從氨基甲酸酯化合物製備6－(全氟烷基)尿嘧啶化合物的方法

2023-08-01 04:07:31 1

專利名稱：從氨基甲酸酯化合物製備6－(全氟烷基)尿嘧啶化合物的方法
背景技術：
6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物可用作除草劑，它們的製備方法是本領域已知的。6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物可以通過2-(N，N-二取代的)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物與胺化合物的反應加以製備。
《比利時化學會通報》(Bull.Soc.Chem.Belg.)，101(4)，313-321(1992)公開了2-(N，N-二烷基)氨基-4-(三氟甲基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物是通過3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯與光氣亞胺鎓(iminium)氯化物的反應加以製備的。不過，這種方法不是完全令人滿意的，因為所需的光氣亞胺鎓氯化物是難以處理和相對昂貴的。因此，本領域存在對改進的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的製備方法的需求，該方法避免2-(N，N-二取代的)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物的使用。
因此，本發明的目的是提供改進的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的製備方法，該方法避免2-(N，N-二取代的)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物的使用。
本發明的其他目的和優點通過下列說明和所附權利要求將對本領域的技術人員來說是顯而易見的。
發明概述本發明提供具有結構式I的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的新製備方法 其中n是整數1、2、3、4、5或6；Y是氫或C1-C6烷基；Q是C1-C6烷基或可選被取代的苯基、苄基、雜芳基或亞甲基雜芳基，該方法包括(a)在鹼的存在下，具有結構式II的氨基甲酸酯化合物 其中Z和Z1各自獨立地是C1-C6烷基或苄基，可選地在苯基環上被任意組合的一至三個滷素、C1-C4烷基或C1-C4滷代烷基取代；n和Y是如上所述的，與具有結構式III的胺化合物反應，QNH2(III)其中Q是如上所述的，生成式I中Y是氫或C1-C6烷基的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物；和(b)可選地烷基化其中Y是氫的式I化合物，生成其中Y是C1-C6烷基的式I化合物。
發明的詳細說明在本發明的優選實施方式中，式II氨基甲酸酯化合物與式III胺化合物和鹼反應，反應優選地在約20℃至150℃的溫度下、在溶劑的存在下進行。
在本發明的另一種優選實施方式中，式II化合物中的雙鍵以(Z)-構型佔優勢。
有利的是，本發明提供改進的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的製備方法，該方法避免2-(N，N-二取代的)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物的使用。
式I化合物產物可以利用常規的分離操作加以分離，例如用水稀釋反應混合物並分離產物，或者用適合的萃取溶劑萃取產物。
在分離操作中，可以採用常規的萃取溶劑，例如二乙醚、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷等及其混合物。
適合用在本發明中的鹼包括但不限於三(C1-C6烷基)胺，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二異丙基乙胺等；雜環叔胺，例如1，8-二氮雜二環並[5.4.0]十-碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜二環並[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮雜二環並[2.2.2]辛烷、吡啶、取代的吡啶、喹啉、取代的喹啉等；和鹼金屬C1-C6醇化物，例如叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等。優選的鹼包括1，8-二氮雜二環並[5.4.0]十一碳-7-烯和1，5-二氮雜二環並[4.3.0]壬-5-烯。
適合用在本發明方法步驟(a)中的溶劑包括但不限於羧酸醯胺，例如N，N-二甲基甲醯胺、N，N-二甲基乙醯胺等；二烷基亞碸，例如二甲基亞碸等；芳族烴，例如甲苯、苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯等；滷代芳族烴，例如氯苯、氟苯等；脂族烴，例如戊烷、己烷、庚烷等；滷代脂族烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、仲丙醇等；酮，例如丙酮、甲乙酮等；醚，例如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；腈，例如乙腈、丙腈等；和水；及其混合物。
適合用在本發明中的烷基化操作包括本領域已知的常規操作。
在本發明的優選實施方式中，步驟(b)的烷基化操作包括在鹼的存在下，其中Y是氫的式I化合物與具有結構式IV的烷基滷或具有結構式V的二烷基硫酸酯反應， 其中X是氯、溴或碘，Y是C1-C6烷基。
適合用在本發明的烷基化操作中的鹼包括本領域已知的常規鹼，包括但不限於鹼金屬氫化物，例如氫化鈉等；鹼金屬C1-C6醇化物，例如叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等；鹼金屬氫氧化物，例如氫氧化鉀、氫氧化鈉等；鹼金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀等；鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈣等；和鹼土金屬碳酸鹽，例如碳酸鈣等。
優選用在本發明方法中的式II化合物中，Y是氫或C1-C4烷基；Z和Z1各自獨立地是C1-C4烷基；n是1。
更優選用在本發明方法中的式II氨基甲酸酯化合物中，Y是氫或甲基；Z和Z1各自獨立地是甲基或乙基；n是1。
可以通過本發明方法製備的優選的式I化合物中，n是1；Y是氫或C1-C4烷基；Q是 G是CH2或一條鍵；G1是CX5或N；G2是CX4或N；X1是氫、滷素或可選被一個環氧基取代的C1-C6烷基；X2是氫、滷素NRR1、CO2R2、C(O)R3、OR4、SO2R5、SO2NR6R7、C(R8)(OR9)2、C(R10)＝NOR11、C(R12)＝C(R13)-C(OR14)＝NOR15、CH2O-NCO2R16，1，3-二氧雜環戊烷，可選地被一個C1-C6烷氧基或者一或兩個C1-C4烷基取代，1，3-dioxolinone(二氧雜環戊二烯酮)，可選地被一個C1-C6烷氧基或者一或兩個C1-C4烷基取代，或C1-C4烷基，可選地被一個CO2R2基團和一個滷原子取代，X3是氫、滷素、C1-C4滷代烷基、CO2R17、氰基、C1-C4滷代烷氧基、OR18或C1-C4烷基，或者X1和X2與它們所連接的原子一起可以構成五元或六元的環，其中X1X2或X2X1代表-OC(R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)＝N-、-CH＝CHCH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)＝N-、-ON(R25)C(O)-、-OC(CO2R26)＝C(R27)-、-NC(R28)＝C(SR29)-、-CH＝C(CO2R30)O-、-CH2CH(R31)O-或-OC(R32)(R33)C(O)-，或者X2和X3與它們所連接的原子一起可以構成五元或六元的環，其中X2X3或X3X2代表-NC(R34)＝NC(S)-、-N(R35)N＝C(R36)-、-N(R37)C(R38)＝N-、-N(R38)C(O)CH2O-、-N(R39)C(O)CH＝CH-、-S-N＝C(R40)-、-O-N＝C(R41)-、-N＝N-N(R42)-、-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-或-N(R48)C(O)C(R47)(R48)-；X4是氫、滷素或OR19；X5是氫或滷素；R、R56、R64、R69、R70、R77和R91各自獨立地是氫、SO2R49、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、苯基或苄基；R1是氫、SO2R50、C(O)R51、氨基或可選被CO2R52或C(O)R53取代的C1-C4烷基；R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82和R88各自獨立地是氫、C1-C8滷代烷基、C3-C8烯基、C3-C6炔基、苯基、苄基、糠基、吡啶基、噻吩基，C1-C8烷基，可選地被CO2R54、嗎啉或C(O)R55取代，或鹼金屬、鹼土金屬、銨或有機銨陽離子；R3、R66、R67、R81、R85和R89各自獨立地是氫、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、NR56R57、苯基或苄基；R4、R18、R19和R65各自獨立地是氫、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C1-C4滷代烷基、C(O)R58、C(S)R59或苄基；R5和R72各自獨立地是C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