一種藥用組合物新的臨床用途的製作方法

2023-08-01 09:20:56 2

專利名稱：：一種藥用組合物新的臨床用途的製作方法
技術領域：
：本發明為一種藥用組合物新的臨床用途，是由胞磷膽鹼鹽和肌苷或腺苷形成的組合物在製備治療腦血管功能障礙、顱腦損傷，痴呆症、帕金森症候群、心臟疾患藥物中的應用。屬於醫藥
技術領域：
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背景技術：
：胞磷膽鹼為目前臨床用量最大的神經激活劑，是內源性合成磷脂醯膽鹼的中間體，是構建生物膜的重要成分。中樞神經損傷後，胞磷膽鹼參與修復和再生，起神經保護作用；在神經介質的轉移和生物電的傳導中也起重要作用。胞磷膽鹼是核苷衍生物，也可以降低腦血管阻力，增加腦血流而促進腦物質代謝，改善腦循環。另外，他可增強腦幹網狀結構上行激活系統的機能，增強錐體系統的機能，改善運動麻痺，故對促進大腦功能的恢復和促進甦醒，有一定作用。胞磷膽鹼是目前在臨床上用於治療腦疾病藥物中銷量較好的一種藥物。肌苷是腺嘌呤核苷酸的中間代謝產物之一，參與體內能量代謝及蛋白質合成。可能直接進入細胞內，參與糖代謝，能提高輔酶A的話性，並活化丙酮酸氧化酶，使處於低能、缺氧狀態下的細胞繼續膩利地進行代謝，促使受損害的肝細胞修復。臨床用於治療白細胞和血小扳減少症，慢性遷延性肝病，心功能不全及其他心臟疾患。目前還有研究發現肌苷可以通過多種途徑改善缺血區能量代謝，減少神經元的凋亡，同時可以促進神經突觸的生長，但其具體機制尚不十分明確。胞磷膽鹼和肌苷都是體內的內源性物質，具有多種生理效應，在臨床上也廣泛的用於治療多種疾病。由於二者獨特的生理作用，目前將二者聯合應用、提高療效、擴展適用範圍已經受到了普遍的關注。但目前已有的胞磷膽鹼和肌苷的複方為注射劑，只用於治療視神經萎縮症，對於此複方在其他疾病方面的作用效果還沒有相關的研究。
發明內容本發明為胞磷膽鹼鹽和肌苷或腺苷形成的藥用組合物新的臨床用途，是在製備治療腦血管功能障礙、顱腦損傷，痴呆症、帕金森症候群、心臟疾患藥物中的應用。腦血管功能障礙包括缺血性腦卒中、出血性腦卒中及其後遺症，後遺症包括腦血管及大腦神經細胞損傷。痴呆症包括阿爾茨海默病痴呆、血管性痴呆引起的意識障礙、記憶功能減退。顱腦損傷包括急性顱腦外傷和顱腦術術後意識障礙。心臟疾患包括心肌梗塞、肺原性心臟病。胞磷膽鹼鹽包括鈉鹽、鎂鹽。胞磷膽鹼鹽的單位用量為0.Olg2.5g；肌苷的單位用量為0.005g2g。其藥用組合物可製成通過靜脈或肌肉注射給藥的注射製劑，包括小水針、注射液、凍乾粉、無菌粉，此注射劑的用法可以是靜脈滴注、靜脈注射和肌內注射。是其藥用組合物可製成口服藥用製劑，包括片、膠囊、咀嚼片、分散片、口服液。具體實施例本發明還提供了以下的實施例，進一步說明本發明所述的藥用組合物的作用效果，及其適用性。實施例1藥理實驗複方胞磷膽鹼肌苷在改善痴呆、意識障礙、學習記憶方面的作用分組給藥實驗動物Wistar大鼠40隻。實驗前30min採用腹腔注射氫溴酸東莨菪鹼溶液的方法製備痴呆動物模型。然後將痴呆模型鼠隨機分為4組，每組10隻痴呆空白模型組(A)；複方胞磷膽鹼肌苷組(B)，胞磷膽鹼組(C)，肌苷組(D)。