製備方法
2023-08-01 08:25:16
專利名稱：取代的苯胺化合物的製備方法
技術領域：
本發明涉及取代的苯胺化合物的製備方法，該化合物可以成為例如生產農藥和藥物的有用的中間體。
背景技術：
已知帶有4，6-二甲氧基嘧啶的磺醯苯胺(sulfonanilide)衍生物具有高除草活性(參見JP-A-11-60562和WO00/06553)。還已知在其生產過程中將取代的苯胺化合物用作重要的中間體。
同時公開了用於製備取代苯胺化合物的方法，這些取代苯胺化合物是具有高除草活性的磺醯苯胺衍生物的重要中間體(參見JP-A-7-48359、WO96/41799)。這些方法均使用了不利於工業應用的反應；因此，需要開發一種可以在工業上有利地生產所需要的取代苯胺的方法。
發明內容
本發明者進行了研究以便解決上述難題。結果發現可以通過下列步驟生產所需要的取代苯胺化合物例如，在有酸存在的情況下使(嘧啶-2-基)-2-丙酮化合物與肼化合物反應得到取代吲哚化合物，氧化所述的取代吲哚化合物而使吲哚環開環，從而得到乙醯苯胺化合物；且優選使用硼氫化鈉使該乙醯苯胺化合物還原或使其醯胺部分脫乙醯化；即可以解決上述難題。該發現使本發明得以完成。
實施本發明的最佳方式下面詳述本發明。
本文主要通過提供下列發明[1]-[14]來解決上述難題。
由下列通式(6)代表的取代苯胺化合物的製備方法
(在該通式中R1、R2和R3各自獨立為烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基甲醯胺基團(alkyl-carboxamide group)、硝基、芳基、芳基烷基、芳氧基、滷原子或氫原子；且X和Y各自獨立為氫原子、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基或滷原子)；其特徵在於氧化由下列通式(3)代表的取代吲哚化合物 (在該通式中R1、R2、R3、X和Y具有與上述所示相同的定義)，以便使吲哚環開環而得到由下列通式(4)代表的乙醯苯胺化合物
(在該通式中R1、R2、R3、X和Y具有與上述所示相同的定義；且Ac是乙醯基)；且使該化合物還原並脫乙醯化。
由下列通式(6)代表的取代苯胺化合物的製備方法 (在該通式中R1、R2和R3各自獨立為烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基甲醯胺基團、硝基、芳基、芳基烷基、芳氧基、滷原子或氫原子；且X和Y各自獨立為氫原子、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基或滷原子)；其特徵在於氧化由下列通式(3)代表的取代吲哚化合物 (在該通式中R1、R2、R3、X和Y具有與上述所示相同的定義)，以便使吲哚環開環而得到由下列通式(4)代表的乙醯苯胺化合物
(在該通式中R1、R2、R3、X和Y具有與上述所示相同的定義；且Ac是乙醯基)；還原該化合物而得到由下列通式(5)代表的2-(嘧啶-2-基羥基甲基)乙醯苯胺化合物 (在該通式中R1、R2、R3、X、Y和Ac具有與上述所示相同的定義)；且依次進行脫乙醯化。
由下列通式(6)代表的取代苯胺化合物的製備方法
(在該通式中R1、R2和R3各自獨立為烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基甲醯胺基團、硝基、芳基、芳基烷基、芳氧基、滷原子或氫原子；且X和Y各自獨立為氫原子、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基或滷原子)；其特徵在於氧化由下列通式(3)代表的取代吲哚化合物 (在該通式中R1、R2、R3、X和Y具有與上述所示相同的定義)，以便使吲哚環開環而得到由下列通式(4)代表的乙醯苯胺化合物 (在該通式中R1、R2、R3、X和Y具有與上述所示相同的定義；且Ac是乙醯基)；還原該化合物而不將其分離，從而得到由下列通式(5)代表的2-(嘧啶-2-基羥基甲基)乙醯苯胺化合物
(在該通式中R1、R2、R3、X、Y和Ac具有與上述所示相同的定義)；且依次進行脫乙醯化。
由下列通式(6)代表的取代苯胺化合物的製備方法 (在該通式中R1、R2和R3各自獨立為烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基甲醯胺基團、硝基、芳基、芳基烷基、芳氧基、滷原子或氫原子；且X和Y各自獨立為氫原子、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基或滷原子)；其特徵在於氧化由下列通式(3)代表的取代吲哚化合物
(在該通式中R1、R2、R3、X和Y具有與上述所示相同的定義)，以便使吲哚環開環而得到由下列通式(4)代表的乙醯苯胺化合物 (在該通式中R1、R2、R3、X和Y具有與上述所示相同的定義；且Ac是乙醯基)；使該化合物脫乙醯化而得到由下列通式(7)代表氨基化合物 (在該通式中R1、R2、R3、X和Y具有與上述所示相同的定義)；
且依次進行還原。
上述1-4中任意一項的取代苯胺化合物的製備方法，其中由下列通式(3)代表取代吲哚化合物 (在該通式中R1、R2和R3各自獨立為烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基甲醯胺基團、硝基、芳基、芳基烷基、芳氧基、滷原子或氫原子；且X和Y各自獨立為氫原子、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基或滷原子)，可在酸存在下，使由下列通式(1)表示的(嘧啶-2-基)-2-丙酮化合物 (在該通式中R1、R2和R3具有與上述所示相同的定義)；與由通式(2)表示的肼化合物反應製得 (在該通式中X和Y具有與上述所示相同的定義)。
由下列通式(7)代表的取代苯胺化合物的製備方法 (在該通式中R1、R2和R3各自獨立為烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基甲醯胺基團、硝基、芳基、芳基烷基、芳氧基、滷原子或氫原子；且X和Y各自獨立為氫原子、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基或滷原子)；其特徵在於氧化由下列通式(3)代表的取代吲哚化合物 (在該通式中R1、R2、R3、X和Y具有與上述所示相同的定義)，以便使吲哚環開環而得到由下列通式(4)代表的乙醯苯胺化合物
(在該通式中R1、R2、R3、X和Y具有與上述所示相同的定義；且Ac是乙醯基)；且使該化合物脫乙醯化。
由下列通式(5)代表的2-(嘧啶-2-基羥基甲基)乙醯苯胺化合物的製備方法 (在該通式中R1、R2和R3各自獨立為烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基甲醯胺基團、硝基、芳基、芳基烷基、芳氧基、滷原子或氫原子；且X和Y各自獨立為氫原子、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基或滷原子)；其特徵在於氧化由下列通式(3)代表的取代吲哚化合物 (在該通式中R1、R2、R3、X和Y具有與上述所示相同的定義)，以便使吲哚環開環而得到由下列通式(4)代表的乙醯苯胺化合物 (在該通式中R1、R2、R3、X、Y具有與上述所示相同的定義，且Ac為乙醯基)；且還原該化合物。
由下列通式(5)代表的2-(嘧啶-2-基羥基甲基)乙醯苯胺化合物的製備方法 (在該通式中R1、R2和R3各自獨立為烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基甲醯胺基團、硝基、芳基、芳基烷基、芳氧基、滷原子或氫原子；且X和Y各自獨立為氫原子、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基或滷原子)；其特徵在於氧化由下列通式(3)代表的取代吲哚化合物
(在該通式中R1、R2、R3、X和Y具有與上述所示相同的定義)，以便使吲哚環開環而得到由下列通式(4)代表的乙醯苯胺化合物 (在該通式中R1、R2、R3、X、Y和Ac具有與上述所示相同的定義)；且還原該化合物而不將其分離。
由通式(3)代表的取代吲哚化合物的製備方法， (在該通式中R1、R2和R3各自獨立為烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基甲醯胺基團、硝基、芳基、芳基烷基、芳氧基、滷原子或氫原子；且X和Y各自獨立為氫原子、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基或滷原子)，其特徵在於該方法包括在有酸存在的情況下使由通式(1)代表的(嘧啶-2-基)-2-丙酮化合物 (在該通式中R1、R2和R具有與上述所示相同的定義)，與由通式(2)代表的肼化合物反應的步驟 (在該通式中X和Y具有與上述所示相同的定義)。