、NR60R61、咪唑或吲唑；R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、R45、R46、R63和R80各自獨立地是氫或C1-C4烷基；R7是氫、C3-C6烯基、C3-C6炔基、苄基或可選被氰基或C(O)R62取代的C1-C4烷基；R8和R27各自獨立地是氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R9和R90各自獨立地是C1-C6烷基；R10是氫、C1-C6烷基、苯基或苄基；R13、R24和R36各自獨立地是氫、C1-C6烷基或滷素；R23是氫或NR63R64；R34是氫、C1-C4烷基或C1-C4滷代烷基；R37是氫、C1-C4烷基或C2-C8烷氧基烷基；R38和R39各自獨立地是氫、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、C3-C6烯基或C3-C6炔基；R40、R41和R42各自獨立地是氫、滷素、氰基、OR65、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(＝NOR69)，C1-C8烷基、C3-C7環烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，其中每個基團可選地被任意組合的一至六個滷原子、一至三個C1-C10烷氧基、一或兩個C1-C6滷代烷氧基、一或兩個NR70R71基團、一或兩個S(O)qR72基團、一或兩個氰基、一或兩個C3-C7環烷基、一個OSO2R73基團、一或兩個C(O)R74基團、一或兩個CO2R75基團、一或兩個C(O)SR76基團、一或兩個C(O)NR77R78基團、一至三個OR79基團、一或兩個P(O)(OR80)2基團、一個可選被一至三個C1-C4烷基取代的1，3-二氧雜環戊烷、或一個可選被一至三個C1-C4烷基取代的1，3-二噁烷取代，或苯基或苄基，可選地被任意組合的一至三個滷原子、一至三個C1-C6烷基、一至三個C1-C6烷氧基、一個C3-C7環烷基、一個C1-C4滷代烷基、一個C1-C4烷硫基、一個氰基、一個硝基、一個C(O)R81基團、一個CO2R82基團、一個OR83基團、一個SR84基團、一個C1-C6烷氧基甲基、一個羥甲基、一個C3-C8烯氧基甲基或一個C1-C8滷代烷氧基甲基取代；R43、R44、R47和R48各自獨立地是氫、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基或C3-C7環烷基，或者R43與R44或R47與R48可以與它們所連接的原子一起構成C3-C7環烷基；R49、R50和R86各自獨立地是C1-C6烷基、NR93R94、C1-C4滷代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基或苄基；R51、R52、R53、R54、R55、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R71、R73、R74、R78、R87和R92各自獨立地是氫、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6滷代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、苯基或苄基；R79、R83和R84各自獨立地是氫、C(O)R85、SO2R86、C1-C6滷代烷基、C2-C6烯基、C5-C8環烯基、C2-C6炔基、苯基、苄基，或C1-C10烷基，可選地被一個羥基、苄氧基、OC(O)R87、C1-C6烷氧基、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2、C(O)NR91R92或氰基取代；R93和R94各自獨立地是氫、C1-C4滷代烷基、C2-C6烯基、C3-C8環烷基，C1-C8烷基，可選地被一或兩個C1-C4烷氧基或一個氰基烷基取代，或苄基或苯基，可選地被任意組合的一至三個滷原子、一至三個C1-C4烷基、一至三個C1-C4滷代烷基、一至三個C1-C4烷氧基、一至三個C1-C4滷代烷氧基、一個氰基或一個硝基取代，或者R93和R94與它們所連接的原子一起構成5至12元的單環或稠合的二環、雜環，可選地被一個或更多基團取代，取代基獨立地選自滷素、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4滷代烷氧基和C1-C4滷代烷基磺醯基；p和q各自獨立地是0、1或2；及其旋光異構體、非對映體和/或互變體。
可以通過本發明方法製備的更優選的式I除草劑中，n是1；Y是氫或甲基；Q是 G是CH2或一條鍵；G1是CX5或N；G2是CX4或N；X1是氫、氟或可選被一個環氧基取代的C1-C3烷基；X2是氫、滷素NRR1、CO2R2、C(O)R3、OR4、SO2R5、SO2NR6R7、C(R8)(OR9)2、C(R10)＝NOR11、C(R12)＝C(R13)-C(OR14)＝NOR15、CH2O-NCO2R16，1，3-二氧雜環戊烷，可選地被一個C1-C6烷氧基或者一或兩個C1-C4烷基取代，1，3-dioxolinone，可選地被一個C1-C6烷氧基或者一或兩個C1-C4烷基取代，或C1-C4烷基，可選地被一個CO2R2基團和一個滷原子取代，X3是氫、滷素、C1-C4滷代烷基、CO2R17、氰基、C1-C4滷代烷氧基、OR18或C1-C4烷基，或者X1和X2與它們所連接的原子一起可以構成五元或六元的環，其中X1X2或X2X1代表-OC(R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)＝N-、-CH＝CHCH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)＝N-、-ON(R25)C(O)-、-OC(CO2R26)＝CH-、-NC(R28)＝C(SR29)-、-CH＝C(CO2R30)O-、-CH2CH(R31)O-或-OC(R32)(R33)C(O)-，或者X2和X3與它們所連接的原子一起可以構成五元或六元的環，其中X2X3或X3X2代表-NC(R34)＝NC(S)-、-N(R35)N＝C(R36)-、-N(R37)C(R38)＝N-、-N(R38)C(O)CH2O-、-N(R39)C(O)CH＝CH-、-S-N＝C(R40)-、-O-N＝C(R41)-、-N＝N-N(R42)-、-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-或-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-；X4是氫、滷素或OR19；X5是氫或滷素；R、R64、R69和R77各自獨立地是氫、SO2R49或C1-C4烷基；R1是氫、SO2R50、C(O)R51、氨基或可選被CO2R52或C(O)R53取代的C1-
C4烷基；R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82和R88各自獨立地是氫、C3-C6烯基或可選被CO2R54、嗎啉或C(O)R55取代的C1-C4烷基；R3、R66、R67、R85和R89各自獨立地是氫、C1-C4烷基或NR56R57；R4、R18和R19各自獨立地是氫、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、C(O)R58、C3-C4烯基或C3-C4炔基；R56是SO2R49；R57是氫或C1-C4烷基；R5和R72各自獨立地是NR50R61或吲唑；R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、R45、R46和R80各自獨立地是氫或甲基；R7是可選被氰基或C(O)R62取代的C1-C4烷基；R8是氫或C1-C4烷氧基；R9和R90各自獨立地是C1-C4烷基；R10是氫或C1-C3烷基；R13、R24和R36各自獨立地是氫或氯；R23是NR63R64；R34是C1-C3滷代烷基；R37是C2-C4烷氧基烷基；R38和R39各自獨立地是C1-C3滷代烷基、C1-C3烷基或炔丙基；R40、R41和R42各自獨立地是氫、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(＝NOR69)，C1-C3烷基，可選地被任意組合的一或兩個滷原子、一或兩個C1-C3烷氧基、一或兩個C1-C3滷代烷氧基、一個SO2R72基團、一或兩個氰基、一個C3-C5環烷基、一個OSO2R73基團、一個C(O)R74基團、一個CO2R75基團、一個C(O)SR76基團、一個C(O)NR77R78基團、一至兩個OR79基團、一個P(O)(OR80)2基團、一個1，3-二氧雜環戊烷基或一個1，3-二噁烷基取代，或苯基，可選地被任意組合的一個滷原子、一或兩個甲基、一個甲氧基、一個滷代甲基或一個OR83基團取代；R43、R44、R47和R48各自獨立地是氫或甲基，或者R43與R44或R47與R48可以與它們所連接的原子一起構成環丙基；R49、R50和R86各自獨立地是C1-C4烷基或NR93R94；R51、R52、R53、R54、R55、R58、R60、R61、R62、R73、R74、R78和R87各自獨立地是氫、C1-C4烷基或C1-C4滷代烷基；R79和R83各自獨立地是氫、C(O)R85、SO2R86、C1-C4滷代烷基、C3-C4烯基，或C1-C3烷基，可選地被一個OC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2或氰基取代；R93和R94各自獨立地是氫或C1-C8烷基；p是0、1或2。
