嗎啡喃衍生物的晶體及其製備方法

2023-08-01 15:17:21

專利名稱：：嗎啡喃衍生物的晶體及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種17-環丙基甲基3,1,二羥^，501-環^-6|^[^甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯MS]嗎啡喃鹽鵬的晶體及其製備方法，戶腿晶體具有lW、利尿和iW作用並可用作誠、利殿BiW齊啲活性成分。
背景技術：
：由以下結構式(I)表示的17-環丙基甲基3，l,二,縫4，5a-環^6P-[N-甲S"反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯錢]嗎啡喃鹽,描述在專利文獻1中。該化^被證明是一種可用作止痛、利尿和lW劑活性成分的化合物。專利文獻1具露了該化^及其理化性質。[專利文獻1]:曰本專利No，2525552(實施例68)^&Xth^結構式(I)所表示的化合物的的物理性質的深入研究中，本發明人發現儘管根據專利文獻1中實施例68製備的化合物(I)是如圖4中所示的非晶態，但當使用與前述方法不同的方法審恪時，化合物(I)具有多晶形，即存在如之後所描述的A-型、B-型或C-型晶體。通常，一個具有多晶形的化合物有時在不同晶體之間具有不同物理'ttM。特別是在醫藥領域，己知在溶解度、溶解速度、穩定性、或吸雌等方面不同。因此，由於晶型的不同，甚至可能4頓同樣的化合物卻沒有提供希望的效力或者產生不同於預期的效力，導致不可預料的狀況。因為這個原因，需要衝共具有穩定質量的化合物，其可以被預期一直具有穩定的效力。所以，當具有多晶形的化合物用作藥物時，必須穩定地提供具有均一晶型的化合物以確保其均一的質量和穩定的效力。上述結構式(I)所表示的化合物的晶體的存在性在之前是完全未知的，並且專利文獻1也沒有描述或者暗示其晶體或多晶形的存在。因此，本發明人比較了依照封忟獻1中鄉例68製備的化糊(I)的非晶態和用與戰方法不同的方法製備的化糊(I)的晶體。結果，發現非晶態的化合物製備後質量不一致並且純度低，而晶體不存在這些問題並且可以極好的作為藥物的活性成分或者作為用於分析藥物的製品。
發明內容本發明包括以下
發明內容(1)17-環丙基甲基3，1爺二羥^，501-環^6^[^甲吝反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯ES]嗎啡喃鹽,的晶體。(2)戰第(1)項戶艦化J的晶體，在其X-射線粉末衍射圖中約12.0°、約18.9°和約19.2°的20角位置具有高強度衍射峰。(3)，第(1)項所述化合物的晶體，在其X-射線粉末衍射圖中約7.6。、約15.9°和約18.5°的20角位置具有高強度衍射峰。(4)，第(1)項所述化，的晶體，在其X-射線粉末衍射圖中約7.2。、約17.2°和約21.2°的2e角位置具有高強度衍射峰。(5)製備上述第(1)項或第(2)項所述晶體的方法，包括將17-環丙基甲基3，1帶二羥^4，501-環^6|^^甲吝反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯1^]嗎啡喃與鹽酸在良好溶劑中反應，然後將反應溶液與不良溶劑混合併攪拌混合物。(6)如，第(5)項所述的方法，其中所述良好溶劑是甲醇並且不良溶劑是2-丙醇。(7)製備±^第(1)項或第(3)項所述晶體的方法，包括將17-環丙基甲基3，14卩-二羥-4，50環^6|3~[^甲募反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯ES]嗎啡喃與鹽酸在水中反應，然後放置反應溶液。(8)製備上述第(1)項或第(3)項所述晶體的方法，包括將17-環丙基甲基3，1鄰二羥^4，50[-環軋6^[^甲基反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯tlS]嗎啡喃與鹽酸在水中反應，接著向反應溶液中加入乙醇然後在放置或攪,餘物之前減壓蒸去一部分、,lj。(9)製備上述第(1)到(4)項任一項所述晶體的方法，包括在選自甲瞎2-丙醇、乙Sfy水、水和乙醇的、總l仲將17-環丙基甲基3，l鄰-二羥S"4，5a-環^6{5^-甲募反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯錢]嗎啡喃鹽,重結晶。