用於病毒所致的疾病的抗體藥物組合物的製作方法

2023-08-01 09:19:56

專利名稱：用於病毒所致的疾病的抗體藥物組合物的製作方法
用於病毒所致的疾病的抗體藥物組合物
技術領域：
本發明涉及治療及預防病毒所致的疾病，包括病毒感染。更具體而言，本發明涉及設計為調節抗病毒宿主反應及降低病毒感染及病毒感染的併發症的嚴重性及持續時間的新治療劑。
背景技術：
有幾種對抗病毒感染(除了治療個體症狀之外)的基本方法(1)疫苗接種-誘導免疫以阻止病毒感染，(2)用小分子試劑或治療性抗體靶向病毒複製循環，及C3)活化宿主反應(主要使用幹擾素類或幹擾素誘導物)WAGNER，Ε. K.，et al. Basic Virology. 2nd edition. Oxford =Blackwell Publishing,2004. ISBN 1405103469. p. 96-116。各提及的方法均具有某些限制或缺點。疫苗接種僅對疫苗-可阻止的感染有利；天然的病原體(例如，流感病毒)存活力可最小化疫苗接種功效；最後，疫苗接種偶爾相關於不期望的反應。各靶向病毒複製循環的治療劑僅在窄範圍的共有共同的分子靶的疾病病原體所致的疾病中有效；所述試劑的使用可相關於抗性和/或不期望的反應的發展。也值得注意的是，病毒所致的疾病的嚴重性及持續時間取決於2組因素一方面是關聯於病毒清除率的靶器官中的病毒濃度(有相應直接的致細胞病變效果)，而另一方面是宿主先天性和獲得性免疫應答的適當。因此，甚至相對低劑量的高度病原性病毒可導致非常嚴重的疾病，嚴重性常為一種不合時宜的宿主防禦反應所致的'細胞因子風暴'的結果(SZRETTER，K. J.，et al. Role of host cytokine responses inthe pathogenesis of avian H5N1 influenza viruses in mice. J Virol.2007，vol. 81，no. 6，p. 2736-44.)。能活化宿主反應的試劑(生物反應修飾物，免疫調節劑)關於它們的'天然的' 作用模式及獨立於病毒感染的特定原因似乎是有希望的一組抗病毒治療劑。此組治療劑可以幹擾素類(例如，聚乙二醇化的幹擾素a-2a)，咪喹莫特(發揮Toll-樣受體7的激動劑的作用的幹擾素誘導物)，替洛隆(經口活躍的幹擾素誘導物)為例。但是，全部已知的幹擾素製劑具有顯著的不利效果，及合成的幹擾素誘導物具有安全性或生物利用度問題。有多種包括全抗體或抗體片段的設計用於治療不同疾病的治療劑(Brekke OH, Sandlie I. Therapeutic antibodies for human diseases atthe dawn of the twenty-first century. Nat Rev Drug Discov. 2003Jim ;2(1) :52_62.)。 胃中一些設計用於病毒所致的疾病例如，在HIV感染中，抗體片段被提議阻斷病毒蛋白 gpl20 (Danishefsky et al. , USpatent application 20060229432, published October 12,2006)；在呼吸道合胞病毒(RSV)感染中，已知單克隆抗體(帕利珠單抗)靶向RSV， 預防、治療或改善相關於RSV感染的症狀。提及的試劑旨在阻斷/抑制它們的靶分子， 它們以實質性劑量(至少0.001mg/kg)施用。理論上，現有技術包括口服施用，但由於此途徑對基於蛋白的醫學提供的差的生物利用度，既有的產品不可用於口服劑型。次多的基於抗體或抗體片段的經口藥物製劑(US專利申請200600(^927 (10513109)， 20050136103 (10942300)，20030153022 (10287821)，等)靶向消化道內的分子或細菌外源肽，及以實質性劑量施用必要於在消化道內達到一定濃度及阻斷它們的靶。除了抗病毒劑之外，現有技術基本上涵蓋針對在特定疾病狀態上調的分子靶的抗體，旨在降低它們的水平至正常。