本發明的方法尤其可用於具有結構式VI的6-(三氟甲基)尿嘧啶化合物的製備 其中Y是氫或甲基；X5是氫或滷素；R40是氫、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68，C1-C3烷基，可選地被任意組合的一或兩個滷原子、一或兩個C1-C3烷氧基、一或兩個C1-C3滷代烷氧基、一個SO2R72基團、一或兩個氰基、一個C3-C5環烷基、一個OSO2R73基團、一或兩個OR79基團、一個P(O)(OR80)2基團、一個1，3-二氧雜環戊烷基或一個1，3-二噁烷基取代，或苯基，可選地被任意組合的一個滷原子、一或兩個甲基、一個甲氧基、一個滷代甲基或一個OR83基團取代；R66、R67、R85和R89各自獨立地是氫、C1-C4烷基或NR56R57；R56是SO2R49；R57是氫或C1-C4烷基；R49和R86各自獨立地是C1-C4烷基或NR93R94；R93和R94各自獨立地是氫或C1-C8烷基；R68和R88各自獨立地是氫、C3-C6烯基，或C1-C4烷基，可選地被CO2R54、嗎啉或C(O)R55取代；R54、R55、R60、R61、R73和R87各自獨立地是氫、C1-C4烷基或C1-C4滷代烷基；R72是NR60R61或吲唑；R79和R83各自獨立地是氫、C(O)R85、SO2R86、C1-C4滷代烷基、C3-C4烯基，或C1-C3烷基，可選地被OC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2或氰基取代；R80是氫或甲基；R90是C1-C4烷基。
上述滷素的實例是氟、氯、溴和碘。術語「滷代甲基」、「C1-C4滷代烷基」、「C1-C8滷代烷基」、「C1-C3滷代烷氧基」、「C1-C4滷代烷氧基」和「C1-C8滷代烷氧基甲基」的定義是被一個或更多滷原子取代的甲基、C1-C4烷基、C1-C8烷基、C1-C3烷氧基、C1-C4烷氧基或C1-C8烷氧基甲基。上式I中，鹼金屬包括鈉、鉀和鋰，鹼土金屬包括鈣和鎂。適合用在本發明中的有機銨陽離子包括但不限於由與一至四個脂族基團連接的帶正電氮原子組成的基團，每個脂族基團含有一至十六個碳原子。
上式I中，5至12元的單環或稠合的二環、雜環包括但不限於苯並咪唑、咪唑、咪唑啉-2-硫酮、吲哚、衣託酸酐、嗎啉、哌嗪、哌啶、嘌呤、吡唑、吡咯、吡咯烷和1，2，4-三唑環，其中每個環可選地被一個或更多基團取代，取代基獨立地選自滷素、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4滷代烷氧基或C1-C4滷代烷基磺醯基。
開始的式II氨基甲酸酯化合物可以這樣製備，具有結構式VII的β-氨基-β-(全氟烷基)丙烯酸酯化合物 其中n、Y和Z1是如上所述的，與鹼和具有結構式VIII的氯甲酸酯化合物反應，ClCO2Z(VIII)其中Z是如上所述的。
式II氨基甲酸酯化合物也可以按照《四面體快報》(TetrahedronLetters)4,243-246(1976)所述操作加以製備。
式VII的β-氨基-β-(全氟烷基)丙烯酸酯化合物是本領域已知的，可以按照下述方法製備U.S.5,777,154；《雜環化學雜誌》(Journal of Heterocyclic Chemistry)9，513-522(1972)；俄羅斯聯邦科學院烏拉爾科學中心化學研究所(Institute ofChemistry，Urals Scientific Center，Academy of Sciences ofthe USSR)，Sverdlovsk，1442-1447(1987)--ZhurnalOrganicheskoi Khimii英文版，22(8)，1603-1609(1986)。
式VIII的氯甲酸酯化合物是本領域已知的，可以通過常規操作製備。另外，某些式VIII氯甲酸酯化合物是商業上可得到的。
如流程圖I所示，具有結構式IIIa的胺化合物 其中X1、X5和R40是如上所述的，可以這樣製備，將式IX酮用硫和氫氧化銨或氨進行環化，生成式X硝基苯並異噻唑，再在乙酸中用常規還原劑如鐵還原式X化合物。
流程圖I 如流程圖II所述，具有結構式IIIb的開始的胺化合物 其中X1、X5和R41是如上所述的，可以如流程圖II中所述製備，可選地在乙酸鈉的存在下，式XI酮與鹽酸羥胺反應，生成式XII肟，用鹼如氫氧化鉀環化式XII化合物生成式XIII硝基苯並異噁唑，再在乙酸中用常規還原劑如氯化錫(II)還原式XIII化合物。
流程圖II
或者，如流程圖III所示，式XIII硝基苯並異噁唑化合物可以這樣製備，可選地在鹼如乙酸鈉的存在下，式XIV酮與鹽酸羥胺反應，生成式XV肟，在如三乙胺的鹼的存在下，用1，1』-羰基二咪唑環化式XV化合物，生成式XVI苯並異噁唑，再用如硝酸/硫酸混合物的常規方法硝化式XVI化合物。
流程圖III 流程圖IV所示，其中R40和R41是OR65的式X與XIII中間體化合物可以這樣製備，用如硝酸/硫酸混合物的常規硝化劑硝化式XVII的苯並異噁唑-3-醇或苯並異噻唑-3-醇，生成式XVIII的5-硝基苯並異噁唑-3-醇或5-硝基苯並異噻唑-3-醇，再在如碳酸鉀的一種鹼的存在下，式XVIII化合物與式XIX親電子試劑反應。
流程圖IV
如流程圖V所示，其中R40和R41是Cl或Br的式X與XIII中間體化合物可以這樣製備，式XVIII的5-硝基苯並異噁唑-3-醇或5-硝基苯並異噻唑-3-醇與氯氧化磷、溴氧化磷或五溴化磷反應。
流程圖V 式IIIa與IIIb胺化合物的其他製備方法通過下列實施例的說明將變得顯而易見。另外，利用本領域技術人員已知的常規操作，某些式IIIa、IIIb、X和XIII化合物可以轉化為其他式IIIa、IIIb、X和XIII化合物。
其他式III胺化合物是本領域已知的，可以按照下列文獻所述操作加以製備EP 561319-A；EP 540023-A；EP 545206-A；EP 542685-A；EP 473551-A；EP 476697-A；EP 489480-A；EP 496595-A；EP 420194-A；EP 648749-A；EP 705829-A；EP 714602-A；JP 9241245； JP 9301973；U.S.5,169,430；U.S.5,310,723；U.S.5,324,854；U.S.5,391,541； U.S.5,399,543；U.S.5,484,763；U.S.5,523,278；U.S.5,602,077；U.S.5,661,108；WO 93/14073；WO 94/10155；WO 94/24128；WO 91/07393；WO 91/107392；WO 95/04461；WO 95/05079；WO 95/05080；WO 95/17096；WO 95/25725；WO 95/29168；WO 95/32952；WO 95/33746；WO 96/02518；WO 96/08151；WO 96/14315；WO 96/28442；WO 96/34859；WO 96/35679；WO 97/01541；WO 97/01542；WO 97/05118；WO 97/07105；WO 97/08170；WO 97/08171；WO 97/08953；WO 97/12884；WO 97/12886；WO 97/29094；WO 97/29105；WO 97/34484；WO 97/35845；WO 97/42176；WO 97/42188；WO 97/45418；WO 97/47607；WO 98/02422；WO 98/06706；WO 98/08824；WO 98/27057；WO 98/27067；WO 98/27082；和WO 98/27088等。
為了有助於進一步理解本發明，列出下列實施例，主要是為了進行更加具體詳細的闡述。發明範圍不應當視為僅限於實施例，而是涵蓋權利要求書中所限定的完整主題。
實施例1(Z)-3-[(乙氧羰基)氨基]-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的製備 在0℃氮氣下，將3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸酯(18.3g，100mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(30ml)溶液滴加到攪拌著的氫化鈉(60％，礦物油，9.6g，240mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(20ml)中的混合物中。一旦停止放出氫氣，在0℃下歷經30分鐘加入氯甲酸乙酯(13.02g，120mmol)的無水乙醚(30ml)溶液。所得反應混合物然後在室溫下攪拌一小時，用水和乙酸乙酯終止反應。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有機萃取液連續用水和含水2N鹽酸洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，在真空中濃縮，得到殘餘物。殘餘物在減壓下分餾，得到標題化合物，為液體(18g，收率70.5％，bp 95-97℃(4.5mm))，通過1H和19FNMR光譜分析鑑定之。
實施例2(Z)-3-[(N-乙氧羰基)-N-甲氨基]-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的製備
在-10℃氮氣下，將3-甲氨基-4，4，4-三氟巴豆酸酯(9.86g，50mmol)的N，N-二甲基甲醯胺(30ml)溶液滴加到攪拌著的氫化鈉(60％，礦物油，4.5g，112mmol)在N，N-二甲基甲醯胺(30ml)中的混合物中。所得混合物在0℃下攪拌2小時，在-10℃下歷經40分鐘用氯甲酸乙酯(8.14g，75mmol)的無水乙醚(40ml)溶液處理，在室溫下攪拌過夜，用水和乙酸乙酯終止反應。所得混合物用乙酸乙酯萃取。有機萃取液連續用水和含水2N鹽酸洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，在真空中濃縮，得到殘餘物。殘餘物在減壓下分餾，得到標題化合物，為液體(6.5g，收率48.3％，bp 60-62℃(0.2mm))，通過1H和19FNMR光譜分析鑑定之。
