頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉藥物組合物脂質體注射劑的製作方法

2023-08-03 14:01:26

專利名稱：頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉藥物組合物脂質體注射劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉藥物組合物脂質體注射劑及其製法，屬於 醫藥製劑領域。
背景技術：
頭孢曲松鈉(頭孢三嗪，菌必治)，為半合成的第三代頭孢菌素，對G+菌有中度的 抗菌作用，對G_菌的作用強，主要敏感菌有金黃色葡萄球菌、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌、嗜血 桿菌、奈瑟菌屬、大腸桿菌、肺炎克雷白桿菌、沙雷桿菌、各型變形桿菌、枸櫞酸桿菌、傷寒杆 菌、痢疾桿菌、消化球菌、消化鏈球菌、梭狀芽孢桿菌等。在臨床上，頭孢曲松鈉對下呼吸道感染的療效較為滿意，臨床有效率在 75% -100%，細菌清除率一般在90%以上；在治療敗血症的臨床療效和細菌學治癒率上， 因原發病灶的不同，從43%到91%不等，尿路感染、胃腸道感染、膽管感染引起的敗血症治 愈或改善多在90%以上，對腹膜炎引起的敗血症有效率為50%，肺或肺腔膿腫引起的敗血 症有效率僅為33% ；大腸桿菌和其他讓桿菌科細菌所致的尿路感染經本品治療後可獲得滿 意療效，效果優於慶大黴素，對慶大黴素耐藥細菌所致的尿路感染也有一定療效。由於產酶 耐藥菌的不斷出現，從而導致頭孢曲松鈉的療效不斷下降。他唑巴坦鈉是繼舒巴坦鈉和克拉維酸之後的新型青黴烷碸類β -內醯胺酶抑制 劑，其結構式在舒巴坦鈉的基礎上增加一個三氮唑環，以提高抑酶活性。他唑巴坦鈉的抑酶 作用強於舒巴坦，且穩定性由於克拉維酸，尤其對超廣譜β-內醯胺酶(ESBLs)有較強的抑 製作用，是目前很有市場前景的內醯胺酶抑制劑，且具有毒性低、抑酶活性強、穩定性 好等優點。近年來，由於耐藥菌株的增多和ESBLs的出現，致使第三代頭孢菌素的療效下降， 因此目前三代頭孢與他唑巴坦(鈉)的複方研究較為活躍。頭孢哌酮鈉/他唑巴坦鈉 (4 1)產品已上市，頭孢哌酮鈉/他唑巴坦鈉(8 1)，國內已申報臨床。頭孢他啶/他 唑巴坦鈉G 1)的複方製劑也有齊魯製藥公司研製成功，並獲得臨床批文。頭孢曲松鈉在臨床上的使用以注射劑為主，有很多的不良反應如鼻出血、致精神 障礙、致蕁麻疹伴喉頭水腫、致過敏性休克、肝酶升高等。現有上市的本類產品頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉注射劑，普遍存在藥物活性成分不穩 定，長期存放有關物質生產較多，含量降低，這不僅降低了藥效，而且帶來用藥風險，危害患 者利益。CN200910138402. 7公開了一種頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉複合物的製備工藝，先採用 液-液混合，再通過預凍、升華乾燥、再乾燥的過程製備。但是並沒有從根本上解決頭孢曲 松鈉的穩定性的問題，以後得到產品在凍幹過程之前可能就出現不穩定了。CN201010140649. 5公開了一種頭孢曲松鈉/他唑巴坦鈉藥物組合物微球注射劑， 其由頭孢曲松鈉、他唑巴坦鈉、PLA、甘氨膽酸鈉、PEG600和海藻糖組成。微球注射劑由於 含量大量的高分子聚合物，並不利於體內注射，尤其是通過凍幹復溶之後，部分微球已經破例，喪失了活性成分的穩定性。脂質體技術為一新型藥物製劑，具有以下的優點(1)增加藥物的溶解性；(2)降 低藥物的毒性；C3)賦予藥物器官靶向性，對肝、肺、脾、淋巴組織有較強的親和力，使得脂 質體所載的藥物在這些臟器局部維持高濃度，從而起到藥物器官靶向性作用；(4)增加藥 物的緩釋作用；(5)提高對藥物的保護作用。為了提高頭孢曲松鈉的藥效並降低不良反應的發生率，本發明將頭孢曲松鈉與他 唑巴坦鈉作為藥物組合進行聯合運用，其次對頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉藥物組合物用脂質體 進行包裹。根據本發明人的進一步研究，發現已有的3 1或5 1的頭孢曲松鈉和他唑巴 坦鈉的組合雖然在臨床運用非常廣泛，但是採用目前現有技術的製備工藝放大生產之後， 凍乾粉復溶之後的溶液仍存在渾濁，可見異物不合格的現象，而且溶液穩定性很差，要求在 短時間內用完，否則活性成分極易變質，導致藥品質量下降，不適於注射。