由下列通式(4)代表的乙醯苯胺化合物的製備方法 (在該通式中R1、R2和R3各自獨立為烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基甲醯胺基團、硝基、芳基、芳基烷基、芳氧基、滷原子或氫原子；且X和Y各自獨立為氫原子、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基或滷原子)；其特徵在於
氧化由下列通式(3)代表的取代吲哚化合物 (在該通式中R1、R2、R3、X和Y具有與上述所示相同的定義)，從而使吲哚環開環。
由下列通式(7)代表的氨基化合物的製備方法 (在該通式中R1、R2和R3各自獨立為烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基甲醯胺基團、硝基、芳基、芳基烷基、芳氧基、滷原子或氫原子；且X和Y各自獨立為氫原子、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基或滷原子)；其特徵在於使由下列通式(4)代表的乙醯苯胺化合物脫乙醯化的步驟
(在該通式中R1、R2、R3、X和Y具有與上述所示相同的定義，且Ac是乙醯基)。
由下列通式(6)代表的取代苯胺化合物的製備方法 (在該通式中R1、R2和R3各自獨立為烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基甲醯胺基團、硝基、芳基、芳基烷基、芳氧基、滷原子或氫原子；且X和Y各自獨立為氫原子、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基或滷原子)；其特徵在於還原由下列通式(7)代表的氨基化合物的步驟
(在該通式中R1、R2、R3、X和Y具有與上述所示相同的定義)。
由下列通式(5)代表的2-(嘧啶-2-基羥基甲基)乙醯苯胺化合物的製備方法 (在該通式中R1、R2和R3各自獨立為烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基甲醯胺基團、硝基、芳基、芳基烷基、芳氧基、滷原子或氫原子；且X和Y各自獨立為氫原子、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基或滷原子)；其特徵在於還原由下列通式(4)代表的乙醯苯胺化合物的步驟 (在該通式中R1、R2、R3、X、Y和Ac具有與上述所示相同的定義)。
由下列通式(6)代表的取代苯胺化合物的製備方法 (在該通式中R1、R2和R3各自獨立為烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基甲醯胺基團、硝基、芳基、芳基烷基、芳氧基、滷原子或氫原子；且X和Y各自獨立為氫原子、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基或滷原子)；其特徵在於使由下列通式(5)代表的2-(嘧啶-2-基羥基甲基)乙醯苯胺化合物脫乙醯化的步驟 (在該通式中R1、R2、R3、X和Y具有與上述所示相同的定義，且Ac是乙醯基)。
下面詳述本發明。
中所述的本發明方法(除非另有說明，下文的「本發明方法」具有相同含義)使用了由通式(3)代表的取代吲哚化合物作為原料。可以在有酸存在的情況下通過使由通式(1)代表的(嘧啶-2-基)-2-丙酮化合物與由通式(2)代表的肼化合物反應生產由通式(3)代表的這種取代吲哚化合物。因此，為生產由通式(3)代表的取代吲哚化合物而首先描述一個步驟(步驟1)。
首先對用作原料的由通式(1)代表的(嘧啶-2-基)-2-丙酮化合物與由通式(2)代表的肼化合物進行描述。
在由通式(1)代表的(嘧啶-2-基)-2-丙酮化合物中，R1、R2和R3可以各自獨立為1-6個碳原子(下文例如在提及它們是1-6個碳原子時縮寫為「C1-C6」)的直鏈或支鏈C1-C6烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等；直鏈或支鏈C1-C6烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等；直鏈或支鏈C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基，諸如甲氧基甲基、甲氧基乙基等；乙氧基乙基；直鏈或支鏈C1-C6滷代烷基，諸如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等；羧基；直鏈或支鏈C1-C6烷氧基羰基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基等；直鏈或支鏈(C1-C6烷基)甲醯胺基團，諸如甲基甲醯胺基團、乙基甲醯胺基團等；硝基；芳基，諸如苯基等；直鏈或支鏈芳基(C1-C6)烷基，諸如苯基甲基、苯基乙基等；芳氧基，諸如苯氧基、萘氧基等；滷原子，諸如溴、氯、氟、碘等；或氫原子。
因此，作為步驟1中可用的通式(1)代表的(嘧啶-2-基)-2-丙酮化合物，可以特別提及的例如有1-(嘧啶-2-基)-2-丙酮、1-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-2-丙酮、1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-丙酮、1-(4，6-二甲氧基-5-甲基嘧啶-2-基)-2-丙酮、1-(4，6-二甲氧基-5-乙基嘧啶-2-基)-2-丙酮、1-(4，6-二甲氧基-5-硝基嘧啶-2-基)-2-丙酮、1-(4，6-二氯嘧啶-2-基)-2-丙酮、1-(4，6-二甲氧基-5-乙氧基羰基嘧啶-2-基)-2-丙酮和1-(4，6-二乙氧基嘧啶-2-基)-2-丙酮。通式(1)代表的(嘧啶-2-基)-2-丙酮化合物具有互變異構體且可以將任意一種互變異構體用於本發明的方法中。然而，在本說明書中，將該化合物的結構表示為如通式(1)中所示的2-丙酮衍生物且如上述所示的2-丙酮衍生物命名該化合物。
這些由通式(1)代表的(嘧啶-2-基)-2-丙酮化合物是已知的化合物或可以由諸如2-苯磺醯基-4，6-二甲基嘧啶等這樣的原料按照例如ChemicalPharmaceutical Bulletin，p 152(1982)中所述的方法生產的化合物。由通式(1)代表的(嘧啶-2-基)-2-丙酮化合物例如包括1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-丙酮這樣的新化合物且該化合物是用於生產由通式(6)代表的取代苯胺化合物的原料化合物。
同時，在通式(2)中，X和Y可以各自獨立為直鏈或支鏈C1-C6烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等；直鏈或支鏈C1-C6烷氧基，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等；直鏈或支鏈C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基，諸如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等；直鏈或支鏈C1-C6滷代烷基，諸如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等；羧基；直鏈或支鏈C1-C6烷氧基羰基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基等；滷原子，諸如溴、氯、氟、碘等；或氫原子。
因此，作為在步驟1中可用的由通式(2)代表的肼化合物，可以特別提及的例如有苯基肼、2-甲基苯基肼、4-甲基苯基肼、2，4-二甲基苯基肼、2-乙基苯基肼、4-乙基苯基肼、4-異丙基苯基肼、2-甲氧基苯基肼、4-甲氧基苯基肼、2-甲氧基甲基苯基肼、4-甲氧基甲基苯基肼、4-三氟甲基苯基肼、2-肼基苯甲酸、4-甲氧基羰基苯基肼和2-氯苯基肼。
由通式(2)代表的肼化合物可以是游離和鹽形式(例如鹽酸鹽或硫酸鹽)中的任意一種。
由通式(2)代表的肼化合物是已知的化合物或可以由相應的原料苯胺按照例如Journal of Organic Chemistry，p 2849(1972)中所述的方法生產的化合物。
順便地說，在由通式(2)代表的各種肼化合物中，2-甲氧基甲基苯基肼是新化合物。
在用於生產由通式(3)代表的取代吲哚化合物的步驟1中，由通式(2)代表的肼化合物與由通式(1)代表的(嘧啶-2-基)-2-丙酮化合物的摩爾比可以是使兩種化合物之間發生反應的任意水平。然而，每摩爾由通式(2)代表的肼化合物中使用例如通常為0.5-3摩爾、優選1-2摩爾的由通式(1)代表的(嘧啶-2-基)-2-丙酮化合物的用量。
使用酸進行用於生產由通式(3)代表的取代吲哚化合物的步驟1。可用的酸可以例舉下列酸無機酸，諸如鹽酸、硫酸等；乙酸類，諸如乙酸、三氟乙酸等；路易斯酸，諸如氯化鋅、三氟化硼等；磺酸類，諸如對甲苯磺酸等；磷酸類，諸如多磷酸等；滷化磷，諸如三氯化磷等；以及酸性離子交換樹脂，諸如Amberlist等。優選使用諸如氯化鋅、三氟化硼等這樣的路易斯酸。在該步驟中所用的酸的量可以是任意量，條件是它不會使形成的由通式(3)代表的取代吲哚化合物發生分解；然而，對於每摩爾由通式(2)代表的肼化合物，它的使用量可以為0.001-10摩爾、優選0.1-2摩爾。