實施例33-異丙基-6-(三氟甲基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮的製備 將攪拌著的(Z)-3-[(乙氧羰基)氨基]-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(2.04g，8mmol)、異丙胺(0.567g，9.6mmol)與1，8-二氮雜二環並[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，1.46g，9.6mmol)在二甲苯(15ml)中的混合物在100℃下加熱3小時，冷卻，用乙酸乙酯稀釋。加入水，所得含水混合物用乙酸乙酯萃取。合併有機萃取液，連續用水和含水2N鹽酸洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，在真空中濃縮，得到固體。將固體從甲醇/水中結晶，得到標題產物，為固體(1.08g，收率61％)，通過1H和19F NMR光譜分析鑑定之。
實施例43-[3-(6-甲氧基間甲苯基)-1，2-苯並異噻唑-5-基]-6-(三氟甲基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮的製備 將(Z)-3-[(乙氧羰基)氨基]-4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(2.04g，8mmol)、5-氨基-3-(6-甲氧基間甲苯基)-1，2-苯並異噻唑(2.59g，9.6mmol)與1，8-二氮雜二環並[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，1.46g，9.6mmol)在二甲苯(15ml)中的混合物在110℃下加熱6小時，冷卻，用乙酸乙酯和水終止反應。所得混合物用乙酸乙酯萃取。合併有機萃取液，用含水2N鹽酸洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，在真空中濃縮，得到泡沫。利用矽膠和3∶7乙酸乙酯/己烷溶液進行泡沫的快速色譜純化，得到標題產物，為固體(2.5g，收率72％)，通過1H和19F NMR光譜分析鑑定之。
實施例52』-氯-2-甲氧基-5-甲基-5』-硝基二苯甲酮的製備
將氯化鋁(33.3g，25.0mmol)在二氯甲烷中的混合物冷卻至約5℃，歷經一小時用對甲基茴香醚(31.6g，25.0mmol)處理，同時保持反應混合物的溫度低於10℃，歷經20分鐘用2-氯-5-硝基苯甲醯氯(50.0g，22.7mmol)的二氯甲烷溶液處理，同時保持反應混合物的溫度低於10℃，溫熱至室溫並在室溫下攪拌60分鐘，倒在冰上。所得含水混合物用濃鹽酸(50ml)處理，用二氯甲烷萃取。有機萃取液經無水硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到黃色固體。將固體放置在40℃Kugelrohr儀器中以除去殘留的對甲基茴香醚後，得到標題產物，為米色固體(68.8g，99.1％)，通過NMR光譜分析鑑定之。
利用基本上相同的操作得到下列化合物 X3X5WW1W2W3W4mp℃ClHClH HI HHOCH3115-116.5ClH HH CH3HOCH3ClH HH C2H5HHClH HCH3CH3HOCH3ClH HH OCH3HH 108-112ClH HC2H5HHOCH398-99.5ClH HH OCH3HCH391-92ClH HH CH3HH 95.5-96.5ClH HH SCH3HH 127-128ClH HH CH3HOCH391-92.5ClH HH C2H5HHClH HH ClHH 88.5-90.5ClH HH F HH 68-69.5ClH HCl H HOCH3124-126X3X5WW1W2W3W4mp℃ClH H OCH3H H OCH371-73ClH HH OCH3H OCH398-100ClH H CH3CH3H OCH3127-129ClH HH Cl HOCH396-99ClH CH3H CH3H OCH3108.5-110ClH HH HCH3OCH371-74ClH HHN(CH3)- H HSO2CH3ClH H CH3Cl H OCH3126-128ClH H CH3H CH3OCH3110-112ClH CH3CH3CH3H OCH3104-106ClH H CH(CH3)2H H OCH369-71ClH H CH3H H HClH HH H HCNClH HH H H OCH3ClH H OCH3H H HClH HF H H OCH3ClH HH F H OCH3ClH HH H H SCH3ClH HH H HCH3ClH HH H H FClH H SCH3H H HClH HH OCH3H HClH H -(CH2)3-H OCH3ClF HH H HHF F HCH3H H OCH3實施例63-(6-甲氧基間甲苯基)-5-硝基-1，2-苯並異噻唑的製備 將氫氧化銨(350ml 30％溶液，270mmol)加入到2』-氯-2-甲氧基-5-甲基-5』-硝基二苯甲酮(68.7g，22.5mmol)與硫(7.57g，23.6mmol)在N，N-二甲基甲醯胺中的混合物中。所得反應混合物在80℃下攪拌19.5小時，冷卻至40℃，另用氫氧化銨(50ml 30％溶液)處理，在80℃下攪拌25小時，冷卻，倒在冰上。過濾所得含水混合物，得到標題產物，為黃色固體(63.5g，93.9％)，通過NMR光譜分析鑑定之。
利用基本上相同的操作得到下列化合物 W W1W2W3W4mp℃H HCH3H OCH3201-203HCH3CH3H OCH3199-200HCH3H HH 116.5-117.5H H Cl H OCH3229-231H H H CH3OCH3134-136H H H HCN 187.5-189H H H H OCH3193-198H H OCH3HH 201-203HOCH3H HH 174-175H F H H OCH3224-226HC2H5H H OCH3153-154.5H HCH3HH 188-189H HN(CH3)SO2CH3HHHCH3Cl H OCH3230-234H I H H OCH3H H SCH3HH 177.5-178.5H H OCH3H CH3131-135H H F HH226-228H H Cl HH217.5-219H H F H OCH3224-225H H H H SCH3114.5-115.5H HCH3H OCH3201-203HOCH3H H OCH3195-196H H H H CH3145-146H H H HF181-182H H OCH3H OCH3171-172.5HSCH3H HH139-140.5HCH3H CH3OCH3CH3CH3CH3H OCH3H CH(CH3)2H H OCH3H HCH3CH3OCH3H -(CH2)3- H OCH3實施例73-甲基-5-硝基-1，2-苯並異噻唑的製備 在-40℃鋼瓶內，將氨(45g，2.642mmol)通入甲醇中。然後加入硫(30.5g，95.0mmol)和2』-氯-5』-硝基苯乙酮(19g，95.0mmol)。密封鋼瓶，在約90℃下加熱過夜。冷卻後，從鋼瓶中取出反應混合物，在真空中濃縮，得到殘餘物。殘餘物用二氯甲烷稀釋，通過矽膠塞，在真空中濃縮，得到標題產物，為橙色固體(12.0g)，通過NMR光譜分析鑑定之。
利用基本上相同的操作得到下列化合物 實施例85-氨基-3-(6-甲氧基間甲苯基)-1，2-苯並異噻唑 將3-(6-甲氧基間甲苯基)-5-硝基-1，2-苯並異噻唑(63.0g，0.210mol)、5％乙酸(1.52L，1.21mol)與乙酸乙酯(975ml)的混合物加熱至65℃，用鐵粉(58.6g，1.05mol)分批處理，在65℃下攪拌，通過石英濾紙過濾。分離濾液相，含水相用乙酸乙酯萃取。合併有機相和萃取液，連續用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到標題產物，為橙色的油(55.7g，98.1％)，通過NMR光譜分析鑑定之。
利用基本上相同的操作得到下列化合物 X5R10mp℃H HH CN 118.5-120H CH3112-113.5H C2H5H 179-181H 90-91F H130-130.5H 152-153X5R10mp℃H121.5-123H108.5-109.5H 158.5-161H 101.5-102.5H 104-105H 191-192.5H H H128-129X5R40mp℃H H 64H 108.5-109.5H 133-134H 114.5-115H 152-153.5H 146-147H60-65X5R40mp℃H 143-145H 100-101H H125-127H 172-174H 146-147H161-162H 173-175X5R40mp℃H H H H F CH3F H CH2CO2C2H5H C(CH3)2CO2C2H5H OCH2CNH OCH3H OCH(CH3)2H OCH2CH=CH2H OCH2C≡CHH OCH2CO2CH3實施例92-氯-2』-甲氧基-5』-甲基-5-硝基二苯甲酮肟的製備 將2-氯-2』-甲氧基-5』-甲基-5-硝基二苯甲酮(90.0g，0.294mol)在乙醇中的混合物用鹽酸羥胺(102.3g，1.47mol)的水溶液處理，回流過夜，倒在冰上。過濾所得含水混合物，得到固體。固體用水洗滌，在熱真空爐中乾燥過夜，得到標題產物，為白色固體(84.2g)，通過1H NMR光譜分析鑑定之。
利用基本上相同的操作得到下列化合物 X5W W2W3mp℃H OCH3HH 173-178HH HH 143-145HHOCH3H 191-192.5H OCH3HFHH OCH2CO2CH3H 150-155H OCH3HCH3185.5-186.5F OCH3HCH3和 mp165-167C
利用基本上相同的操作得到下列化合物 X5W W1W2mp℃H OCH3H H170-171HH H H138-139HH HOCH3205-207F OCH3CH3H和 mp 84.5-86.5℃實施例115-氨基-3-(6-甲氧基間甲苯基)-1，2-苯並異噁唑和5-氨基-4-氯-3-(6-甲氧基間甲苯基)-1，2-苯並異噁唑的製備