(10)製備上述第(1)項或第(2)項所述晶體的方法，包括在甲斷2-丙醇中將17-環丙基甲基3，1爭二羥-4，5(1-環氧-6^^甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯氨基]嗎啡喃與鹽酸反應得到的17-環丙基甲基3，1鄰二羥^4，501-環^鄰_|^-甲吝反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯,]嗎啡喃鹽^t重結晶。(11)製備，第(1)項或第G)項所述晶體的方法，包括在乙,水或水中將17-環丙基甲基3，1，二羥~4,501-環氧-6&[^甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯氨基]嗎啡喃與鹽酸反應得到的17-環丙基甲基3，1爭二羥~4，5(1-環^6^^-甲吝反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯^^]嗎啡喃鹽^￡結晶。(12)製備上述第(1)項或第(4)項所述晶體的方法，包括在乙醇中將17-環丙基甲基3，1爭二羥編，5(1-環^6^[^甲募反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯錢]嗎啡喃與鹽酸反應得到的17-環丙基甲基3，14|3~二^^，5(1-環^6|3-[^甲^"反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯氨蜀嗎啡喃鹽麟重結晶。本發明的晶體;SiS於作為想要在製備後具有恆定的產物PH值並且具有穩定質量的藥物。晶體中作為首要雜質的順式異構體含量極低，並且所述晶體是高純度的。發明的最佳實施方式本發明衝共一種前述結構式(I)所表示化，的晶體。本發明的晶體可以由以下所述的任意方法而製備。將17-環丙基甲基3,1爭二羥^4>-環氧~6^^甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯氨蜀嗎啡喃(在下文中，有時，稱為'、游離嗎啡喃衍生物")與鹽酸在良好、歸i仲反應，然後將反應溶液與不良、凝1」混合#混合物。良好溶劑的例子包括甲醇、乙醇和正丙醇；,甲醇。不良溶劑的例，括2-丙醇、2-丁醇和叔丁醇；優選2-丙醇。用於與鹽酸反應的良好翻啲量基於每1g游離嗎啡喃衍生物一般為2到100mL，t^8至lJ12mL。鹽酸一般以O.l到12N的濃度使用，1到2N。鹽酸的量一般是0.9到I,5當量，雌1.0到1.1當量。良好翻訴n不良、凝啲1^只比一般為1到3:5,雌1.5到2.5:5。在與不良、凝IJ混合併且,混合物之後，雌加入晶種。這裡所〗頓的晶種的例^括A-型晶體或C-型晶體。力口入晶種之後，混，一般1到30天，雌1到5天。該攪拌是在0到30。C下進行的。在±^^#下使用甲醇作為良好似及2-丙醇作為不良自腿行處理以鄉一種結構式(I)所表示化合物的A-型晶體，即，在其X-射線粉末衍射圖中約12,0°、約18.9°和約19.2°的20角位置具有高強度衍射峰的晶體。將游離嗎啡喃衍生物與鹽酸在水中反應，然後反應溶液。用作溶劑的水的量基於每1g游離嗎啡喃衍生物一般為2到100mL，■6到8mL。鹽酸一般以0.1到12N的濃度使用，優選1到2N。鹽酸的量一般是0.9到1.5當量，優選0,95到1.05當量。在加入鹽酸之後，可以任選地加入晶種。這裡所^ffi的晶種的例子包括實施例4中的B-型晶體。在加入鹽酸和任3&t也加入晶種之後，混合物一皿置1到10天，優選1到4天。在上述剝牛下進行處理以提供一種上述結構式(I)所表示化合物的B-型晶體，即，在其X-射線粉末衍射圖中約7.6°、約15.9°和約18.5°的20角，具有高強度衍射峰的晶體。將游離嗎啡喃衍生物與鹽酸在水中反應，接著向反應溶液中加入乙醇然後在腿或攪賊餘物之前離蒸去1分翩。用作、凝啲水的量基於每1g游離嗎啡喃衍生物一般為1到100mL，雌2至!J4mL。鹽酸一般以0.1到12N的濃度使用，優選1N。鹽酸的量一般是0.9到1.5當量，雌0,95至IJ1.05當量。水和乙醇的體積比一般為0.5到2:1，雌0.75到1.25:1。在加入乙醇之後，Mffi蒸餾除去一部分激U;這裡，、^L縮度一般是2到10倍，優選3到5倍。