可以用於生產由通式(3)代表的取代吲哚化合物的步驟1甚至在不含溶劑的狀態下充分進行，但該步驟也可以使用溶劑進行。在該反應中所用的溶劑可以任意溶劑，條件是它不會影響該反應。可提及的例如有芳香烴類，諸如甲苯、二甲苯、氯苯等；滷化脂族烴類，諸如二氯甲烷、氯仿等；乙酸酯類，諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等；非質子極性溶劑，諸如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺。N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、六甲替磷醯三胺(HMPA)等；醚類溶劑，諸如乙醚、四氫呋喃、二烷等；和脂族烴類，諸如戊烷、正己烷等。優選諸如甲苯等這樣的芳香烴類。可以使用單一溶劑或以任意比例混合的混合溶劑。溶劑的量可以是任意水平，條件是它可以允許對反應系統作充分攪拌，不過，對於每摩爾由通式(5)代表的肼化合物，它的使用量通常可以為0.5-20升、優選1-10升。
用於生產由通式(3)代表的取代吲哚化合物的步驟1中所用的反應溫度例如在0℃-所用溶劑的回流溫度、優選0℃-120℃。
對用於生產由通式(3)代表的取代吲哚化合物的步驟1中所用的反應時間沒有特別的限定，不過，反應時間優選0.5小時-12小時。
可以在步驟1中生產的由通式(3)代表的取代吲哚化合物是新化合物並且用作已知具有高除草活性且有用的磺醯苯胺衍生物的中間體。
本發明方法包括氧化由通式(3)代表的上述得到的取代吲哚化合物以便產生開環而得到由通式(4)代表的乙醯苯胺化合物的步驟(步驟2)和使由通式(4)代表的乙醯苯胺化合物依次進行還原和脫乙醯化而得到終產物即由通式(6)代表的取代苯胺化合物的步驟。可以首先進行還原和脫乙醯化中的任意一個步驟。因此，下面依次對上述步驟2、用於使由通式(4)代表的乙醯苯胺化合物優選與硼氫化鈉反應而得到由通式(5)代表的2-(嘧啶-2-基羥基甲基)乙醯苯胺化合物的步驟(步驟3)、以及用於使步驟3中獲得的由通式(5)代表的2-(嘧啶-2-基羥基甲基)乙醯苯胺化合物的醯胺部分脫乙醯化而得到終產物即由通式(6)代表的取代苯胺化合物的步驟(步驟4)進行描述。
步驟2是用於使步驟1中獲得的通式(3)代表的取代吲哚化合物氧化使吲哚環開環而得到由通式(4)代表的取代乙醯苯胺化合物的步驟。順便地說，在通式(3)中，R1、R2、R3、X和Y具有與上述所示相同的定義。
步驟2中所用的氧化劑可以例舉下列物質為典型臭氧；無機過氧化物，諸如過氧化氫等；有機過氧化物，諸如過乙酸、過苯甲酸、對氯過苯甲酸等；金屬氧化物，諸如高錳酸鉀、高碘酸鉀、鎢酸鈉、鉬酸銨等；和空氣。優選臭氧。這些氧化劑甚至可以在單一使用時也可以使反應充分，不過，也可以以任意混合比例使用它們。在該氧化步驟中，所用的氧化劑的量可以是任意水平，條件是它不會使形成的由通式(4)代表的取代乙醯苯胺化合物發生分解，不過，對於每摩爾由通式(3)代表的取代吲哚化合物，它的使用量通常可以為0.1-20摩爾、優選1-10摩爾。
在步驟2中，一般使用溶劑進行該反應。所用的溶劑可以是任意的溶劑，條件是它不會影響該反應。可以提及的溶劑有乙酸酯類例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等；滷化脂族烴類，諸如二氯甲烷、氯仿等；芳香烴類，諸如甲苯、二甲苯、氯苯等；脂肪烴類，如戊烷、正己烷等；非質子極性溶劑，如甲醯胺、諸如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等；腈類，諸如乙腈等；醚類溶劑，諸如乙醚、四氫呋喃、二烷、二甘醇二甲醚等；醇類，諸如甲醇、乙醇等；羧酸類，諸如乙酸等；酮類，諸如丙酮、甲基異丁基酮等；和水。可以使用單一的溶劑或以任意比例混合的混合溶劑。溶劑的量可以是任意水平，條件是它確保可以允許對反應系統作充分攪拌，不過，對於每摩爾由通式(3)代表的取代吲哚化合物，它的使用量通常可以為0.5-20升、優選1至10升。
步驟2中的反應溫度例如可以在-20℃-所用溶劑的回流溫度、優選-10℃至60℃。
對步驟2中的反應時間沒有特別的限定，不過，反應時間優選0.5小時-12小時。
步驟2中獲得的由通式(4)代表的取代乙醯苯胺化合物是新化合物且可作為已知可用作除草劑的磺醯苯胺衍生物的中間體。
可以按照這種方式生產由通式(4)代表的取代乙醯苯胺化合物。
作為由通式(4)代表的乙醯苯胺化合物可以特別提及的例如有2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)乙醯苯胺、2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-6-甲基乙醯苯胺、2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-6-乙基乙醯苯胺、2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-6-甲氧基甲基乙醯苯胺、2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-4-甲基乙醯苯胺、2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-4-乙基乙醯苯胺、2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-4-甲氧基甲基乙醯苯胺、2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-4-氯乙醯苯胺、2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-6-氯乙醯苯胺、2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-4-氟乙醯苯胺和2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-6-氟乙醯苯胺。
可以在步驟3中依次使用步驟2中獲得的由通式(4)代表的取代乙醯苯胺化合物，無需分離或純化。即使由通式(3)代表的取代吲哚化合物氧化和例如使用臭氧等進行的步驟2中的開環步驟且在同一個容器中優選使用硼氫化鈉依次進行下述步驟3的還原；由此可以容易地得到由通式(5)代表的2-(嘧啶-2-基羥基甲基)乙醯苯胺化合物且也易於對所用的氧化劑進行後處理。由此就操作的便利性等而言，在工業上優選在相同容器中使用進行這類氧化和開環步驟以及連續進行還原步驟的方法。
下面對步驟3進行描述。
步驟3是用來使用硼氫化鈉還原由通式(4)代表的乙醯苯胺化合物而得到由通式(5)代表的2-(嘧啶-2-基羥基甲基)乙醯苯胺化合物的步驟。順便地說，在通式(4)中，R1、R2、R3、X和Y具有與上述所示相同的定義。
在步驟3中，由通式(4)代表的取代乙醯苯胺化合物與硼氫化鈉的摩爾比可以是任意水平，不過，對於每摩爾取代的乙醯苯胺化合物，可以使用的硼氫化鈉量為0.5-20摩爾、優選1-10摩爾。
在步驟3中，一般使用溶劑進行該反應。步驟3中所用的溶劑可以是任意的溶劑，條件是它不會影響該反應。可以提及的溶劑例如有芳香烴類，諸如甲苯、二甲苯、氯苯等；乙酸酯類，諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等；醇類，諸如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇等；諸如質子極性溶劑，諸如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等；醚類溶劑，諸如乙醚、四氫呋喃、二烷等；脂族烴類，諸如戊烷、正己烷等；聚乙二醇類，諸如聚乙二醇(PEG)-400等；和水。可以使用單一的溶劑或以任意比例混合的混合溶劑。溶劑的量可以是任意水平，條件是它確保可以允許對反應系統作充分攪拌，不過，對於每摩爾由通式(4)代表的取代乙醯苯胺化合物中它的使用量通常為0.5-20升、優選1-10升。
步驟3中的反應溫度例如可以在-15℃-所用溶劑的回流溫度、優選-5℃至60℃。
對步驟3中的反應時間沒有特別的限定，不過，反應時間優選0.5小時-24小時。
順便地說，在步驟3中，優選使用硼氫化鈉來穩定所用試劑且原因是該試劑也用於對取代吲哚化合物進行氧化性開環的步驟2中所用氧化劑的後處理。然而，並非將步驟3中的還原僅限定到硼氫化鈉，還可以例如是通過催化氫化的還原(作為催化劑可以使用鈀/碳[Pd/C]、鉑/碳[Pt/C]、鎳催化劑(例如阮內鎳)，或通常使用的金屬催化還原催化劑)、使用氫化鋁鋰進行的還原或使用乙硼烷進行的還原。
可由步驟3中獲得的由通式(5)代表的2-(嘧啶-2-基羥基甲基)乙醯苯胺化合物本身可在下面的步驟4中使用而不對其進行分離。
下面對步驟4進行描述。
在步驟4中，使步驟3中獲得的由通式(5)代表的2-(嘧啶-2-基羥基甲基)乙醯苯胺化合物的醯胺部分脫乙醯化而得到終產物，即由通式(6)代表的取代苯胺化合物。順便地說，在通式(5)中，R1、R2、R3、X和Y具有與上述所示相同的定義。