最接近本申請的主題的實施例是Carton等人的US專利申請 US20060115475，「 Toll Iikereceptor 3 antagonists，methods and uses"。其公幵通過拮抗TLR3來抑制細胞的促炎細胞因子產生的在治療及預防炎症條件(包括相關於感染的條件)中有效的抗-TLR3 (Toll樣受體3型)抗體。如可從該申請的說明書總結出，作者提議使用針對具有703個胺基酸的長度的TLR3的細胞外配體-結合結構域的多種表位之一的單克隆抗體。在亞致死流感感染後，在用肺炎鏈球菌攻擊之前不久(預防注射)及在用肺炎鏈球菌攻擊之後不久(治療性注射)腹膜內注射這些抗體，以阻止在平息的流感感染背景上細菌病原體所致的膿毒性休克。因此，US20060115475申請更關注通過拮抗TLR3 的細胞外結構域預防及治療細菌感染的致死炎症併發症，相比展示病毒感染中抗-TLR3抗體的任何預防性或治療性用途。另一通用的方法是使用抗體或抗體片段來靶向由惡性或別樣地患病的細胞特異性地表達的標記物。基於抗體的模仿(受體激動劑)為本領域所知，但無一實際用於實踐。除了以上-提及的抗病毒方法及多種對於病毒感染的症狀性治療劑之外，有幾種用於預防及治療病毒感染(主要是流感及普通感冒)的註冊的順勢療法藥劑。其中多數由醫生根據順勢療法傳統基於患者特異性症狀個別開處方。但是，幾種產品要求待在上呼吸道感染中有效的通用指示劑的權利。其中最值得注意的是歐斯洛可舒能Oiscillococcinum)(在法國銷售，幾個其他EU國家及北美洲)及Anaferon(在俄羅斯銷售及幾個相鄰國家，但不在EU)。歐斯洛可舒能由鴨的心臟及肝臟製得(順勢療法稀釋K200)，Anaferon由針對幹擾素γ的抗體製得(順勢療法稀釋液的混合物 (RUW02005000350A (EPSHTEIN 01)06. 01. 2005))。然而順勢療法治療劑通常被認為是安全的，提及的產品的功效仍不確定，至少，從公開研究判斷。對於歐斯洛可舒能而言，無公開的病毒感染的動物模型中的功效的證據，及其在治療流感及流感-樣症候群中的臨床益處被認為非常中等(VICKERS, A. J.，et al. Homoeopathic Oscillococcinumfor preventing and treating influenza and influenza-like syndromes. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul，vol. 19，no. 3，p. CD001957.)。對於 Anaferon 而言，公幵了動物功效數據 (SERGEEV，Α. N.，et al. [Antiviral activity of oral ultralow doses of antibodies togamma-interferon !experimental study of influenza infection in mice]. Antibiot Khimioter. 2004, vol. 49, no. 11，p. 7-11. ；SUSL0PAR0V, Μ. Α. ，et al. [Efficacy of therapeutic and prophylactic actions ofultralow doses of antibodies to gamma-interferon in experimentalmurine model of herpes virus]. Antibiot Khimioter. 2004，vol. 49，no. 10，p. 3-6.)；產物在人臨床試驗中的益處僅可從科學會議摘要評估。I^iXififfi 白勺 去ffijfeiJffi 「 antibodies to an antigen acting as 已direct cause of a pathological syndrome or involved in regulation ofmechanisms of its formation" (EP1295606A(EPSHTEIN 0. I. )26. 03. 2003)製備順勢療法產品。但引用的專利申請不提示任何線索以選擇特定疾病中的特定分子靶。當考慮數百種蛋白涉及宿主抗病毒感染防禦的調節(各蛋白均包括數十個表位以產生抗體)時，必需從數千種可能的選項選擇最佳藥物候選物。