30min後開始用藥，複方胞磷膽鹼肌苷200mg(胞磷膽鹼和肌苷的配比為3:2)每日2次灌胃，胞磷膽鹼200mg每日2次灌胃，肌苷200mg每日2次灌胃；並按治療時間又將分為30、60.90、120d四個時段研究。實驗方法(1)學習能力測試:4組小鼠均需於實驗當日腹腔注射氫溴酸東莨菪鹼，劑量為2mgAg.1。30min後將小鼠放人跳臺儀內，然後通電，動物受到電擊後的正常反應是跳回平臺以躲避傷害性刺激，多數動物可能再次或多次跳至銅柵上，受到電擊後又迅速跳回平臺，如此訓練5min，記錄每隻鼠達到連續10次正確反應之前所需的電擊次數(即嘗試次數)表示。嘗試次數超過30次的大鼠以30次計數。(2)記憶能力測試上述達標大鼠休息48h後，用同樣方法測試其記憶能力。記錄每隻大鼠電擊10次中正確反應次數(即再顯次數)作為大鼠的記憶能力。結果由表1可看出，在大鼠學習、記憶能力的測試中，複方胞磷膽鹼肌苷組大鼠學習、記憶能力改善顯著好於其他治療組P<0.010.05。表1治療後在不同時間大鼠學習測試次數、記憶能力測試反應次數對比分析(T±S)η學習測試嘗試次數記憶能力測試反應次數「組別_30d60d90d120d30d60d90d120dA組30.23土~26.09土23.01+~21.12士5.46±「「5.77土6.84土6.42±101.271.782.201.680.360.520.941.06B組21.31士17.23士14.21土12.21士6.64土7.03土8.19士9.86土102.082.112.011.481.210.781.080.13C組10『23.21士20.36士16.32土14.33士5.63士6.19土7.12土7.36土2Γθ6L98Γ3L06οΤο082L26ΓΤ2~D組25.21土22.30士18.12士15.26士5.49士6.46士6.89士7.01士101.381.361.261.081.260.980.920.96實施例2藥理實驗觀察複方胞磷膽鹼肌苷對大鼠局灶性腦缺血的保護作用實驗方法取大鼠50隻，隨機分為5組，複方胞磷膽鹼肌苷組(0.lg/kg)，胞磷膽鹼組(O.lg/kg)，肌苷組(0.lg/kg)，模型對照組和假手術組，每組10隻。各組分別於造模前灌胃給藥，1次/d，共給藥4天，給藥容量均為10ml/kg。模型對照組和假手術組給等容量的生理鹽水。模型製作方法末次給藥後lh，用10%水合氯醛(350ms/kg)腹腔注射麻醉大鼠，仰臥固定，常規消毒皮膚，頸部正中切開，鈍性分離右側頸總動脈、頸外動脈和頸內動脈。沿頸內動脈向下分離出翼顎動脈，並電凝。用動脈夾夾閉頸總動脈，於頸內動脈上近頸總動脈向下分離出翼動脈，並電凝。用動脈夾夾閉頸總動脈，於頸內動脈上近頸總動脈分又處剪一切口，將一魚線(直徑約0.30mm)沿頸內動脈緩慢插入至大腦中動脈口，略感阻力時停止，插入長度約(18.0士0.5)m/n，結紮固定魚線。結紮頸內動脈近心端，取下動脈夾，恢復頸外動脈血流。假手術組除不插魚線阻斷大腦中動脈外，其餘操作同手術組。觀察指標(1)神經症狀評分按受損程度擬定神經症狀評分等級。無神經損傷症狀為I級；不能完全伸展左側前爪為II級；不能完全伸展左側前爪，向左側轉圈為III級；不能完全伸展左側前爪，向左側傾倒為IV級；不能自發行走，意識喪失為V級。