加熱3-(6-甲氧基間甲苯基)-5-硝基-1，2-苯並異噁唑(20.0g，0.0703mol)在乙酸(380ml)中的混合物，用熱的氯化錫(II)二水合物(47.4g，0.210mol)的濃鹽酸(110ml)溶液處理，回流一小時，冷卻至10℃，在真空中濃縮，得到膠狀物。將膠狀物加入到水中，攪拌，得到漿液。漿液用80g 50％氫氧化鈉溶液處理，在60℃至80℃下攪拌一小時，冷卻，傾瀉，得到殘餘物。將殘餘物在乙醇中的混合物用氫氧化鉀(10g)處理，加熱過夜，冷卻至室溫，用鹽酸中和，在真空中濃縮，得到殘餘物。殘餘物用乙酸乙酯稀釋，過濾。濾液在真空中濃縮，利用矽膠和2％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液進行色譜純化，得到標題產物，為半固體，通過元素和質譜分析鑑定之。
利用基本上相同的操作得到下列化合物 X5R41HHCH3HClHOCH2CO2CH3HOCH(CH3)2HOCH(CH3)CO2CH3FOCH2CO2CH3HOCH3
實施例134』-氟-2』-羥基苯乙酮的製備 將間氟苯基乙酸酯(123g，0.798mol)用冰浴冷卻，滴加氯化鋁(150g，1.12mol)，在190℃下攪拌一小時，冷卻，得到固體。向固體加入冰、水與鹽酸的混合物和二氯甲烷。所得混合物攪拌數分鐘，分離各相。有機相連續用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到標題產物(99.0g)，通過1H NMR光譜分析鑑定之。
實施例144』-氟-2』-羥基苯乙酮肟的製備 將4』-氟-2』-羥基苯乙酮(99.0g，0.640mol)、鹽酸羥胺(89.0g，1.28mol)與乙酸鈉(79.0g，0.960mol)在甲醇中的混合物回流一小時，倒入冰水混合物中。過濾所得含水混合物，得到固體。將固體溶於二氯甲烷，所得有機溶液經無水硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，用己烷稀釋，過濾，得到標題產物，為固體(55.0g，mp 112-114℃)，通過1H NMR光譜分析鑑定之。
實施例156-氟-3-甲基-1，2-苯並異噁唑的製備 將4』-氟-2』-羥基苯乙酮肟(47.0g，0.278mol)在四氫呋喃中的混合物加熱至剛好回流，用1，1』-羰基二咪唑(55.0g，0.340mol)與三乙胺(39.0g，0.390mol)的四氫呋喃溶液處理，回流一小時，冷卻，在真空中濃縮，倒入冰水混合物中。所得含水混合物用乙醚萃取。合併有機萃取液，連續用飽和氯化銨溶液和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到油。利用矽膠和二氯甲烷/己烷溶液(1∶1)進行油的柱色譜純化，得到標題產物，為黃色的油，通過1HNMR光譜分析鑑定之。
實施例166-氟-3-甲基-5-硝基-1，2-苯並異噁唑的製備 將6-氟-3-甲基-1，2-苯並異噁唑(23.5g，0.156mol)在濃硫酸中的混合物用冰浴冷卻，滴加90％硝酸(8.50ml)，同時保持反應混合物的溫度低於15℃，在冰浴溫度下攪拌一小時，另用90％硝酸(5.80ml)處理，溫熱至室溫並在室溫下攪拌過夜，倒在冰上。過濾所得含水混合物，得到固體。將固體風乾，溶於二氯甲烷。所得有機溶液經無水硫酸鎂乾燥，用己烷稀釋，過濾，得到標題產物，為紫色固體，通過1H NMR光譜分析鑑定之。
利用基本上相同的操作得到下列化合物 X5HClF
利用基本上相同的操作得到下列化合物 X5R41mp℃H OCH(CH3)281-83H OCH2CH＝CH270-72H OCH3101.5-103Cl OCH(CH3)CO2CH398-100F OCH2CO2CH3104-106實施例183-氯-5-硝基-1，2-苯並異噁唑的製備 將5-硝基-1，2-苯並異噁唑-3-醇(4.00g，0.0220mol)與氧氯化磷(40.0ml，65.8g，0.429mol)的混合物放置在玻璃瓶中，在150-155℃下加熱兩小時，冷卻過夜，在真空中濃縮，用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉溶液調至pH8。分離各相。有機相連續用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到殘餘物。利用矽膠和二氯甲烷/己烷溶液(1∶1)進行殘餘物的柱色譜純化，得到標題產物，為琥珀色油，通過NMR光譜分析鑑定之。
實施例192-氯-2』-甲氧基-5-硝基二苯甲酮的製備
將2-溴茴香醚(27.9g，145mmol)的二乙醚溶液冷卻至-70℃，用丁基鋰(64.0ml，160mmol)處理，在-70℃下攪拌一小時，用0.5M氯化鋅的四氫呋喃溶液(320ml，160mmol)處理，在-70℃下攪拌一小時，溫熱至約0℃，在真空中濃縮，得到黃綠色油。將油的四氫呋喃溶液連續用四(三苯膦)鈀(O)(5.00g，4.35mmol)和2-氯-5-硝基苯甲醯氯(35.0g，159mmol)的四氫呋喃溶液處理，攪拌三天，倒入10％鹽酸中。所得含水混合物用二氯甲烷萃取。合併有機萃取液，連續用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到半固體。固體用二乙醚研製，得到標題產物，為黃色固體，通過NMR光譜分析鑑定之。
利用基本上相同的操作得到下列化合物 W1W2W3W4mp℃H Cl H OCH396-99H H CH3OCH371-74F H H OCH3Cl H H OCH3124-126OCH3H H OCH371-73H OCH3H OCH398-100H F H OCH3H H CH3H 65-66.5H HSCH3H 87-88H H H F 118-120H H H CH378-79.5H H H SCH3123-124.5H F H HH HOCH3HH H H OCH3H CH3CH3OCH3實施例202-氯-2』-甲氧基-5-硝基二苯基甲醇的製備 將2-溴茴香醚(50.0g，0.267mol)的乙醚溶液滴加到鎂(7.10g，0.293mol)在乙醚中的混合物中。加入完全後，將反應混合物在回流下加熱一小時，用乙醚稀釋，冷卻至0℃，用2-氯-5-硝基苯甲醛(39.0g，0.210mol)的四氫呋喃溶液處理，溫熱至室溫，用冰水混合物稀釋。用鹽酸酸化含水混合物(pH2-pH3)後，分離有機相，含水相用乙醚萃取。合併有機相，連續用10％碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，得到標題產物，為棕色膠狀物。
利用基本上相同的操作得到下列化合物 W W3W1OCH3HOCH3CH3HOCH3F HOCH3HOCH3H實施例212-氯-2』-甲氧基-5-硝基二苯甲酮的製備 將氧化鉻(VI)(91.0g，0.919mol)的水/乙酸(1∶4)溶液滴加到2-氯-2』-甲氧基-5-硝基二苯基甲醇(64.2g，0.219mol)中，同時保持反應混合物的溫度在25℃至35℃。反應混合物然後在25℃至35℃下攪拌一小時，冷卻，用水稀釋，在真空中濃縮，得到殘餘物。殘餘物用水稀釋，用二氯甲烷萃取。合併有機萃取液，經無水硫酸鈉乾燥，與矽膠(10g)混合，過濾。濾液在真空中濃縮，得到油。油的甲醇/水溶液用木炭脫色，在真空中濃縮，得到殘餘物。利用矽膠和二氯甲烷/己烷溶液進行殘餘物的柱色譜純化，得到標題產物，為白色固體。
利用基本上相同的操作得到下列化合物 W1W3W4mp℃OCH3HOCH3CH3HOCH3109-111FHOCH394-95H OCH3H 79-81實施例222-氯-4-氟-5-硝基苯甲醯氯的製備 向2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸(50.0g，0.228mol)與N，N-二甲基甲醯胺(5滴)在1，2-二氯乙烷中的混合物中滴加草醯氯(30.8ml，0.353mol)，回流3小時，冷卻，在真空中濃縮，得到標題產物，為橙色固體，通過NMR光譜分析鑑定之。
遵循基本上相同的操作，但是使用2，4-二氟-5-硝基苯甲酸，得到2，4-二氟-5-硝基苯甲醯氯，為棕色的油。
實施例232』-氯-4』-氟-5』-硝基苯乙酮的製備 向2M氯化甲基鋅的四氫呋喃溶液(5.00ml，10.1mmol)中滴加2-氯-4-氟-5-硝基苯甲醯氯(2.00g，8.40mmol)的四氫呋喃溶液，用四(三苯膦)鈀(O)(0.400g，0.350mmol)處理，在室溫下攪拌一小時，倒入3N鹽酸中。所得含水混合物用乙酸乙酯萃取。合併有機萃取液，連續用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到深色液體。利用矽膠和二氯甲烷的己烷溶液(6∶4)進行液體的快速柱色譜純化，得到標題產物，為不完全白色固體(mp66-68℃)，通過NMR光譜分析鑑定之。
實施例246-氨基-3-甲基-5-硝基-1，2-苯並異噻唑的製備 將2』-氯-4』-氟-5』-硝基苯乙酮(12.0g，0.0552mol)、硫(1.77g，0.0552mol)、30％氫氧化銨溶液(100ml，0.856mol)與甲醇的混合物放置在鋼瓶中，在85℃下加熱過夜，冷卻，另用硫(0.270g)和30％氫氧化銨溶液(50ml)處理，在85℃下加熱過夜，冷卻，過濾除去固體，用乙酸乙酯萃取。合併有機萃取液，連續用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到固體。利用矽膠和0％、1％與2％二乙醚的二氯甲烷溶液進行固體的快速柱色譜純化，得到標題產物，為橙色固體(4.19g，mp 189-191℃)，通過NMR光譜分析鑑定之。
利用基本上相同的操作得到下列化合物 實施例256-氯-3-甲基-5-硝基-1，2-苯並異噻唑的製備 亞硝酸叔丁酯(3.30ml，0.0278mol)與氯化銅(II)(2.98g，0.0222mol)在乙腈中的混合物加熱至65℃，滴加6-氨基-3-甲基-5-硝基-1，2-苯並異噻唑(3.88g，0.0185mol)，在65℃下攪拌，冷卻至室溫，倒入20％鹽酸中。所得含水混合物用乙酸乙酯萃取。合併有機萃取液，用20％鹽酸洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到固體。利用矽膠和二氯甲烷/己烷溶液(1∶1和3∶1)進行固體的快速柱色譜純化，得到標題產物，為淡黃色固體(2.54g，mp 156-158℃)，通過NMR光譜分析鑑定之。