發明內容本發明旨在開發可發揮活化及調節對廣普病毒病原體的宿主反應的免疫調節劑的作用的有效及安全的藥品，因此在廣範圍的病毒所致的疾病中提供預防及治療性益處。技術問題病毒感染及病毒所致的疾病一般而言存在普遍未滿足的醫學需求可用的有確證的功效的治療劑或者僅在非常窄範圍的感染中有效，或它們具有不利的安全性特徵，或它傾向於由於病毒抗性放鬆功效。技術方案設計在廣普病毒感染中有效及安全的藥物組合物的技術問題通過將下列物質合入所述組合物而解決有效治療量或製劑的特異於選自以下序列的至少一種肽序列的全抗體或所述抗體的抗原-結合片段3 型 Toll-樣受體序歹Ij (NH2)FYffNVSVHRVLGFKE (COOH) [FYff h, SEQ ID NO :1]，3 型 Toll-樣受體序歹Ij (NH2)EYAAYIIHAYKD (COOH) [EYAh, SEQ ID NO 2]，幹擾素γ 受體 β 鏈序歹Ij (ΝΗ2) LlKYffFHTPPSIPLQIEEYL (COOH) [LIK h，SEQ ID NO 3]，幹擾素γ 受體 α 鏈序歹Ij (ΝΗ2) SIILPKSLISVV (COOH) [SiIh, SEQ ID Ν0:4]，或有效治療量的包括下列的混合物(a)至少一或更多種特異於選自以下序列的第一肽序列的全抗體或所述抗體的抗原-結合片段3 型 Toll-樣受體序列(NH2)FYWNVSVHRVLGi7KE (COOH) [FYff h, SEQ ID NO :1]，3 型 Toll-樣受體序列(NH2)EYAAYIIHMKD (COOH) [EYAh, SEQ ID NO 2]，幹擾素γ 受體 β 鏈序歹Ij (ΝΗ2) LlKYffFHTPPSIPLQIEEYL (COOH) [LIK h，SEQ ID NO 3]，幹擾素Y 受體 α 鏈序歹Ij (ΝΗ2) SIILPKSLISVV (COOH) [SiIh, SEQ ID N0:4]，及(b)至少一或更多種特異於選自以下序列的第二肽序列的全抗體或所述抗體的抗原-結合片段3 型 Toll-樣受體序列(NH2)FYWNVSVHRVLGi7KE (C00H) [FYff h, SEQ ID NO :1]，3 型 Toll-樣受體序列(NH2)EYAAYIIHMKD (C00H) [EYAh, SEQ ID NO 2]，幹擾素γ 受體 β 鏈序歹Ij (ΝΗ2) LlKYffFHTPPSIPLQIEEYL (C00H) [LIK h，SEQ ID NO 3]，幹擾素γ 受體 α 鏈序歹Ij (ΝΗ2) SIILPKSLISVV (C00H) [SiIh, SEQ ID NO 4],其中所述第二肽序列不同於所述第一肽序列。本發明涉及所述用於治療或預防脊椎動物及人中，尤其是人中病毒或不同病毒的混合物所致的疾病的藥物組合物。在本發明的另一實施方式中，所述藥物組合物用作旨在用於腸內，腸胃外，口服， 經口，經腹膜或局部施用的藥物。
本發明的藥物組合物可用於任何已知的或新出現的病毒且尤其是選自下列的病毒所致的疾病腺病毒；杆狀病毒(尤其是，諾如病毒)；冠狀病毒；柯薩奇病毒；愛潑斯坦-巴爾病毒；黃病毒(尤其是，西尼羅病毒，登革熱病毒，蜱傳腦炎病毒，黃熱病毒)；A型肝炎病毒；B型肝炎病毒；C型肝炎病毒；1、2和8型單純皰疹病毒；巨細胞病毒；人免疫缺陷病毒(HIV)；流感病毒；麻疹病毒；人變性肺病毒；腮腺炎病毒；人乳頭瘤病毒；副流感病毒；脊髓灰質炎病毒；狂犬病病毒；呼吸道合胞病毒；鼻病毒；輪狀病毒；風疹病毒；水痘-帶狀皰疹病毒。在其中一個實施方式中，藥物組合物含有效治療量的使用包括多個循環的連續稀釋及垂直搖動的技術-尤其是通過描述於順勢療法藥典的製備方法製備的順勢療法製劑。