為穩定所需產物而優選使用鹼進行這種脫乙醯化。
作為步驟4反應中所用的鹼可以提及的例如有鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；鹼土金屬氫氧化物，諸如氫氧化鋇等；碳酸鹽，諸如碳酸鉀、碳酸鈉等；以及有機胺類，諸如1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯等。在它們中，優選的是諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀等這樣的鹼金屬氫氧化物。
在步驟4中所用的鹼的量可以是任意量，條件是它不會使形成的由通式(6)代表的取代苯胺化合物發生分解；然而，對於每摩爾由通式(5)代表的2-(嘧啶-2-基羥基甲基)乙醯苯胺化合物中它的使用量可以為0.1-30摩爾、優選0.5-10摩爾。
可以使用溶劑進行步驟4中的反應。步驟4中所用的溶解並不關鍵，條件是它不會影響該反應。可提及的例如有芳香烴類，諸如甲苯、二甲苯、氯苯等；醇類，諸如甲醇、乙醇等；非質子極性溶劑，諸如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等；醚類溶劑，諸如乙醚、四氫呋喃、二烷等；脂族烴類，諸如戊烷、正己烷等；聚乙二醇類，諸如聚乙二醇(PEG)-400等；和水。可以使用單一的溶劑或以任意比例混合的混合溶劑。溶劑的量可以是任意水平，條件是它可以允許對反應系統作充分攪拌，不過，對於每摩爾由通式(2)代表的2-(嘧啶-2-基羥基甲基)乙醯苯胺化合物，它的使用量通常可以為0.5-20升、優選1-10升。
步驟4中的反應溫度例如在-15℃-所用溶劑的回流溫度、優選-5℃至100℃。
步驟4中的反應時間並不關鍵，不過，反應時間優選0.5小時-24小時。
如上所述，在由通式(4)代表的乙醯苯胺化合物的還原和脫乙醯化中，可以首先進行它們中的任意一個步驟。因此，按照下列順序描述用於使由通式(4)代表的乙醯苯胺化合物脫乙醯化而得到由通式(7)代表的氨基化合物的步驟(步驟5)和用於使由通式(7)代表的氨基化合物還原而得到終產物即由通式(6)代表的取代苯胺化合物的步驟(步驟6)。
步驟5是使用酸使步驟2中獲得的用於由通式(4)代表的乙醯苯胺化合物脫乙醯化而得到由通式(7)代表的氨基化合物的步驟。
步驟5中所用的酸可以例舉下列酸無機酸，諸如鹽酸、硫酸等；路易斯酸，諸如三氟化硼等；乙酸類，諸如乙酸、三氟乙酸等；磺酸類，諸如對甲苯磺酸等；和酸性離子交換樹脂，諸如Amberlist等。優選使用鹽酸或硫酸。
在步驟5中所用的酸的量可以是任意量，條件是它不會使形成的由通式(5)代表的氨基化合物發生分解；不過，對於每摩爾由通式(4)代表的取代苯胺化合物，它的使用量通常為0.1-10摩爾、優選0.5-5摩爾。
步驟5的反應可以在有溶劑存在的情況下進行。該溶劑可以例舉水和諸如乙醇、甲醇等這樣的直鏈或支鏈C1-C6醇類。每摩爾由通式(4)代表的取代乙醯苯胺化合物中溶劑的量可以為1摩爾或多摩爾且每摩爾由通式(4)代表的取代乙醯苯胺化合物中溶劑的量例如通常可以為0.1-10升、優選0.5-10升。該量隨步驟5中所用酸的種類和用量的不同而不同，不過，該量可以使反應體系的pH近似為4或4以下、優選2或2以下、更優選1或1以下。
可以使用上述單一的溶劑充分進行步驟5的反應。然而，也可以通過進一步添加其它溶劑來進行該反應。
可用於通過在步驟中添加的溶劑可以是任意溶劑，條件是它不會影響步驟5的溶劑解反應。可以提及的溶劑例如有芳香烴類，諸如甲苯、二甲苯、氯苯等；非質子極性溶劑，諸如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等；醚類溶劑，諸如乙醚、四氫呋喃、二烷等；脂肪烴類，如戊烷，正己烷等；腈類，例如乙腈等；和聚乙二醇類，諸如聚乙二醇(PEG)-400等。可以以一類或兩類或多類混合物的形式使用這些溶劑。
當使用醇溶劑進行步驟5的反應時，所用的醇可以與所需產物的羰基反應並可以形成乙縮醛化合物。在這類情況中，在有酸存在的條件下加入水或將該反應混合物傾入水並攪拌幾分鐘-48小時，由此容易地除去乙縮醛並得到所需產物。
溶劑的量可以是任意水平，條件是它確保對反應系統作充分攪拌，不過，對於每摩爾由通式(4)代表的取代乙醯苯胺化合物中它的使用量通常可以為0.5-5升、優選1-3升。
步驟5中的反應溫度例如在0℃-所用溶劑的回流溫度、優選0℃至120℃。
步驟5中的反應時間並不關鍵，不過，反應時間優選0.5小時-24小時。
步驟6是優選使用硼氫化鈉還原由通式(7)代表的氨基化合物而得到終產物即由通式(6)代表的取代苯胺化合物的步驟。該反應的概要和條件基本上與步驟3中相同。
由此得到的終產物即由通式(6)代表的取代苯胺化合物成為生產農藥和藥物的重要中間體。
同時，本發明還提供了許多新化合物。
如上所述，在由通式(2)代表的肼化合物中，2-甲氧基甲基苯基肼是新化合物且可以由相應的原料苯胺、按照例如Journal ofOrganic Chemistry，p.2849(1972)中所述的方法來生產。
此外，在由通式(1)代表的(嘧啶-2-基)-2-丙酮化合物中，1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-丙酮是新化合物且可以由諸如2-苯磺醯基-4，6-二甲氧基嘧啶等這樣相應的原料、按照例如ChemistryPharmaceutical Bulletin，p.152(1982)中所述的方法來生產。該化合物具有互變異構體且所有的互變異構體均包括在本發明中。
此外，由通式(3)代表的取代吲哚化合物是新化合物且可以通過步驟1來生產。順便地說，在通式(3)中，R1、R2、R3、X和Y具有與上述所示相同的定義。
在下表1中，列出了由通式(3)代表的取代吲哚化合物的實例。不過，本發明的化合物並非限於這些實例並且包括由通式(3)代表的所有化合物。
順便地說，表1中所示的符號具有下列含義(相同的符號用於下表)。
Me甲基Et乙基MOM甲氧基甲基MeO甲氧基EtO乙氧基i-Pr異丙基COOMe甲氧基羰基No2硝基CF3三氟甲基
NHAc乙醯胺表1
此外，由通式(4)代表的取代乙醯苯胺化合物也是新化合物且可以通過步驟2生產。順便地說，在通式(3)中，R1、R2、R3、X、Y和Ac具有與上述所示相同的定義。
在下表2中，列出了由通式(4)代表的取代乙醯苯胺化合物的實例。不過，本發明的化合物並非限於這些實例且包括由通式(4)代表的所有化合物。
表2
此外，由通式(5)代表的2-(嘧啶-2-基羥基甲基)乙醯苯胺化合物也是新化合物且可以通過步驟3生產[或直接由通式(3)代表的取代吲哚化合物而不通過由通式(4)代表的取代乙醯苯胺化合物來生產]。順便地說，在通式(5)中，R1、R2、R3、X、Y和Ac具有與上述所示相同的定義。
在下表3中，列出了由通式(5)代表的2-(嘧啶-2-基羥基甲基)乙醯苯胺化合物的實例。不過，本發明的化合物並非限於這些實例且包括由通式(5)代表的所有化合物。
表3
下面是由通式(6)代表的取代苯胺化合物獲得磺醯苯胺化合物(其可以成為除草劑)的反應流程的實例，其中通式(6)代表的取代苯胺化合物通過各種通式化合物獲自通式(1)代表的化合物。
如上述反應流程中所示，本發明的方法和本發明的化合物特別用於生產用作除草劑有效組分的磺醯苯胺化合物。
通過實施例來特別描述本發明化合物的製備方法。在這些實施例中，折射率n20D表示使用鈉D線在20℃下測定的折射率。使用G-250(40m)[(Zai)Kagaku Busshitsu Hyoka Kenkyu Kiko(以前的Kagakuhin Kensa Kyokai)的產品]作為柱進行氣相色譜。使用YMC-A312(K.K.YMC的產品且用乙腈/0.05％磷酸溶液用作洗脫劑)作為柱進行高效液相層析。
實施例12-甲氧基甲基苯基肼的製備將6.86g(50mmoles)的2-甲氧基甲基苯胺溶於50ml濃鹽酸。將該溶液冷卻至-10℃。向其中逐滴加入亞硝酸鈉(4.14g，60mmoles)溶於水(50ml)所得到的溶液，同時將溫度保持在-10℃-0℃。然後在上述溫度下的1小時內逐滴加入44.6g(235mmoles)氯化錫溶於濃鹽酸(50ml)所得到的溶液。在逐滴添加完成後進行攪拌，同時使溫度逐步增加至約20℃。隨後將10％的氫氧化鈉水溶液滴入而使pH為14，此後用甲苯進行提取。將甲苯層用水洗滌並在減壓條件下使用旋轉蒸發器濃縮而得到5.40g(35.5mmloes)的液體2-甲氧基甲基苯基肼。產率；71％。
MS m/e152(M+)1H-NMR(CDCl3/TMS)，δ(ppm)3.8(s，3H)，4.46(s，2H)，7.1 to 7.4(m，7H)IR(NaCl板，cm-1)3350(NH)實施例21-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-丙酮的製備在反應器中加入16.0g(0.4moles)的60％氫化鈉、400ml的THF和43.6g(0.2moles)的4，6-二甲氧基-2-甲磺醯基嘧啶。將反應器的內含物加熱至30℃。向其中滴加39.4g(0.68moles)丙酮，隨後使反應進行2小時。在反應完成後加入350ml水並用500ml乙酸乙酯進行提取。濃縮乙酸乙酯層。在減壓條件下蒸餾濃縮物而得到8.8g(44.9mmoles)的1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-丙酮。折射率n20D1.5181。