利用基本上相同的操作得到下列化合物 實施例266-氟-3-甲基-5-硝基-1，2-苯並異噻唑的製備 將6-氯-3-甲基-5-硝基-1，2-苯並異噻唑(2.25g，9.80mmol)、氟化鉀(2.85g，49.0mmol)與18-冠醚-6(1.50g，5.70mmol)在乙腈中的混合物在密封試管中加熱29天，過濾除去固體，在真空中部分濃縮，得到液體。將液體用乙酸乙酯稀釋，連續用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到深棕色固體。利用矽膠和10％至50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度進行固體的快速柱色譜純化，得到含有兩種組分的黃色固體。利用矽膠和50％至70％二氯甲烷的己烷溶液梯度進行黃色固體的快速柱色譜純化，得到標題產物，為淡黃色固體(0.870g，mp 118-119℃)，通過NMR光譜分析鑑定之。
利用基本上相同的操作得到下列化合物 實施例272，2』-二硫雙[5-硝基苯甲酸]的製備 向2-氯-5-硝基苯甲酸(100g，0.496mol)在乙醇中的混合物中滴加叔丁醇鉀(55.5g，0.495mol)，另用乙醇稀釋，加熱至回流，滴加從硫化鈉九水合物(60.0g，0.249mol)、硫(8.80g，0.274mol)與水製備的溶液，回流兩小時，冷卻至室溫，用濃鹽酸處理。所得酸性混合物攪拌一小時，過濾，得到固體。固體用水洗滌，風乾，得到標題產物，為黃色粉末，通過NMR光譜分析鑑定之。
實施例285-硝基-1，2-苯並異噻唑-3(2H)-酮的製備 將2，2』-二硫雙[5-硝基苯甲酸](44.6g，0.113mol)與亞硫醯氯(49.0ml，0.670mol)在二氯甲烷中的混合物用N，N-二甲基甲醯胺(0.800ml)處理，回流過夜，在真空中濃縮，用1，2-二氯乙烷稀釋。所得有機溶液用溴(22.5ml，0.436mol)處理，在室溫下攪拌20分鐘，回流3.5小時，在真空中濃縮，得到殘餘物。將殘餘物的1，2-二氯乙烷溶液用冰水浴冷卻，歷經15分鐘用濃氨(112ml)處理，在室溫下攪拌16小時，用冰水浴冷卻，用濃鹽酸處理。所得含水混合物在室溫下攪拌一小時，過濾，得到固體。固體用水洗滌，風乾，得到標題產物，為黃色固體，通過NMR光譜分析鑑定之。
實施例293-氯-5-硝基-1，2-苯並異噻唑的製備 將5-硝基-1，2-苯並異噻唑-3(2H)-酮(10.0g，0.0510mol)、氧氯化磷(40.0ml，0.429mol)與三丁胺(12.0ml，0.050mol)的混合物在103-115℃下加熱六小時，在室溫下攪拌過夜，倒入冰水混合物中。所得含水混合物用二氯甲烷萃取。合併後的有機萃取液連續用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，得到膠狀物。利用矽膠和二氯甲烷進行膠狀物的柱色譜純化，得到標題產物，為橙黃色固體，通過NMR光譜分析鑑定之。
實施例30α-氰基-5-硝基-1，2-苯並異噻唑-3-乙酸乙酯的製備 將乙醇鈉溶液(預先從乙醇和鈉製備(1.00g，0.0430mol))用冰-丙酮浴冷卻，滴加氰基乙酸乙酯(4.51g，0.0398mol)，在室溫下攪拌30分鐘，用3-氯-5-硝基-1，2-苯並異噻唑(4.27g，0.0199mol)處理，在室溫下攪拌過夜，冷卻至0℃，滴加10％鹽酸(15.0ml)。所得含水混合物在室溫下攪拌一小時，過濾，得到固體。固體用乙醇洗滌，風乾，得到標題產物，為黃色固體，通過NMR光譜分析鑑定之。
實施例315-硝基-1，2-苯並異噻唑-3-乙酸乙酯的製備 將α-氰基-5-硝基-1，2-苯並異噻唑-3-乙酸乙酯(6.67g，0.0229mol)加入到乙醯氯(67.0ml)的乙醇溶液中。反應混合物回流過夜，冷卻，過濾除去固體。所得濾液在真空中濃縮，得到棕色半固體。半固體在二乙醚中的混合物攪拌兩小時，過濾，得到固體。固體用二乙醚洗滌，風乾，得到標題產物，為黃色晶體(1.04g，mp91-92℃)。
實施例325-硝基-1，2-苯並異噻唑-3-乙腈的製備 將5-硝基-1，2-苯並異噻唑-3-乙酸乙酯(5.00g，17.2mmol)、水(1.00ml)與甲基亞碸(35.0ml)的混合物在107℃下攪拌24小時，在室溫下攪拌兩天，倒入冰水混合物中。所得含水混合物攪拌兩小時，過濾，得到固體。固體用水洗滌，風乾，得到標題產物，為黃褐色固體。
實施例33α，α-二甲基-5-硝基-1，2-苯並異噻唑-3-乙腈的製備 將5-硝基-1，2-苯並異噻唑-3-乙腈(1.29g，5.89mmol)在N，N-二甲基甲醯胺中的混合物冷卻至-9℃，用氫化鈉(1.00g 60％油分散系)處理，在-3℃下攪拌20分鐘，用碘代甲烷(5.00ml)處理，在室溫下攪拌四小時，倒在冰上。所得含水混合物用10％鹽酸處理，用二氯甲烷萃取。合併後的有機萃取液連續用水、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，得到固體。利用矽膠和二氯甲烷進行固體的柱色譜純化，得到標題產物，為黃色固體，通過NMR光譜分析鑑定之。
實施例34α，α-二甲基-5-硝基-1，2-苯並異噻唑-3-乙酸乙酯的製備 將α，α-二甲基-5-硝基-1，2-苯並異噻唑-3-乙腈(0.913g，3.69mmol)、水(0.450ml)、濃硫酸(4.55ml)與乙醇(9.10ml)的混合物回流一小時，冷卻，倒在冰上。所得含水混合物用飽和碳酸氫鈉溶液中和，用二氯甲烷萃取。有機萃取液用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，得到固體。利用矽膠和二氯甲烷進行固體的柱色譜純化，得到標題產物，為淡黃色晶體。
光譜分析。
實施例355-氨基-3-氯-1，2-苯並異噻唑的製備 將3-氯-5-硝基-1，2-苯並異噻唑(2.00g)的甲苯溶液用鐵粉(8.40g，325目)和濃鹽酸(8滴)處理，加熱至回流，滴加水(8.00ml)，回流35分鐘，冷卻至室溫，通過硅藻土過濾。所得濾液在真空中濃縮，得到殘餘物。利用矽膠和乙酸乙酯/己烷溶液(1∶1)進行殘餘物的快速柱色譜純化，得到標題產物。
實施例36[(5-硝基-1，2-苯並異噻唑-3-基)氧基]乙腈的製備 將5-硝基-1，2-苯並異噻唑-3(2H)-酮(17.5g，89.2mmol)在N，N-二甲基甲醯胺中的混合物用碳酸鉀(18.5g，134mmol)處理，在室溫下攪拌30分鐘，用溴乙腈(16.0g，133mmol)處理，在室溫下攪拌過夜，倒在冰上。所得含水混合物用鹽酸酸化至pH3，用乙酸乙酯萃取。合併後的有機萃取液連續用水和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，得到固體。利用矽膠和二氯甲烷進行固體的柱色譜純化，得到標題產物，為黃色固體(15.0g，mp 123-124.5℃)。利用基本上相同的操作得到下列化合物 R40mp℃OCH3108-109OCH(CH3)2OCH2CH＝CH2OCH2C≡CH 115-117OCH2CO2CH3
利用基本上相同的操作，但是使用2』-氯-5』-硝基-2-甲基-2-乙氧羰基苯基乙基酮，得到α，α-二甲基-5-硝基-1，2-苯並異噻唑-3-乙酸乙酯，為固體(mp 75-77℃)。
實施例383-氯-5-硝基-1，2-苯並異噻唑的製備 將5-硝基-1，2-苯並異噻唑(271g，1.50mol)的乙酸懸液加熱至80℃，形成溶液。除去熱源，在70-80℃下歷經六小時連續加入氯氣，直到混合物發生飽和。混合物冷卻至室溫，攪拌過夜。過濾，得到標題化合物，為黃色結晶性固體(237g，73.6％)，通過NMR光譜分析鑑定之。
實施例392』-氯-2-甲基-2-乙氧羰基苯基乙基酮的製備 向鋅箔(19.5g，0.298mol)分批加入2-氯苯甲醯氯(52.2g，0.298mol)、2-溴異丁酸乙酯(58.2g，0.298mol)與乙醚的混合物，所得混合物在回流下攪拌三小時，再在室溫下攪拌過夜。將混合物倒入冷的稀硫酸中，有機層用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮至黃色的油。油經過矽膠色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物，為無色的油(41.8g，55.1％)。
實施例402』-氯-5』-硝基-2-甲基-2-乙氧羰基苯基乙基酮的製備 在5℃下，向濃硫酸(15.0ml)中加入2』-氯-2-甲基-2-乙氧羰基苯基乙基酮(4.00g，0.01570mol)，然後滴加濃硝酸(90％，0.740ml，0.0204mol)。攪拌5分鐘後，將混合物倒在冰上，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在真空中濃縮，得到標題化合物，為黃色的油(3.90g，83.0％)，通過NMR光譜分析鑑定之。
實施例411-苯並噻吩-2，3-二酮的製備 向苯硫酚(100g，0.907mol)的乙醚溶液中滴加草醯氯(175g，1.38mol)的乙醚溶液。混合物在回流下攪拌兩小時，在真空中濃縮。將殘餘物溶於二氯甲烷，冷卻至0℃。分批加入氯化鋁(145g，1.09mol)，以便溫度不超過25℃。所得混合物在回流下攪拌30分鐘，冷卻至室溫，在攪拌下倒入冰水中。有機層用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在真空中濃縮，得到橙.色固體，從二氯甲烷∶己烷中重結晶，得到標題化合物(102g，69.0％)，通過NMR光譜分析鑑定之。
實施例421，2-苯並異噻唑-3-醯胺的製備 在5-10℃下，向氫氧化銨(1.781)中加入1-苯並噻吩-2，3-二酮(87.0g，0.530mol)，然後加入過氧化氫(30％水溶液，178ml)。所得混合物過濾，得到黃色固體，乾燥(77.0g，81.7％)，通過NMR和IR光譜分析鑑定為標題化合物。