或者，在設計藥物組合物中，可使用具有至少70 %相同或85 %類似於3型 Toll-樣受體或幹擾素Y受體的所列胺基酸序列之至少一個的胺基酸序列的靶肽。在本發明的另一實施方式中，所用抗體片段是Fab，F(ab) 2片段，或含一條重免疫球蛋白鏈及一條輕免疫球蛋白鏈的抗體單體。本發明的抗體片段可通過用內肽酶處理全抗體得到，所述內肽酶例如木瓜蛋白酶，胃蛋白酶，或無花果蛋白酶，及也通過遺傳加工方法製備。在本發明的其中一個實施方式中，藥物組合物中的製劑可通過設計用於口服施用的順勢療法稀釋液(勢液)或幾種順勢療法稀釋液(勢液)的混合物呈現。在本發明的另一實施方式中，藥物組合物包括針對提及的肽中的2或3種產生的全抗體或抗體片段的混合物。在設計本發明的藥學試劑中，在試劑設計用於不同於人的脊椎動物的情況中，被靶向的肽序列可就物種特異性進行修正。在本發明的其中一個實施方式中，公開了藥物組合物的製備方法，其至少包括以下步驟，有利地與一或多個經典病毒降低步驟組合，如酸處理，納米過濾或UV曝光(1)肽合成，(2)與匙孔青貝血藍蛋白偶聯(Keyhole Limpet Haemocyanin)，(3)用肽-KLH綴合物免疫動物，(4)免疫血清的收集及初步純化，(5)在蛋白A上親和純化，(6)在KLH-BrCN-瓊脂糖上純化或在肽上親和純化，(7)任選通過離子交換層析純化(8)可能重複的連續稀釋及根據描述於順勢療法藥典的技術勢能化，(9)製備液體或固體劑型。方法可包括一或多個進一步步驟，例如加入一或多種賦形劑，粒化步驟，壓片步驟等。在連續稀釋及根據描述於順勢療法藥典的技術勢能化的情況中，通過常規篩選選擇最有效的勢液或的勢液的組合。本發明的有益效果由於其作用模式涉及針對病毒的先天性和獲得性宿主反應的調節，根據本發明設計的藥物組合物能使廣範圍的病毒所致的疾病的有效及安全的治療或預防，基本上無關於負責疾病的確切的病毒類型，這使用其他治療劑目前還不可能。
定義本文所用的術語"抗體"指單克隆或多克隆抗體(免疫球蛋白)分子。如本文所用術語全長抗體的"抗原-結合片段"(或簡單為"抗體部分"或"片段")指保留特異性地結合目的靶的能力的全長抗體的一或多種片段。術語全長抗體的"抗原-結合片段" 所涵蓋的結合片段之例包括(i)Fab片段，由VL，VH，CL及CHl結構域構成的單價片段；(ii) F(ab' ). sub. 2片段，包括於鉸鏈區通過二硫鍵連接的2個Fab片段的二價片段；(iii)由 VH及CH 1結構域構成的Fd片段；(iv)由抗體單臂的VL及VH結構域構成的Fv片段，(ν) dAb 片段(ffardet al.，(1989)Nature 341 :544-546)，其由 VH 結構域構成；及(vi)保持功能性的分離的互補性決定區(CDR)。此外，儘管Fv片段的2個結構域，VL及VH被分離的基因編碼的，但它們可使用重組方法通過能使它們製成為單個蛋白鏈的合成的接頭連接，其中 VL及VH區成對形成單價分子，它稱為單鏈Fv(scFv)。見例如，Bird et al. (1988) Science 242 :423-426 ；and Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883。任選地，根據本發明，抗體是IgG抗體，特別是IgGl。F(ab' ) 2指可在胃蛋白酶切割後獲得的抗體片段，及由經鉸鏈區二硫鍵連接的輕鏈及部分重鏈構建。Fab片段可從完整的抗體或從F(ab' )2，通過鉸鏈區的木瓜蛋白酶消化獲得，及含一條輕鏈及一部分重鏈。抗體片段也可通過合成或通過本領域中描述的重組方法得到。「抗體特異性"是抗體固有的性質，其表徵它們以高親和性(結合)常數(Ka)結合相應抗原的相應表位的能力。可認為特異於特定抗原的抗體的Ka位於IO5 IOkT1的範圍內(Foote J,Eisen HN. Kineticand affinity limits on antibodies produced during immune responses. Proc Natl Acad Sci USA. 1995Feb 28 ；92 (5) :1254_6·)。 