按上述標準，於造模後24h，採用單盲法對各組大鼠進行神經症狀評分。(2)腦梗塞範圍測定斷頭取腦，去除嗅味、小腦，生理鹽水洗淨，濾紙吸盡水分，將大腦沿冠狀面切成厚約5mm腦片，置ITrc磷酸鹽緩衝液中37°C避光溫孵lOmin，洗去染色液，再用10%中性甲醛溶液固定24h，取出稱總染重，然後切取梗塞區稱重，計算梗塞範圍。梗塞範圍=梗塞區重X100%/總染重。結果(1)對神經損傷症狀的影響由表2可知，給藥後24h，複方胞磷膽鹼肌苷組大鼠神經損傷症狀顯著改善，與模型對照組比較有顯著性差異(P<0.01)，明顯優於胞磷膽鹼組和肌苷組(P<0.05)，提示複方胞磷膽鹼肌苷在修復神經損傷方面比單方具有更顯著作用。表2對神經損傷症狀的影響tableseeoriginaldocumentpage5P值為各組分別與模型對照組比較n=10(2)對梗塞範圍的影響由表3可知，各治療組大鼠腦梗塞重量顯著降低，與模型對照組比較有顯著性差異。P<0.010.05。而且複方胞磷膽鹼肌苷組降低梗塞重量和範圍的作用要明顯高於兩個單方組。表3對梗塞範圍的影響tableseeoriginaldocumentpage6實施例3藥理實驗複方胞磷膽鹼腺苷對小鼠帕金森模型的行為藥理學影響實驗方法選取雄性C57BL型小黑鼠100隻，隨機分為生理鹽水(Ns)組、MPTP(M)組、複方胞磷膽鹼腺苷+MPTP組(F+M)、胞磷膽鹼+MPTP組(C+M)，腺苷+MPTP組(Ι+Μ)，每組20隻。實驗第一天F+M組、C+M組和Ι+Μ組分別腹腔注射複方胞磷膽鹼腺苷、胞磷膽鹼和腺苷，第二天F+M組、C+M組和Ι+Μ組先分別腹腔注射複方胞磷膽鹼腺苷、胞磷膽鹼和腺苷(劑量同第一天)，20min後同MPTP組一起腹腔注射MPTP36mg/kg，NS組腹腔注射等容量的生理鹽水，連續操作7天。觀察指標(一)潛伏期和維持時間的記錄潛伏期自注射藥物完畢開始至出現震顫麻痺症狀為止。維持時間自出現震顫麻痺症狀開始至震顫麻痺症狀完全消失為止。(二)震顫麻痺行為評分方法如下與生理鹽水組相似(0分)；偶爾出現震顫但活動自如(1分)；出現間斷性震顫，活動輕微受限(2分)；出現頻繁性震顫，四肢僵直，活動受限(3分)；出現連續震顫，四肢麻痺，不能活動(4分)；全身麻痺而死亡(5分)。腹腔注射藥物5分鐘後，按記分方法評定震顫麻痺程度。結果每次給藥度過潛伏期後.M組小鼠均表全身震顫.行動遲緩.兩後肢屈蹲，前肢向前伸展，弓背豎毛，進食和飲水都困難，且隨著給藥次數的增加症狀逐漸加重。F+M、C+M、I+M組症狀明顯減輕，且潛伏期長.維持時問短。而且F+M組比C+M、I+M組的療效更為顯著，P<0.05，說明複方胞磷膽鹼腺苷改善震顫麻痺的作用優於單方給藥。表4給藥後各組出現震顫的潛伏期和維持時間的比較(T±s)tableseeoriginaldocumentpage6tableseeoriginaldocumentpage7注:#與生理鹽水組比較，*與MPTP組比較表5小鼠震顫麻痺評分結果(Y±s)tableseeoriginaldocumentpage7注:#與生理鹽水組比較，*與MPTP組比較實施例4、片劑的製備以如下重量配比的原料製成1000粒胞磷膽鹼鈉和肌苷片。tableseeoriginaldocumentpage7硬脂酸鎂3g_純化水__製備工藝1.