實施例433-氰基-5-硝基-1，2-苯並異噻唑的製備 在0-5℃下，向1，2-苯並異噻唑-3-醯胺(12.0g，0.0674mol)的濃硫酸溶液中滴加硝酸(90％，4.12ml)，以便溫度不超過10℃，在5℃下攪拌一小時，在劇烈攪拌下倒入冰水中。所得懸液過濾，得到固體。將固體乾燥，從乙腈中重結晶，得到白色固體(10.0g)，用氧氯化磷(60.0ml)處理。所得混合物在90-100℃下攪拌90分鐘，冷卻至室溫，在攪拌下緩慢倒入冰水中，過濾，得到固體。將固體從二氯甲烷∶己烷中重結晶，得到標題化合物，為橙色固體(8.00g，87.9％，mp 168-170℃)，通過NMR和IR光譜分析鑑定之。
實施例443-(6-甲氧基間甲苯基)-6-氨基-5-硝基-1，2-苯並異噻唑的製備 在冰浴上，將氫氧化銨(330ml)加入到2』，4』-二氟-2-甲氧基-5-甲基-5』-硝基二苯甲酮(60.0g，0.186mol)、硫(6.25g，0.195mol)與N，N-二甲基甲醯胺的懸液中。所得混合物溫熱至35℃，歷經兩小時逐漸加熱到81℃，冷卻至室溫，倒入水中。將所得固體溶於乙酸乙酯和N，N-二甲基甲醯胺，用水洗滌。有機層在真空中濃縮，得到標題化合物，通過NMR光譜分析鑑定之。
實施例453-(6-甲氧基間甲苯基)-6-氯-5-硝基-1，2-苯並異噻唑的製備
亞硝酸叔丁酯(5.90g，0.0571mol)、氯化銅(6.20g，0.0457mol)與乙腈的混合物加熱至65-75℃，歷經10分鐘用3-(6-甲氧基間甲苯基)-6-氨基-5-硝基-1，2-苯並異噻唑(12.0g，0.0381mol)處理，在67-75℃下攪拌兩小時，用亞硝酸叔丁酯(1.50ml)和氯化銅(1.00g)處理，在67-75℃下攪拌40分鐘，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋。有機層用10％鹽酸洗滌，過濾。濾液用水洗滌，在真空中濃縮，得到標題化合物，為固體(10.6g，83.1％)，通過NMR和IR光譜分析鑑定之。
實施例463-(6-甲氧基間甲苯基)-6-氟-5-硝基-1，2-苯並異噻唑的製備 將3-(6-甲氧基間甲苯基)-6-氯-5-硝基-1，2-苯並異噻唑(7.30g，0.0218mol)、氟化鉀(6.33g，0.109mol)、18-冠醚-6(2.31g，0.0872mol)與環丁碸的混合物在154℃下攪拌19小時，冷卻至室溫，倒入冰水中。過濾所得固體，進行矽膠色譜純化，用二氯甲烷洗脫，得到固體，從乙腈中重結晶，得到黃褐色粉末。將粉末從乙酸乙酯重結晶，得到標題化合物，為黃褐色固體(2.09g，29.9％)，通過NMR光譜分析鑑定之。
實施例475-氨基-4-溴-6-氟-3-甲基-1，2-苯並異噻唑的製備 向5-氨基-6-氟-3-甲基-1，2-苯並異噻唑(0.600g，0.00329mol)的1，2-二氯乙烷溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(0.586g，0.00329mol)，然後加入1，1』-偶氮雙(環己烷腈)(0.0200g)。混合物在70℃下攪拌兩小時，另加入N-溴琥珀醯亞胺(0.240g，0.00135mol)，混合物在70℃下攪拌40分鐘。混合物然後冷卻至室溫，過濾，在真空中濃縮，得到殘餘物。殘餘物經過矽膠色譜純化，得到標題化合物(0.870g，100％)，通過NMR光譜分析鑑定之。
權利要求
1.具有結構式I的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的製備方法 其中n是整數1、2、3、4、5或6；Y是氫或C1-C6烷基；Q是C1-C6烷基或可選被取代的苯基、苄基、雜芳基或亞甲基雜芳基，該方法包括(a)在鹼的存在下，具有結構式II的氨基甲酸酯化合物 其中Z和Z1各自獨立地是C1-C6烷基或苄基，可選地在苯基環上被任意組合的一至三個滷素、C1-C4烷基或C1-C4滷代烷基取代；n和Y是如上所述的，與具有結構式III的胺化合物反應，QNH2(III)其中Q是如上所述的，生成式I中Y是氫或C1-C6烷基的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物；和(b)可選地烷基化其中Y是氫的式I化合物，生成其中Y是C1-C6烷基的式I化合物。
2.根據權利要求1的方法，其中式II化合物中的雙鍵以(Z)-構型佔優勢。
3.根據權利要求1的方法，其中的鹼選自由三(C1-C6烷基)胺、雜環叔胺和鹼金屬C1-C6醇化物組成的組。
4.根據權利要求3的方法，其中的鹼選自由1，8-二氮雜二環並[5.4.0]十一碳-7-烯和1，5-二氮雜二環並[4.3.0]壬-5-烯組成的組。
5.根據權利要求1的方法，其中在一種溶劑的存在下，氨基甲酸酯化合物與胺化合物反應。
6.根據權利要求5的方法，其中的溶劑選自由羧酸醯胺、二烷基亞碸、芳族烴、滷代芳族烴、脂族烴、滷代脂族烴、醇、酮、醚、腈和水及其混合物組成的組。
7.根據權利要求1的方法，其中在約20℃至150℃的溫度下，氨基甲酸酯化合物與胺化合物和鹼反應。
8.根據權利要求1的方法，其中步驟(b)包括在鹼的存在下，其中Y是氫的式I化合物與具有結構式IV的烷基滷或具有結構式V的二烷基硫酸酯反應， 其中X是氯、溴或碘，Y是C1-C6烷基。
9.根據權利要求1的方法，其中n是1；Y是氫或C1-C4烷基；Q是 G是CH2或一條鍵；G1是CX5或N；G2是CX4或N；X1是氫、滷素或可選被一個環氧基取代的C1-C6烷基；X2是氫、滷素NRR1、CO2R2、C(O)R3、OR4、SO2R5、SO2NR6R7、C(R8)(OR9)2、C(R10)＝NOR11、C(R12)＝C(R13)-C(OR14)＝NOR15、CH2O-NCO2R16，1，3-二氧雜環戊烷，可選地被一個C1-C6烷氧基或者一或兩個C1-C4烷基取代，1，3-二氧雜環戊二烯酮，可選地被一個C1-C6烷氧基或者一或兩個C1-C4烷基取代，或C1-C4烷基，可選地被一個CO2R2基團和一個滷原子取代，X3是氫、滷素、C1-C4滷代烷基、CO2R17、氰基、C1-C4滷代烷氧基、OR18或C1-C4烷基，或者X1和X2與它們所連接的原子一起可以構成五元或六元的環，其中X1X2或X2X1代表-OC(R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)＝N-、-CH＝CHCH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)＝N-、-ON(R25)C(O)-、-OC(CO2R26)＝C(R27)-、-NC(R28)＝C(SR29)-、-CH＝C(CO2R30)O-、-CH2CH(R31)O-或-OC(R32)(R33)C(O)-，或者X2和X3與它們所連接的原子一起可以構成五元或六元的環，其中X2X3或X3X2代表-NC(R34)＝NC(S)-、-N(R35)N＝C(R36)-、-N(R37)C(R38)＝N-、-N(R38)C(O)CH2O-、-N(R39)C(O)CH＝CH-、-S-N＝C(R40)-、-O-N＝C(R41)-、-N＝N-N(R42)-、-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-或-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-；X4是氫、滷素或OR19；X5是氫或滷素；R、R56、R64、R69、R70、R77和R91各自獨立地是氫、SO2R49、C1-C4烷基、C3-C7環烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、苯基或苄基；R1是氫、SO2R50、C(O)R51、氨基或可選被CO2R52或C(O)R53取代的C1-C4烷基；R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82和R88各自獨立地是氫、C1-C8滷代烷基、C3-C8烯基、C3-C6炔基、苯基、苄基、糠基、吡啶基、噻吩基，C1-C8烷基，可選地被CO2R54、嗎啉或C(O)R55取代，或鹼金屬、鹼土金屬、銨或有機銨陽離子；R3、R66、R67、R81、R85和R89各自獨立地是氫、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、NR56R57、苯基或苄基；R4、R18、R19和R65各自獨立地是氫、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C1-C4滷代烷基、C(O)R58、C(S)R59或苄基；R5和R72各自獨立地是C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、NR60R61、咪唑或吲唑；R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、R45、R46、R63和R80各自獨立地是氫或C1-C4烷基；R7是氫、C3-C6烯基、C3-C6炔基、苄基或可選被氰基或C(O)R62取代的C1-C4烷基；R8和R27各自獨立地是氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R9和R90各自獨立地是C1-C6烷基；R10是氫、C1-C6烷基、苯基或苄基；R13、R24和R36各自獨立地是氫、C1-C6烷基或滷素；R23是氫或NR63R64；R34是氫、C1-C4烷基或C1-C4滷代烷基；R37是氫、C1-C4烷基或C2-C8烷氧基烷基；R38和R39各自獨立地是氫、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、C3-C6烯基或C3-C6炔基；R40、R41和R42各自獨立地是氫、滷素、氰基、OR65、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(＝NOR69)，C1-C8烷基、C3-C7環烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基，其中每個基團可選地被任意組合的一至六個滷原子、一至三個C1-C10烷氧基、一或兩個C1-C6滷代烷氧基、一或兩個NR70