Ka^Tilil 均對於單克隆抗體及對於多克隆抗體的平衡透析或Biacore技術測量，其中認為是混合物的平均 Ka (Murphy KM，Travers P，Walport Μ. Janeway 『 s Immunobiology. 5th edition. Garland Science Textbooks，2001，Appendix I，paragraph A_9，Figure A· 11)。「肽序列相似性"。蛋白序列比較以序列同一性或序列相似性的方式指定。其中根據本發明進行靶肽胺基酸序列之間的比較，2個序列之間的序列同一性或相似性水平可包括2個序列之間具有至少70 %，優選至少80 %，更優選至少90 %，甚至更優選至少95%，及最優選至少99%序列同一性或相似性。「同一"胺基酸序列指當比對2個序列時，序列同一性百分率，即具有同一胺基酸的位置數除以序列的較短者中的胺基酸數， 高於70 %，優選至少90 %，甚至更優選至少95 %，最優選至少99 %。2個胺基酸序列的比對及比較使用Altschul等人(1997)描述的BLAST算法進行(Altschul S. F.，Madden Τ. L. Schaffer Α. Α. , Zhang J. , Zhang Ζ. , Miller W. , Lipman D. J. GappedBLAST and PSI-BLAST :a new generation of protein database searchprograms. Nucleic Acids Res. 25 :3389-3402(1997).)。本發明的藥物組合物的施用途徑包括腸內(任何形式的涉及從口到肛門的消化道任何部分的施用，例如口服，經口，等)，腸胃外(通過注射，輸注，經黏膜，經皮，或吸入性應用)，或局部途徑。本發明中的"製劑"指"藥物物質與不同化學物質組合產生藥品的處理產物"。「順勢療法技術"或"描述於順勢療法藥典的製備方法"，包括製備順勢療法藥品實踐中採用的全部技術及方法，例如，詳細描述於德國順勢療法藥典(GHP，Homoopathisches Arzneibuch, Translation ofthe 5th Supplement(1991)to the 1978 edition, DeutscherApotheker-Verlag Stuttgart, pp. 27-82) M^ftll EU HiC^^H 的國家順勢療法藥典。對於液體劑型的順勢療法技術通常包括將起始物質(也稱為'濃儲物'，或'母酊劑')暴露於用醇或水稀釋的重複的循環，然後通過至少10次強撞擊彈性體來劇烈搖動，此處理也稱為"勢能化"，「稀釋增效法"，或"振蕩"。通過所述方法產生的溶液稱為'順勢療法稀釋液'，或'勢液'。順勢療法中規則使用3種勢液規格 釐米或"C規格"，其中物質在各階段稀釋100倍；十分或"X規格"，其中物質在各階段稀釋10倍；及"LM規格"，其中物質在各階段稀釋50000倍。稀釋可在對於各新勢液的新容器中發生(傳統方法)，或除去99%的之前稀釋液後在相同玻璃容器中發生(所謂的 Korsakovian稀釋液，其有時縮寫為K或"K規格")。通常將C12以下的順勢療法勢液稱為1低度稀釋液'，C12及C30的順勢療法勢液稱為'中度稀釋液'，C30以上的順勢療法勢液稱為'高度稀釋液'。最佳實施方式本發明的最佳實施方式示於以下實施例。實施例1藥物組合物的製備製備方法包括以下基本步驟，偶有的試劑滅活及除去步驟未提及(1)肽合成。(2)與 KLH 偶聯。(3)用肽-KLH綴合物免疫兔。(4)免疫血清的收集及初步純化(硫酸銨沉澱)。(5)蛋白A純化，以移除非-IgG蛋白。(6)在KLH-BrCN-瓊脂糖上純化，以移除抗-KLH抗體。或者，此步驟可進行在靶肽上親和純化，以及額外的離子交換層析。(7)片段化(通過使用內肽酶，及隨後除去Fc部分以產生Fab，F(ab)2片段，或通過重鏈間二硫鍵的還原及S-烷化反應產生抗體半)。步驟7是可選的。