然後，鵬餘物一it^g1到30天，雌1到10天。在，條件下進行處理以提供上述結構式(I)所^化合物的B-型晶體,即，在其X-射線粉末衍射圖中約7.6°、約15.9°和約18.5°的2e角爐具有高弓M衍射峰的晶體。在選自甲,2-丙醇、乙ify水、7X^乙醇的、輸l仲將17-環丙基甲基3，1鄰-二^^4,501_環^_6(3>[1^甲^"反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯縫]嗎啡喃鹽鵬重結晶。第四種方法中用於製備17-環丙基甲基3，l爭二^^4,5a-環軋6(3-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯氨基]嗎啡喃鹽酸鹽的方法沒有特別的限制；其例子包括涉及將游離嗎啡喃衍生物與鹽酸反應的方法。在用作重結晶溶劑的甲醇/2-丙醇中甲醇與2-丙醇的體積比一般為1到3:5，優選1.5到2.5:5。在用作重結晶、凝啲乙,水中乙醇與水的體積比一般為0.5到2:1,雌0.75到1.25:1。重結晶蹄啲量基於每1g鹽離一般為10到100mL，雌30到40mL。使用甲醇/2-丙醇作為重結晶、凝l」J^共id逸的A-型晶體；使用乙H7水或水作為重結晶溶劑提供B-型晶體。使用乙醇作為重結晶溶劑還提供上述結構式(I)所^化合物的c-型晶體，艮P，在X-射線粉末衍射圖中約7.2°、約17.2°和約21.2°的2e角雌具有高強度衍射峰的晶體。所得晶體可以M3i常規方法洗滌和乾燥而分離。如分別在圖l、2禾口3中戶;f^;，本發明的A-型、B-型和C-型晶皿有基本相同的X-射線粉末衍射圖譜；並且如在圖5、6禾卩7中分別所示，具有基擬目同的紅外吸收光譜。^光譜數據不能l^格Jii析，因為它會由於其本性而變化。作為例子，由於》射線粉末衍射光譜的本性，衍射角2e和總體圖案在確定晶體的身份中是重要的；而相對強度有時可以根據晶體生長的方向、晶體顆粒的大小和測量條件而變化。另外，對於紅外吸收光譜數據來說，總體圖案在確定晶體的身份中也是重要的；但圖案有時可以根據測量的剝牛而變化。所以，本發明的晶體包括那些具有與本發明晶體的x-射線粉末衍射光譜或紅外衍射光譜數據總體類似圖案的晶體。附圖簡述圖1是17-環丙基甲基3，1爭二羥編,501-環^6&[^甲^反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯MS]嗎啡喃鹽酸鹽的A-型晶體的X-射，末衍射圖；圖2是17-環丙基甲基3，1，二羥^>4,5(1-環^6|^^甲募反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯^^]嗎啡喃鹽離的B-型晶體的X-射線粉末衍射圖；圖3是17-環丙基甲基3，14^二羥5>4，501-環軋6^^甲"反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯MS]嗎啡喃鹽酸鹽的C-型晶體的X-射^末衍射圖；圖4是專利文獻1中公開的17-環丙基甲基3，1爭二茅>4，5(^環^6(3-[^甲S"反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯氨蜀嗎啡喃鹽鵬的非晶態粉末的X-射線粉末衍射圖；圖5是17-環丙基甲基3，1,二羥編,501-環^6^^甲吝反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯,]嗎啡喃鹽,的A-型晶體的紅外吸收光譜；圖6是17-環丙基甲基3，1爭二羥^>4,501-環^6|3"[^甲吝反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯^^]嗎啡喃鹽鵬的B-型晶體的紅外吸收光譜；圖7是17-環丙基甲基3，1,二^^4,501-環氡6^[^甲晷反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯ES]嗎啡喃鹽鵬的C-型晶體的紅外吸收光譜；圖8是專利文獻1中公開的17-環丙基甲蟇3，14(3二^^4，501-環軋6&[^甲S"反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯氨割嗎啡喃鹽酸鹽的非晶態粉末的紅外吸收光譜。