MS m/e196(M+)1H-NMR(CDCl3/TMS)，δ(ppm)2.03(s)，2.26(s)，3.86(s)，3.91(s，6H)，5.40(s)，5.73(s)，5.91(s，1H)實施例3(步驟1)3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-7-乙基吲哚的製備向反應器中加入2.4g(12.2mmloes)的1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-丙酮、1.7g(9.98mmoles)的2-乙基苯基肼鹽酸鹽、1.4g(10.2mmoles)的氯化鋅和10ml甲苯，隨後通過加熱使該反應體系回流2小時。在反應完成後，將該反應體系冷卻至室溫。向其中加入水和乙酸乙酯並使相分離。濃縮乙酸乙酯層。使濃縮物進行矽膠柱層析分離(展開溶劑正己烷/乙酸乙酯)而得到2.38g(8.01mmoles)的3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-7-乙基吲哚。產率80.3％；熔點90.3-94.8℃MS m/e297(M+)1H-NMR(CDCl3/TMS)，δ(ppm)1.38(t，3H)，2.87(q，2H)，2.96(s，3H)，4.08(s，6H)，5.85(s，1H)，7.03(d，1H)，7.18(t，1H)，8.18(bs，1H)，8.57(d，1H)實施例4(步驟2)
2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-6-乙基乙醯苯胺的製備向反應器中加入0.7g(2.4mmloes)的3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-7-乙基吲哚和10ml乙酸乙酯。然後在0℃下至10℃吹入臭氧2小時。在反應完成後，將該反應混合物加熱至室溫並濃縮。結果形成0.75g(2.3mmoles)的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-6-乙基乙醯苯胺。產率95％；熔點139.3-142.3℃MS m/e329(M+)1H-NMR(CDCl3/TMS)，δ(ppm)1.25(t，3H)，2.17(s，3H)，2.69(q，2H)，3.95(s，6H)，6.16(s，1H)，7.2 to 7.3(m，1H)，7.4 to 7.6(m，2H)，8.95(bs，1H)實施例5(步驟3)2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羥基甲基)-6-乙基乙醯苯胺的製備向反應器中加入1.0g(3.03mmloes)的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-6-乙基乙醯苯胺和20ml乙醇。將反應物冷卻至5℃或更低，然後加入0.13g(3.65mmoles)的硼氫化鈉並在相同溫度下攪拌1小時。隨後將該反應混合物加熱至室溫。在反應完成後加入氯化銨水溶液並用乙酸乙酯進行提取。將有機層濃縮至得到0.82g(2.48mmoles)的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羥基甲基)-6-乙基乙醯苯胺。產率82％；熔點143-147℃MS m/e331(M+)1H-NMR(CDCl3/TMS)，δ(ppm)1.24(t，3H)，2.22(s，3H)，2.64(q，2H)，3.97(s，6H)，4.88(d，1H)，5.89(d，1H)，5.95(s，1H)，7.2 to 7.5(m，3H).9.25(bs，1H)
實施例6(步驟4)2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羥基甲基)-6-乙基苯胺的製備向反應器中加入0.1g(0.20mmloes)的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羥基甲基)-6-乙基乙醯苯胺、2ml甲醇和2ml水。然後加入60mg(1.1mmoles)的氫氧化鉀。在70℃下攪拌6小時。在反應完成後進行高效液相層析。結果形成產率為65％的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羥基甲基)-6-乙基苯胺。
實施例7(步驟1)3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-7-甲氧基甲基吲哚的製備向反應器中加入6.2g(31.6mmloes)的1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-丙酮、4.8g(31.5mmoles)的2-甲氧基甲基苯基肼、4.76g(34.9mmoles)的氯化鋅和60ml甲苯。通過加熱使回流進行2小時。在反應完成後將該反應混合物冷卻至室溫。加入水和乙酸乙酯並進行相分離。濃縮乙酸乙酯層。用二異丙基醚洗滌得到的結晶而得到4.57g(14.6mmoles)的3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-7-甲氧基甲基吲哚。產率46％。
MS m/e313(M+)1H-NMR(CDCl3/TMS)，δ(ppm)2.95(s，3H)，3.34(s，3H)，4.06(s，6H)，4.74(s，2H)，5.81(s，1H)，7.0 to 7.1(m，3H)，8.65(d，1H)可以將獲得的3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-7-甲氧基甲基吲哚用於基於實施例4的步驟2的反應。
實施例8(步驟2)2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-6-甲氧基甲基乙醯苯胺的製備向反應器中加入1.0g(31.9mmloes)的3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-7-甲氧基甲基吲哚和40ml乙酸乙酯。然後在0℃至10℃下吹入臭氧4小時。在反應完成後，將該反應器中的內含物加熱至室溫並濃縮。使殘餘物進行矽膠柱層析分離(展開劑正己烷/乙酸乙酯)而得到0.40g(11.6mmoles)的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-6-甲氧基甲基乙醯苯胺。熔點147-150℃；產率36.4％。
MS m/e345(M+)1H-NMR(CDCl3/TMS)，δ(ppm)2.13(s，3H)，3.39(s，3H)，3.94(s，6H)，4.47(s，2H)，6.15(s，1H)，7.26(t，1H)，7.60(d，2H)，7.63(d，1H)，9.29(b，1H)可以將獲得的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-6-甲氧基甲基乙醯苯胺用於基於實施例5的步驟3的反應。
實施例9(在一個相同反應器中連續操作步驟3和步驟4)2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-6-甲氧基甲基苯胺的製備向反應器中加入1.0g(2.9mmloes)的3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-6-甲氧基乙醯苯胺和20ml乙醇，隨後將該體系冷卻至5℃或5℃以下。向其中加入0.5g(13.5mmoles)的硼氫化鈉。在相同溫度下攪拌1小時。然後將該混合物加熱至室溫。在反應完成後，加入氯化銨水溶液並用乙酸乙酯進行提取。濃縮有機層。向殘餘物中加入20ml水和0.4g(7.1mmoles)的氫氧化鉀，隨後在70℃下攪拌2小時。在該反應完成後，將該反應混合物冷卻至室溫並加入50ml乙酸乙酯和50ml水以進行提取。濃縮有機層並使濃縮物進行矽膠柱層析分離(展開劑正己烷/乙酸乙酯)而得到0.35g(1.48mmoles)的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羥基甲基)-6-甲氧基甲基苯胺。產率51.0％。