(8)可能地，通過記載於既有的順勢療法藥典(德國，法國，歐洲，英國，美國，印度)之一的方法之一稀釋及勢能化。(9)根據順勢療法藥典製備液體或固體劑型。如此製備的藥物組合物含有效治療量或量的一或多種針對一或多種選自下列的肽的全多克隆兔抗體及抗體Fab片段3 型 Toll-樣受體序列(NH2)FYWNVSVHRVLGi7KE (C00H) [FYff h, SEQ ID NO :1]，3 型 Toll-樣受體序列(NH2)EYAAYIIHMKD (C00H) [EYAh, SEQ ID NO 2]，幹擾素γ 受體 β 鏈序歹Ij (ΝΗ2) LlKYffFHTPPSIPLQIEEYL (C00H) [LIK h，SEQ ID NO 3]，幹擾素γ 受體 α 鏈序歹Ij (ΝΗ2) SIILPKSLISVV (C00H) [SiIh, SEQ ID Ν0:4]，及(5)它們的混合物。實施例2病毒感染動物模型中藥物組合物的功效在鼠流感宿主抗性模型中評價基於特異性抗體及抗體片段的本發明的藥物組合物的功效，及與非本發明的組合物的功效比較。
根據順勢療法技術用水稀釋後測試以下起始物質(將相應人靶肽的小鼠對應物用於產生抗體)；水溶液製劑中活性劑的濃度為0. 以下針對下列肽的全多克隆兔抗體及抗體Fab片段(1)自 Toll 樣受體 3 的 FYWNVSVHRILGFKE (『 FYff')(發明)(FYW m, SEQ ID NO 5)；(2)自 iToll 樣受體 3 的 EYTAYIIHAHKD(' EYT')(發明)(EYTm，SEQ ID NO 6)；(3)自幹擾素 Y 受體 2 的 KYWFQAPPMPEQIEEYL(『 KYff')(發明)(KYW m, SEQ ID NO 7)；(4)自幹擾素 Y 受體 1 的 SIMLPKSLLSVVC SIM')(發明)(SIM m, SEQ ID NO 8)；(5)自幹擾素 γ 受體 ι WmasgydkphmlvdC mas')(非本發明的)(mas，seq id NO 9)；(6) g Toll 樣受體 3 的 LEERDFEAGVLG(『 LEE『)(非本發明的)(LEE, SEQ ID NO 10)；(7)針對小鼠幹擾素Y (IFNg)的全多克隆兔抗體(非本發明的)；(8)兔免疫前血清(陰性對照)。將試劑在飲用水中稀釋1 2，及在病毒攻擊Balb/c雌性小鼠(8周齡，14 20g) 之前5天及之後10天自由供給。陽性對照組小鼠接受2個鼻內劑量的重組小鼠幹擾素 α (正妝)，4\10勺/小鼠，2\(感染之前對小時及4小時)。在第0天，動物用異氟烷麻醉，及用小鼠-適應的流感病毒，作為濃儲物病毒的10_2 稀釋液(大致4\104噬斑形成單位)，以50!11(^(5(^1)的體積經鼻內感染。病毒攻擊前一天起始，每天對各小鼠評價體重及臨床狀態。臨床觀察分值是0 (健康)，1 (稍微皺皮)，2(皺皮)，3(皺皮/駝背的姿勢)，4(垂死/死亡)。通過以下端點判斷所測試劑的功效(1)臨床感染的持續時間(有臨床觀察分值 >0的天數)；( 臨床感染的總體嚴重性(連續的臨床分值之和)。通過ANOVA評價全部所測組之間的差異的統計學意義，及Turkey測試用於評估成對的組內差異。對於兩個端點的ANOVA顯示，組間結果差異統計學顯著。詳細的結果列於以下表1。表 權利要求
1.用於治療或預防人及其他脊椎動物中病毒或不同病毒的混合物所致的疾病的藥物組合物，所述組合物含有效治療量或製劑的特異於選自以下序列的至少一種肽序列的全抗體或所述抗體的抗原-結合片段(1)3 型 jToll-樣受體序列(ME) FYffNVSVHRVLGFKE (COOH)，(2)3 型 jToll-樣受體序列(NH2) EYAAYIIHAYKD (COOH)，(3)幹擾素Y 受體 β 鏈序列(NH2)LIKYWFHTPPSIPLQIEEYL (COOH)，(4)幹擾素γ 受體 α 鏈序列(ΝΗ2) siIlpkslisvv(Cooh)0