本說明書包括了在日本專利申請No.2005-110096說明書和域附圖中披露的部分或全部內容，它是本申請的優先權文本。實施例本發明基於以下實施例而被更加具體地描述。但是，發明不僅限於這些實施例。對照實施例1化合物(I)的非晶態粉末取2.02g17-環丙基甲基3，1爭二^~4，501-環^6(3^-甲^反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯^^]嗎啡喃，然後將其懸浮於20mL乙醇中，接著加入4.2mL1N的鹽酸，然後^L縮和千燥混合物從而麟2.34g標題化合物的非晶態粉末。其紅外吸收光譜如圖8所示。其X-射線粉末衍射圖如圖4所示。對照實施例2化合物(I)的非晶態粉末取3.00g17-環丙基甲基3，1,二,4,501-環^6(^^甲^反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯錢]嗎啡喃，然後將其懸浮於30mL乙醇中，接著加入6.25mL1N的鹽酸，然後、泉縮和千燥混合物從而織3.45g標題化合物的非晶態粉末。該化合物具有與在對照實施例1中獲得的化，相同的紅外吸收光譜。對照實施例3化合物(I)的非晶態粉末取2.01g17-環丙基甲基3，1,二，衡，5(1-環^6|^^甲吝反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯氨基]嗎啡喃，然後將其懸浮於20mL乙醇中，接著加入4,2mL1N的鹽酸，然後鵬和乾燥混合物從而鄉2.31g標題化鋤的非晶態粉末。該化合物具有與頓照實施例1中獲得的化，相同的紅外吸收光譜。實施例1化合物(I)的A-型晶體取2,00g17-環丙基甲基3，1爭二^^4，5(1-環氧6|3^-甲吝反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯錢]嗎啡喃，然後將其懸浮於20mL甲醇中，接著在過齢前加入4.4mLlN的鹽酸。將i^液加入到50mL的2-丙醇中，然後攪拌。向其中加入實施例7中的C-型晶體或實施例2或3中的A-型晶體作為晶種，攪拌5天然後過濾，接著在室溫下千燥晶體。結果，得到1.828標題化，的^型晶體。其紅外吸收光譜如圖5所示。其X-射，末衍射圖如圖1所示。實施例2化合物(I)的A-型晶體取20.65g17-環丙基甲基3，14^二羥>4>-環軋6&[^甲吝反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯mS]嗎啡喃，然後將其懸浮於200mL甲醇中，接著在過濾之前加入22,6mL2N的鹽酸。將滄液加入到500mL的2-丙醇中，然後攪拌。向其中加入實施例7中的C-型晶體或實施例1或3中的A-型晶體作為晶種，攪拌過夜然後過濾，接著在室溫下千燥晶體。結果，得到16.66g標題化激的A-型晶體。該化合物具有與實施例1中獲得的化合物相同的X-射線衍射圖和紅外吸收光譜。實施例3化，(I)的A-型晶體取2.00g17-環丙基甲基3，1爭二,跑，5(1-環軋6|^[^甲吝反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯錢]嗎啡喃，然後將其懸浮於20mL甲醇中，接著在過濾之前加入4.4mL1N的鹽酸。將、搶液加入到50mL的2-丙醇中，然後。向其中加入實施例7中的C-型晶體或實施例1或2中的A-型晶體作為晶種，攪拌過夜然後過濾，接著在室溫下千燥晶體。結果，得到1.21g標題化的A-型晶體。該化合物具有與實施例1中獲得的化溯相同的紅外吸收光譜。實施例4化合物(I)的B-型晶體取10.01g17-環丙基甲基3,1鄰二羥^4，501-環^6|3^-甲基反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯tlS]嗎啡喃，然後將其懸浮於79mL水中，接著加入20.8mL1N的鹽酸。混合物在暗處腿4天；將所產生的晶條室溫到40°C下MJB1濾湘千燥。結果，得到6.87g標題化，的B-型晶體。其紅外吸收光譜如圖6所示。其X-射線粉末衍射圖如圖2所示。實施例5化合物(I)的B-型晶體取2.01g17-環丙基甲基3,14(3~二^^4,5(1-環軋6(^^甲吝反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯t:S]嗎啡喃，然後將其懸浮於14mL水中，接著加入4.2mLlN的鹽酸。