實施例10(步驟1)3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基吲哚的製備將1.61g(8.2mmoles)的1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-丙酮和1.08g(10mmoles)的苯基肼溶於10ml甲苯。向其中加入1.36g(10mmoles)的氯化鋅，隨後回流1小時。使該反應混合物冷卻並加入乙酸乙酯和水以便溶解全部反應混合物。將油層用水洗滌、分離並用Glauber’s鹽乾燥。在減壓條件下濃縮所得的油層而得到橙色固體。使該固體從甲醇中重結晶而得到1.37g(5.1mmoles)的3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基吲哚。產率62％；熔點182-184℃。
MS m/e269(M+)1H-NMR(CDCl3/TMS)，δ(ppm)2.94(s，3H)，4.06(s，6H)，5.81(s，1H)，7.1(m，2H)，7.3(m，1H)，8，7(m，1H)IR(KBr，cm-1)3490(NH)，1570可以將獲得的3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基吲哚用於根據實施例4或實施例8的步驟2的反應。
實施例11(步驟2)2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)乙醯苯胺的製備向反應器中加入0.8g(3.0mmloes)的3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基吲哚、30ml丙酮和8ml水。然後加入1.5g(9.9mmole)的高錳酸鉀和2.29g(10.7mmoles)的高碘酸鈉並使該反應在室溫下進行12小時。在反應完成後濃縮濾液。將濾液用乙酸乙酯進行提取。濃縮乙酸乙酯層。用異丙基醚洗滌殘餘物而得到0.57g(1.9mmoles)的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)乙醯苯胺。產率63％。
MS m/e301(M+)1H-NMR(CDCl3/TMS)，δ(ppm)2.28(s，3H)，3.96(s，6H)，6.16(s，1H)，7.06(t，1H)7.27(b，1H)，7.59(d，1H)，8.78(d，1H)IR(KBr，cm-1)3270(NH)，1700，1660(C＝O)可以將獲得的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)乙醯苯胺用於根據實施例5或實施例9的步驟3的反應。
實施例12(步驟1)3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2，7-二甲基吲哚的製備將0.77g(3.9mmoles)的1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-丙酮和0.69g(4.3mmoles)的2-甲基苯基肼鹽酸鹽溶於20ml甲苯。向其中加入0.64g(4.7mmoles)的氯化鋅，隨後回流2小時。使該反應混合物冷卻且然後加入乙酸乙酯和水以便溶解全部反應混合物。將油層用水洗滌、分離並用Glauber’s鹽乾燥。在減壓條件下使用旋轉蒸發器濃縮所得的油層而得到橙色固體。用乙酸乙酯/正己烷處理該固體而得到0.38g(1.34mmoles)的3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2，7-二甲基吲哚。產率34％；熔點145-147℃。
MS m/e283(M+)1H-NMR(CDCl3/TMS)，δ(ppm)2.47(s，3H)，2.90(s，3H)，4.05(s，6H)，5.83(s，1H)，6.98(d，1H)，7.13(t，1H)，8.15(d，1H)，8.50(d，1H)IR(cm-1)3350(NH)
可以將獲得的3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2，7-二甲基吲哚用於根據實施例4或實施例8或實施例12的步驟2的反應。
實施例13(步驟2)2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)乙醯苯胺的製備向反應器中加入1.0g(3.7mmloes)的3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基吲哚、30ml丙酮和15ml水。然後加入3.0g(19mmole)的高錳酸鉀並使該反應在室溫下進行12小時。在反應完成後，使該反應混合物進行氣相色譜。結果形成2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)乙醯苯胺，以總面積比例(total area ratio)計產率為74％。
實施例14(步驟2)2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-6-甲基乙醯苯胺的製備向反應器中加入283mg(1.0mmloes)的3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2，7-二甲基吲哚和15ml丙酮。向其中加入790mg(5.0mmole)的高錳酸鉀和214mg(1.0mmloes)的高碘酸鈉並使該反應在室溫下進行12小時。在反應完成後，過濾該反應混合物。用乙酸乙酯提取濾液。濃縮乙酸乙酯層。用異丙基醚洗滌殘餘物而得到80mg(0.25mmoles)的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-6-甲基乙醯苯胺。產率25％；熔點151-153℃。
MS m/e315(M+)1H-NMR(CDCl3/TMS)，δ(ppm)2.47(s，3H)，2.90(s，3H)，4.05(s，6H)，5.83(s，1H)，6.98(d，1H)，7.13(t，1H)，8.15(b，1H)，8.50(d，1H)可以將獲得的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-6-甲基乙醯苯胺用於根據實施例5或實施例9的步驟3的反應。
實施例15(步驟2)2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)乙醯苯胺的製備向反應器中加入0.27g(10mmloes)的3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基吲哚和10ml乙酸乙酯。在0℃至10℃下向其中吹入臭氧3小時。在反應完成後，將該反應混合物加熱至室溫並濃縮。使殘餘物進行氣相色譜。結果形成2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)乙醯苯胺。按總面積比例計產率為88％。
實施例16(步驟2)2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-6-甲基乙醯苯胺的製備向反應器中加入3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2，7-二甲基吲哚和乙酸乙酯。然後在0℃至10℃下向其中吹入臭氧3小時。在反應完成後，將該反應混合物加熱至室溫並濃縮。使殘餘物進行氣相色譜。結果形成2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-6-甲基乙醯苯胺。按總面積比例計產率為63％。
實施例17(步驟2)2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-6-乙基乙醯苯胺的製備向反應器中加入0.5g(1.7mmoles)的3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-7-乙基吲哚、10ml丙酮和5ml水。向其中加入高錳酸鉀和高碘酸鈉並在室溫下攪拌至產生反應。使該反應混合物進行氣相色譜。結果形成2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-6-乙基乙醯苯胺。按總面積比例計產率為47％。
實施例18(步驟3)2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羥基甲基)-6-甲氧基甲基乙醯苯胺的製備向反應器中加入1.7g(4.9mmoles)的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-6-甲氧基甲基乙醯苯胺和20ml乙醇。將反應物冷卻至5℃或更低。向其中加入0.4g(10.8mmloes)硼氫化鈉且在相同溫度將該混合物攪拌1小時至產生反應。然後將該混合物加熱至室溫。在反應完成後加入氯化銨水溶液並用乙酸乙酯進行提取。濃縮有機層而得到1.32g(3.8mmloes)的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羥基甲基)-6-甲氧基甲基乙醯苯胺。產率78％；熔點79-82℃。