2.權利要求1中定義的藥物組合物，所述組合物含有效治療量或製劑的特異於選自以下序列的至少2種肽序列的全抗體或所述抗體的抗原-結合片段(1)3 型 jToll-樣受體序列(ME) FYffNVSVHRVLGFKE (COOH)，(2)3型 jToll-樣受體序列(ΝΗ2)EYAAYIIHMKD (COOH)，(3)幹擾素Y 受體 β 鏈序列(NH2)LIKYWFHTPPSIPLQIEEYL (COOH)，(4)幹擾素γ 受體 α 鏈序列(ΝΗ2) siIlpkslisvv(Cooh)0
3.權利要求1中定義的藥物組合物，其用作旨在腸內，腸胃外或局部施用的藥物，所述腸內施用包括口服施用，所述腸胃外施用包括舌下施用。
4.權利要求1中定義的藥物組合物，其用於已知的或新出現的病毒，尤其是選自下列的病毒所致的疾病腺病毒；杆狀病毒(尤其是，諾如病毒)；冠狀病毒；柯薩奇病毒；愛潑斯坦-巴爾病毒；黃病毒(尤其是，西尼羅病毒，登革熱病毒，蜱傳腦炎病毒，黃熱病毒)； A型肝炎病毒；B型肝炎病毒；C型肝炎病毒；1、2和8型單純皰疹病毒；巨細胞病毒；人免疫缺陷病毒(HIV)；流感病毒；麻疹病毒；人變性肺病毒；腮腺炎病毒；人乳頭瘤病毒；副流感病毒；脊髓灰質炎病毒；狂犬病病毒；呼吸道合胞病毒；鼻病毒；輪狀病毒；風疹病毒；水痘-帶狀皰疹病毒。
5.權利要求1的藥物組合物，其中所述製劑使用包括多個循環的連續稀釋及垂直搖動的技術-尤其是通過描述於順勢療法藥典的製備方法製備。
6.權利要求1的藥物組合物，其中所述被抗體或抗體片段所特異的肽序列與3型 Toll-樣受體或幹擾素Y受體的給定序列之至少一種具有至少70%同一性或85%相似性。
7.權利要求1的藥物組合物，其中所述抗體片段是Fab，F(ab) 2片段，或含一條重免疫球蛋白鏈及一條輕免疫球蛋白鏈的抗體單體。
8.權利要求1的藥物組合物，其中所述抗體片段通過用內肽酶處理全抗體得到，所述內肽酶例如木瓜蛋白酶，胃蛋白酶，或無花果蛋白酶。
9.權利要求1的藥物組合物，其中所述抗體或抗體片段通過遺傳加工方法得到。
10.權利要求1的藥物組合物，其中所述『製劑』指設計用於口服施用的順勢療法稀釋液(勢液)或幾種順勢療法稀釋液(勢液)的混合物。
11.權利要求1的藥物組合物，其中同時使用特異於提及的肽中的2或3種的全抗體或所述抗體的片段。
12.權利要求1的藥物組合物，其中所述被靶向的肽序列在試劑設計用於不同於人的脊椎動物的情況中就物種特異性被修正。
13.特異於選自以下序列的至少一種肽序列的一或多種全抗體或所述抗體的抗原-結合片段用於製備治療或預防人及其他脊椎動物中病毒或不同病毒的混合物所致的疾病的藥物組合物的用途 3 型 Toll-樣受體序列(NH2)FYWNVSVHRVLGi7KE (COOH)， 3 型 Toll-樣受體序列(NH2)EYAAYIIHMKD (COOH)， 幹擾素 Y 受體 β 鏈序列(NH2)LIKYWFHTPPSIPLQIEEYUC00H)， 幹擾素 Y 受體 α 鏈序列(ΝΗ2) SIILPKSLISVV (COOH)。
14.製備權利要求1的藥物組合物的方法，至少包括以下步驟(1)肽合成，(2)與KLH偶聯，(3)用肽-KLH綴合物免疫實驗動物，(4)免疫血清的收集及初步純化，(5)在蛋白A或G或免疫球蛋白結合配體上親和純化，(6)在KLH-BrCN-瓊脂糖上純化，或在所述肽上親和純化，及任選的離子交換純化，(7)重複的連續稀釋，及有利地根據描述於順勢療法藥典的技術勢能化， (9)製備液體或固體劑型。
全文摘要
用於預防或治療病毒感染的藥物組合物，其包括特異於以下肽序列之至少一種的全抗體或所述抗體的片段的製劑3型Toll-樣受體的肽序列FYWNVSVHRVLGFKE，EYAAYIIHAYKD，或幹擾素γ受體β鏈的肽序列LIKYWFHTPPSIPLQIEEYL，或幹擾素γ受體α鏈的肽序列SIILPKSLISVV。
文檔編號C07K16/28GK102216330SQ200980127882
公開日2011年10月12日 申請日期2009年6月26日 優先權日2008年6月27日
發明者A·馬特秋切夫-波特拉德, M·蒂裡 申請人:塞拉諾私人有限公司