R71基團、一或兩個S(O)qR72基團、一或兩個氰基、一或兩個C3-C7環烷基、一個OSO2R73基團、一或兩個C(O)R74基團、一或兩個CO2R75基團、一或兩個C(O)SR76基團、一或兩個C(O)NR77R78基團、一至三個OR79基團、一或兩個P(O)(OR80)2基團、一個可選被一至三個C1-C4烷基取代的1，3-二氧雜環戊烷、或一個可選被一至三個C1-C4烷基取代的1，3-二噁烷取代，或苯基或苄基，可選地被任意組合的一至三個滷原子、一至三個C1-C6烷基、一至三個C1-C6烷氧基、一個C3-C7環烷基、一個C1-C4滷代烷基、一個C1-C4烷硫基、一個氰基、一個硝基、一個C(O)R81基團、一個CO2R82基團、一個OR83基團、一個SR84基團、一個C1-C6烷氧基甲基、一個羥甲基、一個C3-C8烯氧基甲基或一個C1-C8滷代烷氧基甲基取代；R43、R44、R47和R48各自獨立地是氫、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基或C3-C7環烷基，或者R43與R44或R47與R48可以與它們所連接的原子一起構成C3-C7環烷基；R49、R50和R86各自獨立地是C1-C6烷基、NR93R94、C1-C4滷代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基或苄基；R51、R52、R53、R54、R55、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R71、R73、R74、R78、R87和R92各自獨立地是氫、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6滷代烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、苯基或苄基；R79、R83和R84各自獨立地是氫、C(O)R85、SO2R86、C1-C6滷代烷基、C2-C6烯基、C5-C8環烯基、C2-C6炔基、苯基、苄基，或C1-C10烷基，可選地被一個羥基、苄氧基、OC(O)R87、C1-C6烷氧基、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2、C(O)NR91R92或氰基取代；R93和R94各自獨立地是氫、C1-C4滷代烷基、C2-C6烯基、C3-C8環烷基，C1-C8烷基，可選地被一或兩個C1-C4烷氧基或一個氰基烷基取代，或苄基或苯基，可選地被任意組合的一至三個滷原子、一至三個C1-C4烷基、一至三個C1-C4滷代烷基、一至三個C1-C4烷氧基、一至三個C1-C4滷代烷氧基、一個氰基或一個硝基取代，或者R93和R94與它們所連接的原子一起構成5至12元的單環或稠合的二環、雜環，可選地被一個或更多基團取代，取代基獨立地選自滷素、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4滷代烷氧基和C1-C4滷代烷基磺醯基；p和q各自獨立地是0、1或2；Z和Z1各自獨立地是C1-C4烷基。
10.根據權利要求9的方法，其中Y是氫或甲基；X1是氫、氟或可選被一個環氧基取代的C1-C3烷基；X2是氫、滷素NRR1、CO2R2、C(O)R3、OR4、SO2R5、SO2NR6R7、C(R8)(OR9)2、C(R10)＝NOR11、C(R12)＝C(R13)-C(OR14)＝NOR15、CH2O-NCO2R15，1，3-二氧雜環戊烷，可選地被一個C1-C6烷氧基或者一或兩個C1-C4烷基取代，1，3-二氧雜環戊二烯酮，可選地被一個C1-C6烷氧基或者一或兩個C1-C4烷基取代，或C1-C4烷基，可選地被一個CO2R2基團和一個滷原子取代，X3是氫、滷素、C1-C4滷代烷基、CO2R17、氰基、C1-C4滷代烷氧基、OR18或C1-C4烷基，或者X1和X2與它們所連接的原子一起可以構成五元或六元的環，其中X1X2或X2X1代表-OC(R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)＝N-、-CH＝CHCH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)＝N-、-ON(R25)C(O)-、-OC(CO2R26)＝CH-、-NC(R28)＝C(SR29)-、-CH＝C(CO2R30)O-、-CH2CH(R31)O-或-OC(R32)(R33)C(O)-，或者X2和X3與它們所連接的原子一起可以構成五元或六元的環，其中X2X3或X3X2代表-NC(R34)＝NC(S)-、-N(R35)N＝C(R36)-、-N(R37)C(R38)＝N-、-N(R38)C(O)CH2O-、-N(R39)C(O)CH＝CH-、-S-N＝C(R40)-、-O-N＝C(R41)-、-N＝N-N(R42)-、-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-或-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-；X4是氫、滷素或OR19；X5是氫或滷素；R、R64、R69和R77各自獨立地是氫、SO2R49或C1-C4烷基；R1是氫、SO2R50、C(O)R51、氨基或可選被CO2R52或C(O)R53取代的C1-C4烷基；R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82和R88各自獨立地是氫、C3-C6烯基或可選被CO2R54、嗎啉或C(O)R55取代的C1-C4烷基；R3、R66、R67、R85和R89各自獨立地是氫、C1-C4烷基或NR56R57；R4、R18和R19各自獨立地是氫、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、C(O)R58、C3-C4烯基或C3-C4炔基；R56是SO2R49；R57是氫或C1-C4烷基；R5和R72各自獨立地是NR60R61或吲唑；R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、R45、R46和R80各自獨立地是氫或甲基；R7是可選被氰基或C(O)R62取代的C1-C4烷基；R8是氫或C1-C4烷氧基；R9和R90各自獨立地是C1-C4烷基；R10是氫或C1-C3烷基；R13、R24和R36各自獨立地是氫或氯；R23是NR63R64；R34是C1-C3滷代烷基；R37是C2-C4烷氧基烷基；R38和R39各自獨立地是C1-C3滷代烷基、C1-C3烷基或炔丙基；R40、R41和R42各自獨立地是氫、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(＝NOR69)，C1-C3烷基，可選地被任意組合的一或兩個滷原子、一或兩個C1-C3烷氧基、一或兩個C1-C3滷代烷氧基、一個SO2R72基團、一或兩個氰基、一個C3-C5環烷基、一個OSO2R73基團、一個C(O)R74基團、一個CO2R75基團、一個C(O)SR76基團、一個C(O)NR77R78基團、一至兩個OR79基團、一個P(O)(OR80)2基團、一個1，3-二氧雜環戊烷基或一個1，3-二噁烷基取代，或苯基，可選地被任意組合的一個滷原子、一或兩個甲基、一個甲氧基、一個滷代甲基或一個OR83基團取代；R43、R44、R47和R48各自獨立地是氫或甲基，或者R43與R44或R47與R48可以與它們所連接的原子一起構成環丙基；R49、R50和R86各自獨立地是C1-C4烷基或NR93R94；R51、R52、R53、R54、R55、R58、R60、R61、R62、R73、R74、R78和R87各自獨立地是氫、C1-C4烷基或C1-C4滷代烷基；R79和R83各自獨立地是氫、C(O)R85、SO2R86、C1-C4滷代烷基、C3-C4烯基，或C1-C3烷基，可選地被一個OC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2或氰基取代；R93和R94各自獨立地是氫或C1-C8烷基；p是0、1或2；Z和Z1各自獨立地是甲基或乙基。
11.根據權利要求1的方法，用於具有結構式VI的6-(三氟甲基)尿嘧啶化合物的製備 其中Y是氫或甲基；X5是氫或滷素；R40是氫、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68，C1-C3烷基，可選地被任意組合的一或兩個滷原子、一或兩個C1-C3烷氧基、一或兩個C1-C3滷代烷氧基、一個SO2R72基團、一或兩個氰基、一個C3-C5環烷基、一個OSO2R73基團、一或兩個OR79基團、一個P(O)(OR80)2基團、一個1，3-二氧雜環戊烷基或一個1，3-二噁烷基取代，或苯基，可選地被任意組合的一個滷原子、一或兩個甲基、一個甲氧基、一個滷代甲基或一個OR83基團取代；R66、R67、R85和R89各自獨立地是氫、C1-C4烷基或NR56R57；R56是SO2R49；R57是氫或C1-C4烷基；R49和R86各自獨立地是C1-C4烷基或NR93R94；R93和R94各自獨立地是氫或C1-C8烷基；R68和R88各自獨立地是氫、C3-C6烯基，或C1-C4烷基，可選地被CO2R54、嗎啉或C(O)R55取代；R54、R55、R60、R61、R73和R87各自獨立地是氫、C1-C4烷基或C1-C4滷代烷基；R72是NR60R61或吲唑；R79和R83各自獨立地是氫、C(O)R85、SO2R86、C1-C4滷代烷基、C3-C4烯基，或C1-C3烷基，可選地被OC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2或氰基取代；R80是氫或甲基；R90是C1-C4烷基。
全文摘要
從具有結構式(II)的氨基甲酸酯化合物製備具有結構式(I)的6－(全氟烷基)尿嘧啶化合物的改進方法。
文檔編號C07D417/04GK1344258SQ00805194
公開日2002年4月10日 申請日期2000年2月14日 優先權日1999年2月16日
發明者V·卡米斯瓦蘭 申請人:巴斯福股份公司