MS m/e347(M+)1H-NMR(CDCl3/TMS)，δ(ppm)2.24(s，3H，3.38(s，3H)，3.97(s，6H)，4.45(q，2H)，4.87(d，1H)，5.90(d，1H)，7.2 to 7.3(m，1H)，7.46(d，2H)，9.41(bs，1H)可以將獲得的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羥基甲基)-6-甲氧基甲基乙醯苯胺用於根據實施例6的步驟4的反應。
實施例19(在一個相同反應器中連續操作步驟2和步驟3)2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羥基甲基)-6-乙基乙醯苯胺的製備向反應器中加入1.0g(3.37mmloes)的3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-7-乙基吲哚和20ml乙酸乙酯。將反應器中的內含物冷卻至5℃或5℃以下。然後在0℃至10℃下向其中吹入臭氧2小時。在反應完成後，加入20ml乙醇。此外，加入0.25g(6.76mmloes)的硼氫化鈉並攪拌1小時。在該反應完成後，將該反應混合物冷卻至室溫。加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯以進行提取。濃縮有機層並使濃縮物進行矽膠柱層析分離(展開劑正己烷/乙酸乙酯)而得到0.26g(0.79mmoles)的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羥基甲基)-6-乙基乙醯苯胺。產率27.4％。
可以將獲得的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羥基甲基)-6-乙基乙醯苯胺用於根據實施例6的步驟4的反應。
實施例20(在一個相同反應器中連續操作步驟3和步驟4)2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羥基甲基)-6-甲氧基甲基苯胺的製備向反應器中加入1.0g(2.9mmloes)實施例8中生產的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-6-甲氧基甲基乙醯苯胺和20ml乙醇。將反應器中的內含物冷卻至5℃或5℃以下。向其中加入0.5g(13.5mmloes)的硼氫化鈉，隨著相同溫度下攪拌1小時。然後將該反應混合物加熱至室溫。在該反應完成後，加入氯化銨水溶液並用乙酸乙酯以進行提取。濃縮有機層。向殘餘物中加入20ml甲醇和1.5g(26.8mmloes)的氫氧化鉀。在70℃下將該混合物攪拌2小時。在該反應完成後，將該反應混合物冷卻至室溫並加入50ml乙酸乙酯和50ml水以進行提取。濃縮有機層。使濃縮物進行矽膠柱層析分離(展開劑正己烷/乙酸乙酯)而得到0.24g(0.79mmoles)的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羥基甲基)-6-甲氧基甲基苯胺。產率27.1％。
1H-NMR(CDCl3/TMS)，δ(ppm)3.31(s，3H)，3.94(s，6H)，4.51(dd，2H)，4.66(bs，1H)，5.15(bs，2H)，5.84(s，1H)，5.93(s，1H)，6.71(t，1H)，6.7 to 6.8(m，1H)，6.9 to 7.1(m，1H)，7.2 to 7.3(m，1H)實施例21(在一個相同反應器中連續操作步驟2和步驟3)2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羥基甲基)-6-甲氧基甲基乙醯苯胺的製備向反應器中加入1.0g(3.19mmloes)的3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基-7-甲氧基甲基吲哚和20ml乙酸乙酯。然後在0℃至10℃下向其中吹入臭氧3小時。在反應完成後，加入20ml乙醇。此外，加入0.5g(13.5mmloes)的硼氫化鈉，隨後攪拌1小時。在該反應完成後，將該反應混合物冷卻至室溫並加入氯化銨水溶液和乙酸乙酯以進行提取。濃縮有機層。使濃縮物進行矽膠柱層析分離而得到0.18g(0.52mmoles)的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羥基甲基)-6-甲氧基甲基乙醯苯胺。產率16.3％。
可以將獲得的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羥基甲基)-6-甲氧基甲基乙醯苯胺用於根據實施例6的步驟4的反應。
實施例22(步驟5)2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)苯胺的製備向反應器中加入0.57g(1.9mmloes)的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)乙醯苯胺、10ml甲醇和5ml 6N鹽酸，隨後通過加熱回流1小時。在反應完成後，用氫氧化鈉使該反應混合物呈鹼性，此後用乙酸乙酯進行提取。濃縮乙酸乙酯層。使殘餘物進行氣相色譜。結果證實形成2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)苯胺。轉化率100％(基於氣相色譜中總面積比)。
實施例23(步驟5)2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-6-甲氧基甲基苯胺的製備在反應器中混合50ml甲醇和10ml濃硫酸。向其中加入1.0g(2.9mmoles)的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-6-甲氧基甲基乙醯苯胺，隨後將該體系在65℃下回流4小時。然後使該反應混合物冷卻至室溫。加入50ml水並在約20℃下攪拌過夜。在反應完成後，將該反應混合物傾入水並用乙酸乙酯進行提取。濃縮乙酸乙酯層。使殘餘物進行柱層析分離而得到0.30g(1mmoles)的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-6-甲氧基甲基苯胺。產率34％實施例24(在一個相同反應器中連續操作步驟2和步驟5)2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)苯胺的製備向反應器中加入0.60g(22mmloes)的3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基吲哚和20ml乙酸乙酯。在0℃至10℃下向其中吹入臭氧4小時。進行薄層層析以證實3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基吲哚消失且完成反應。然後將該反應混合物加熱至室溫並濃縮。向濃縮物中加入20ml甲醇和5ml的6N鹽酸並通過加熱回流1小時。在反應完成後，將該反應混合物冷卻至室溫。加入100ml水。用氫氧化鈉水溶液使該混合物呈鹼性並用乙酸乙酯進行提取。濃縮有機層。使濃縮物進行柱層析分離而得到0.26g(10mmloes)的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)苯胺。產率46％。
MS m/e259(M+)1H-NMR(CDCl3/TMS)，δ(ppm)3.99(s，6H)，6.18(s，1H)，6.42(b，2H)，6.5 to 6.6(m，1H)，6.70(d，1H)，7.2 to 7.3(m，1H)，7.40(d，1H)實施例25(步驟1)5-氯-3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基吲哚的製備向80ml甲苯中加入8.0g(40mmoles)的1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-丙酮和7.9g(44mmoles)的4-氯苯基肼鹽酸鹽。向其中加入6.54g(48mmoles)的氯化鋅。通過加熱回流2小時。使該反應混合物冷卻。然後加熱乙酸乙酯和水以溶解全部反應混合物。將有機層用水洗滌、分離並用Glauber’s鹽乾燥。在減壓條件下使用旋轉蒸發器濃縮所得的有機層而得到橙色固體。用異丙基醚洗滌該固體而得到10.2g(33.7mmoles)的5-氯-3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基吲哚。產率84％；熔點179-181℃。
MS m/e303(M+)1H-NMR(CDCl3/TMS)，δ(ppm)2.91(s，3H)，4.04(s，6H)，5.82(s，1H)，7.1(m，1H)，7.3(m，1H)，8.7(m，1H)IR(KBr，cm-1)3510(NH)，1580