向其中加入實施例4或6中的B-型晶體作為晶種，在暗處爐3天；將所產生的晶tt室溫到40°C下,過濾湘千燥。結果，得到0,61g標題化合物的B-型晶體。該化合物具有與實施例4中獲得的化^I相同的紅外吸收光譜。實施例6化合物(I)的B-型晶體取2.01g17-環丙基甲基3，1爭二宇^4，501-環軋6卩-[^甲吝反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯氨基]嗎啡喃，然後將其懸浮於5.8mL水中，接著加入4.2mLlN的鹽酸。向所產生的溶液中加入10mL的乙醇，然後鵬歉縮直到溶液S1:為6.3g。^tWS於&Jd8天；然後將所產生的晶條室溫下Mffi過辦口乾燥。結果，得到1.67g標題化合物的B-型晶體。該化，具有與實施例4中獲得的化，相同的X射線粉末衍射圖和紅夕順收光譜。實施例7化合物(I)的C-型晶體取2.02g17-環丙基甲基3，1，二!^4，5(1-環氣6|3>[^甲募反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯錢]嗎啡喃,然後將其懸浮於100mL乙醇中，接著加入4.2mL的1N的鹽酸。將所產生的溶液自、MI和乾燥得到固體。向其中加入200mL，加熱到40到50°C溶解，接著鵬、鵬該溶液使^L縮後m為17.31g。^t縮液暗處隨12天；將所產生的晶條室溫下過淑卩乾燥。結果，得到1.92g標題化合物的C-型晶體。其紅外吸收光譜如圖7所示。其X-射,末衍射圖如圖3所示。實施例8化^;a)的c-型晶體取2.00g17-環丙基甲基3,1爭二笑4>-環16|3^-甲吝反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯氨基]嗎啡喃，然後將其懸浮於lOOmL乙醇中，接著加入4,2mL1N的鹽酸。將所產生的溶液Mffi鄉和千嫩尋到固體。向其中加入200mL乙醇，力口熱到40到50。C溶解，接著將該溶液,t縮使^t縮後重量為1731g。向其中加入實施例7中的C-型晶體作為晶種，暗處腿4天；將所產生的晶條室溫下過濾湘千燥。結果，得到1.77g標題化合物的C-型晶體。該化合物具有與實施例7中獲得的化合物相同的紅外吸收光譜。檢測實施例1Mil使用高效液相色譜(HPLC)測定對照實施例3中得到的非晶態粉末和實施例2、5和8中得到的晶體的純度。柱YMC-PackODS-AM-303流動相溶液A:50mmol/L"磷酸二氫鈉水溶液，溶液B:50mmol/L"磷酸二氫鈉水溶液/乙腈=60/40(v/v)流動相中溶液B的組成0至lJ30min,:0_>50%，3(^lJ75min.:50—ioo%，75至廿90mia:100%，90至lj120min.:0%。t^3^:1ml7min松溫40。CUV:210nm如表1中所示，本發明17-環丙基甲基3，14^二羥S"4,5(x-環^r6^[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯氨基]嗎啡喃鹽酸鹽的晶體因為其極低的順式異構體(17-環丙基甲基3,14(3~二14，501-環^6(^^甲吝順式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯氨基]嗎啡喃)含量而具有高濃度，域頓式異構體作為首要雜質包含於化合物中。[表1]tableseeoriginaldocumentpage14檢測實施例2對照實施例1到3中得到的非晶態粉斜喊施例1到3中得到的A-型晶條取100mg，向其中加入10mL去碳酸水以溶解，然後測定pH值。結果如表2所示。[表2]製備後的pH再現性tableseeoriginaldocumentpage14雖然17-環丙基甲基3,14(3~二,501-環氡6|^[^甲募反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯氨基]嗎啡喃鹽酸鹽的非晶態粉末在製備後沒有pH值的再現性，但是本發明的A-型晶體具有穩定的pH值，這對於獲得穩定的質量是非常有用的。所有在本申請中弓l用的出版物、專利和專利申請在這裡全文弓l入參考。工業實用性本發明應用於醫藥領域。