胞磷膽鹼鈉和肌苷原料與輔料分別過80目篩，備用。2.取胞磷膽鹼鈉和肌苷與預膠化澱粉、乳糖、微晶纖維素充分混合均勻，用純化水制軟材，18目篩制粒，乾燥，整粒。3.加入羧甲基澱粉鈉和硬脂酸鎂充分混合均勻，壓片，即得。實施例5胞磷膽鹼鈉和肌苷糖漿劑處方組分丨Sl胞磷膽鹼鈉Io^0.5M枸櫞酸溶液適量』0.5M枸櫞酸鈉溶液適量液體檸檬香精Ig羥苯甲酯0.5g羥苯丙酯0.5g乙醇30ml純化水適量單糖漿加至IOOOmlI製備方法取純化水300ml，加入處方量的胞磷膽鹼鈉和肌苷，攪拌溶解，取處方量的羥苯甲酸及丙酯加入到乙醇中使溶解，加入藥液中，加入處方量的香精，用枸櫞酸溶液和枸櫞酸鈉溶液調節PH值為5.0-7.5，濾過，加入單糖漿至1000ml。中間體檢測合格後，分裝於口服液瓶中，封口，即可實施例6、注射液的製備處方『胞磷膽鹼鈉250g亞硫酸氫鈉Ig乙二胺四乙酸鈉鈣Ig1%鹽酸溶液適量1%氫氧化鈉溶液適量注射用水加至5000ml共製成1000瓶/500瓶-1-製備方法取注射用水3000ml，加入乙二胺四乙酸鈉鈣攪拌溶解，加入處方量的胞磷膽鹼鈉和肌苷，攪拌溶解，加入處方量的亞硫酸氫鈉，使溶解，用鹽酸溶液與氫氧化鈉溶液調節PH值為5.5-7.5，加適量針用活性炭，將藥液加熱至約50°C—60°C，攪拌20min，過濾脫炭後，加注射用水至總量，中間體檢測。中間體檢測合格後，再採用0.22μm微孔濾膜精濾，灌裝於安瓿瓶中，每瓶5ml或IOml，封口，溼熱滅菌，即可。權利要求本發明為一種藥用組合物新的臨床用途，其特徵在於是由胞磷膽鹼鹽和肌苷或腺苷形成的組合物在製備治療腦血管功能障礙、顱腦損傷，痴呆症、帕金森症候群、心臟疾患藥物中的應用。2.權利要求1所述的應用，其特徵在於腦血管功能障礙包括缺血性腦卒中、出血性腦卒中及其後遺症。3.權利要求2所述的應用，其特徵在於後遺症包括腦血管及大腦神經細胞損傷。4.權利要求1所述的應用，其特徵在於痴呆症包括阿爾茨海默病痴呆、血管性痴呆引起的意識障礙、記憶功能減退。5.權利要求1所述的應用，其特徵在於顱腦損傷包括急性顱腦外傷和顱腦術術後意識障礙。6.權利要求1所述的應用，其特徵在於心臟疾患包括心肌梗塞、肺原性心臟病。7.權利要求1所述的應用，其特徵在於胞磷膽鹼鹽包括鈉鹽、鉀鹽等藥用鹽。8.權利要求1所述的應用，其特徵在於，胞磷膽鹼鹽的單位用量為0.Olg2.5g；肌苷的單位用量為0.005g2g。9.權利要求1所述的應用，其特徵在於其藥用組合物可製成通過靜脈或肌肉注射給藥的注射製劑，包括注射液、凍乾粉、無菌粉。10.權利要求1所述的應用，其特徵在於其藥用組合物可製成口服藥用製劑，包括片、膠囊、咀嚼片、分散片、口服液。全文摘要本發明為一種藥用組合物新的臨床用途，其特徵在於是由胞磷膽鹼鹽和肌苷或腺苷形成的組合物在製備治療腦血管功能障礙、顱腦損傷，痴呆症、帕金森症候群、心臟疾患藥物中的應用。胞磷膽鹼鹽單位用量為0.01g～2.5g；肌苷的單位用量為0.005g～2g，此藥用組合物可為可製成複方製劑應用，包括口服製劑及注射製劑。文檔編號A61P9/00GK101829134SQ200910079738公開日2010年9月15日申請日期2009年3月9日優先權日2009年3月9日發明者王曉丹申請人:北京利樂生製藥科技有限公司