實施例26(步驟2)4-氯-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)乙醯苯胺的製備向反應器中加入6.1g(20mmloes)的5-氯-3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-甲基吲哚、200ml丙酮和100ml水。向其中加入19.0g(120mmole)的高錳酸鉀和8.6g(40mmloes)的高碘酸鈉。使該反應在室溫下進行16小時。在反應完成後進行過濾。用乙酸乙酯提取濾液。濃縮乙酸乙酯層。通過矽膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)純化濃縮物而得到1.8g(5.4mmoles)的4-氯-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)乙醯苯胺。產率27％；熔點142-144℃。
MS m/e335(M+)1H-NMR(CDCl3/TMS)，δ(ppm)2.27(s，3H)，3.98(s，6H)，6.20(s，1H)，7.56(q，1H)，7.69(M，1H)，8.76(d，1H)IR(KBr，cm-1)3320(NH)，1700，1660(C＝O)實施例27(步驟3)4-氯-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羥基甲基)乙醯苯胺的製備向反應器中加入1.00g(3.0mmloes)的4-氯-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)乙醯苯胺和20ml乙醇。將反應器中的內含物冷卻至5℃或5℃以下。向其中加入0.25g(6.6mmole)的硼氫化鈉。然後使溫度升至室溫。在反應完成後加入氯化銨水溶液並用乙酸乙酯進行提取。濃縮有機層。通過矽膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)純化濃縮物而得到0.69g(2.0mmoles)的4-氯-2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羥基甲基)-6-甲氧基甲基乙醯苯胺。產率68％；熔點121-123℃。
1H-NMR(CDCl3/TMS)，δ(ppm)2.22(s，3H)，3.98(s，6H)，4.89(d，1H)，5.81(d，1H)，5.89(s，1H)，7.2(m，1H)，7.5(m，1H)，7.8(d，1H)，9.72(b，1H)IR(KBr，cm-1)3430(NH)，3300(OH)，1700，1600(C＝O)實施例28(步驟1)3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚的製備向80ml甲苯中加入8.0g(40mmoles)的1-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-丙酮和7.7g(44mmoles)的4-甲氧基苯基肼鹽酸鹽。向其中加入6.0g(44mmoles)的氯化鋅。通過加熱回流2小時。將該反應混合物冷卻。向其中加入乙酸乙酯和水以溶解全部反應混合物。將油層用水洗滌、分離並用Glauber’s鹽乾燥。在減壓條件下使用旋轉蒸發器濃縮所得的有機層而得到為橙色固體的8.0g(26.7mmoles)的3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚。從甲苯中的重結晶產率為67％。
熔點182-184℃MS m/e299(M+)1H-NMR(CDCl3/TMS)，δ(ppm)2.87(s，3H)，3.89(s，3H)，4.07(s，6H)，5.84(s，1H)，6.9(m，1H)，7.2(m，1H)，8.2(b，1H)，8.7(s，1H)IR(cm-1)3340(NH)，1570實施例29(步驟2)2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-4-甲氧基乙醯苯胺的製備在反應器中加入6.0g(20mmoles)的3-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚、200ml丙酮和100ml水。向其中加入19.0g(120mmoles)的高錳酸鉀和8.6g(40mmoles)的高碘酸鈉。在室溫下使該反應進行16小時。在反應完成後進行過濾。用乙酸乙酯提取濾液。濃縮乙酸乙酯層。通過矽膠柱層析純化殘餘物(正己烷/乙酸乙酯＝4/1)而得到0.9g(27mmoles)的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-4-甲氧基乙醯苯胺。產率14％。
MS m/e331(M+)1H-NMR(CDCl3/TMS)，δ(ppm)2.25(s，3H)，3.74(s，3H)，3.96(s，6H)，6.17(s，1H)，7.1 to 7.2(m，2H)，8.7(d，1H)IR(cm-1)3250(NH)，1690，1650(C＝O)實施例30(步驟3)2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羥基甲基)-4-甲氧基乙醯苯胺的製備在反應器中加入0.66g(2.0mmoles)的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羰基)-4-甲氧基乙醯苯胺和10ml乙醇。將反應器中的內含物冷卻至5℃或5℃以下。向其中加入0.17g(4.4mmoles)的硼氫化鈉。將該混合物在相同溫度下攪拌1小時。然後將該混合物加熱至室溫。在反應完成後加入氯化銨水溶液並用乙酸乙酯進行提取。濃縮有機層。通過矽膠柱層析純化殘餘物(正己烷/乙酸乙酯＝2/3)而得到0.55g(1.6mmoles)的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羥基甲基)-4-甲氧基乙醯苯胺。產率82％。
熔點122℃-125℃1H-NMR(CDCl3/TMS)，δ(ppm)2.21(s，3H)，3.80(s，3H)，3.97(s，6H)，4.87(d，1H)，5.84(d，1H)，5.96(s，1H)，6.8 (m，1H)，7.07(d，1H)，7.69q，1H)，9.49(b，1H)IR(cm-1)3470(NH)，3250(OH)，1670，1600(C＝O)實施例31(步驟6)2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羥基甲基)-6-甲氧基甲基苯胺的製備在反應器中加入1.0g(0.0033moles)的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基)羰基-6-甲氧基甲基苯胺和50ml乙醇。在冰冷卻(10℃或10℃以下)的同時向其中加入0.125g(0.0033moles)的硼氫化鈉。將該混合物在室溫下攪拌2小時。在反應後向該混合物中加入氯化銨水溶液以使該混合物呈酸性。然後加入乙酸乙酯用於提取。按照水和飽和氯化鈉水溶液的順序洗滌有機層。然後用無水硫酸鈉乾燥有機層並濃縮至得到0.91g(0.0030moles)的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羥基甲基)-6-甲氧基甲基苯胺。產率90％。對獲得的2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基羥基甲基)-6-甲氧基甲基苯胺進行儀器分析，並且其數據與實施例中獲得的那些化合物數據一致。
工業實用性本發明提供了2-(嘧啶-2-基羥基甲基)乙醯苯胺化合物，它是表現出極佳除草作用的磺醯苯胺化合物的重要中間體，並且本發明還提供了使用上述乙醯苯胺化合物作為中間體生產取代的苯胺化合物的工業方法。
權利要求
1.由下列通式(4)代表的乙醯苯胺化合物的製備方法 其中R1、R2和R3各自獨立為烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基甲醯胺基團、硝基、芳基、芳基烷基、芳氧基、滷原子或氫原子；且X和Y各自獨立為氫原子、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基或滷原子；其特徵在於氧化由下列通式(3)代表的取代吲哚化合物 其中R1、R2、R3、X和Y具有與上述所示相同的定義，從而使吲哚環開環。
2.由下列通式(4)代表的取代乙醯苯胺化合物 其中R1、R2和R3各自獨立為烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基甲醯胺基團、硝基、芳基、芳基烷基、芳氧基、滷原子或氫原子；且X和Y各自獨立為氫原子、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、滷代烷基、羧基、烷氧基羰基或滷原子；且Ac是乙醯基。
全文摘要
本發明提供了一種具有工業化優勢的製備由下列通式(3)代表的取代吲哚化合物以及由下列通式(4)代表的乙醯苯胺化合物的方法。
文檔編號C07D239/26GK1935793SQ20061009990
公開日2007年3月28日 申請日期2001年10月15日 優先權日2000年10月17日
發明者日吉英孝, 小川真人 申請人:庵原化學工業株式會社