權利要求1.17-環丙基甲基-3，14β-二羥基-4，5α-環氧-6β-[N-甲基反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯氨基]嗎啡喃鹽酸鹽的晶體。2.如權利要求1所述的化合物的晶體，其在X-射線粉末衍射圖中約12.0°、約1S.9。和約19.2°的2e角雌具有高破衍射峰。3.如權利要求1所述的化，的晶體，，X-射^^末衍射圖中約7.6°、約15.9°和約18.5°的20角位置具有高強度衍射峰。4，如權利要求1戶腿的化,的晶體雜》射鄉末衍射圖中約7.2°、約17.2°和約21.2°的2e角位置具有高^^衍射峰。5.製備如權利要求1或2戶腿的晶體的方法,包括將17-環丙基甲基3，1鄰-二羥^4，501-環^6(^[^甲^"反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯錢]嗎啡喃與鹽酸在良好、凝i」中反應，接著將反應溶液與不良'凝IJ混合M拌混合物。6.如權利要求5戶腿的方法，其中良好翻提甲醇並且不良激提2-丙醇。7.製備如權利要求1或3戶服的晶體的方法，包括將17-環丙基甲基3，1鄰-二>-環^6(^[^甲基反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯ES]嗎啡喃與鹽酸在水中反應，接著放置反應溶液。8.製備如權禾腰求1或3戶脫的晶體的方法，包括將17-環丙基甲基3，1鄰-二,4，501-環^6^[^甲基反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯ES]嗎啡喃與鹽酸在水中反應，接著向反應溶液中加入乙醇，然後減壓蒸去一部分溶劑，之後放置或攪賊餘物。9.製備如權利要求1到4^^項戶/M的晶體的方法，包括在選自甲斷2-丙醇、乙醇/水、水和乙醇的溶劑中將17-環丙基甲基3,1鄰二羥^4，50[-環氧-鄰_[^甲募反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯錢]嗎啡喃鹽,重結晶。10.製備如權禾腰求1或2戶脫的晶體的方法，包括在甲斷2-丙醇中將17-環丙基甲基3，1鄰二羥^~4>-環^6^>1-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯竊]嗎啡喃與鹽酸反應得到的17-環丙基甲基3，i4(^二夢M-4，5a-環^6(3-[N-甲募反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯錢]嗎啡喃鹽,重結晶。11.製備如權利要求1或3所述的晶體的方法，包括在乙,7K^水中將17-環丙基甲基3,14^二羥^，501-環軋6|3~[^甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯^g]嗎啡喃與鹽酸反應得到的17-環丙基甲基3，l爭二^4,5a-環氣6j3-[N-甲吝反式-3-(3-,基)-丙烯醯^^]嗎啡喃鹽,重結晶。12.製備如權利要求1或4所述的晶體的方法，包括在乙醇中將17-環丙基甲基3，1,二羥*4，501-環軋6&[^甲基反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯錢]嗎啡喃和鹽酸反應得到的n-環丙基甲基3，14^二夢m4，5a-環^6p-[N-甲吝反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯錢]嗎啡喃鹽^&￡結晶。全文摘要本發明涉及提供一種在製備後質量穩定並具有高純度的17-環丙基甲基-3，14β-二羥基-4，5α-環氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯氨基]嗎啡喃鹽酸鹽。提供了包括了其A-型、B-型或C-型晶體的17-環丙基甲基-3，14β-二羥基-4，5α-環氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)-丙烯醯氨基]嗎啡喃鹽酸鹽的晶體，以及製備它們的方法。文檔編號C07D489/08GK101155814SQ20068001097公開日2008年4月2日申請日期2006年4月6日優先權日2005年4月6日發明者武田崇弘,秋元雅裕,脅田尚宜申請人:東麗株式會社