發明內容
本發明旨在面對現有上市本品因製備技術手段的限制，參閱眾多相關資料和大量 實驗總結，發現以特定賦形劑和製備工藝的脂質體製備技術對主藥包裹後可以解決一系列 的問題，現對本發明實現內容陳述如下本發明的目的是提供一種頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉藥物組合物脂質體注射劑，其是 由以下重量份數計的組分製成頭孢曲松鈉3份他唑巴坦鈉1份脂質體膜材3-18 份附加劑1. 2-10 份凍幹支持劑6-25 份抗氧化劑0. 1-4 份。作為本發明一優選實施方案，以重量份數計的組分組成為頭孢曲松鈉3份他唑巴坦鈉1份脂質體膜材4-9份附加劑2. 6-4 份凍幹支持劑6-15 份抗氧化劑0. 2-2 份。頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉藥物組合物中頭孢曲松鈉與他唑巴坦鈉的比例為規格為1. Og(頭孢曲松0. 75g與他唑巴坦0. 25g)和2. Og(頭孢曲松1.5g和他唑巴坦 0. 5g)。 製備脂質體注射劑常用的膜材料為磷脂和附加劑，其中磷脂通常可選用天然磷脂 和合成磷脂，所述天然磷脂為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂醯甘油、蛋黃磷脂醯絲 氨酸、蛋黃磷脂醯肌醇、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂醯甘油、大豆磷脂醯絲氨酸、 大豆磷脂醯肌醇中的一種或幾種；所述合成磷脂為二油醯磷脂醯膽鹼、二硬脂酸磷脂醯膽鹼、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼、二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼、二月桂醯磷脂醯膽鹼、二油醯磷脂醯甘 油、二硬脂酸磷脂醯甘油、二棕櫚醯磷脂醯甘油、二肉豆蔻醯磷脂醯甘油、二月桂醯磷脂醯 甘油中的一種或幾種。常用附加劑的膜材料有膽固醇、十八胺、磷脂酸、去氧膽酸鈉和泊洛沙姆188。用於 製備脂質體注射劑的膜材料還有磷脂醯乙醇胺、膽固醇乙醯脂、谷載醇、牛膽酸鈉、磷脂醯 絲胺酸、硬脂醯胺、單硬脂醯磷脂酸、單硬脂醯磷脂醯乙醇胺、二鯨蠟基磷酸鹽(DCP)、二棕 櫚醯磷脂醯乙醇胺、單棕櫚醯磷脂醯乙醇胺、二豆蔻醯磷脂醯乙醇胺。附加劑一般用來調節 膜結構，改變荷電性質，如膽固醇能使脂質體雙分子層膜固化，從而減少自由基的生成，降 低了氧化水平，使脂質體穩定性顯著增強。常用的凍幹支持劑有甘露醇、甘氨酸、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、乳糖、海藻糖，凍幹 支持劑用來支持凍幹後的成形性，起到骨架的作用。常用的抗氧劑有亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、維生素E、抗壞血酸、穀胱甘 肽、沒食子酸丙酯，抗氧劑用來起到保護活性成分免受氧化的作用，對穩定性的提高起到很 大的作用。根據上面所述的頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉藥物組合物脂質體注射劑，其中脂質體膜 材優選為二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼和大豆磷脂醯肌醇的組合，最優選是優選2 1的組合。根據上面所述的頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉藥物組合物脂質體注射劑，其特徵在於附 加劑優選為磷脂醯絲胺酸和十八胺的組合，最優選是1 1的組合。根據上面所述的頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉藥物組合物脂質體注射劑，其在於凍幹支 持劑優選為甘露醇和海藻糖的組合，最優選是1 2的組合。根據上面所述的頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉藥物組合物脂質體注射劑，其中抗氧化劑 優選為焦亞硫酸鈉和維生素C的組合，最優選是2 1的組合。雖然，脂質體的製備工藝早已成為常規技術，但是不同的製備工藝和賦形劑的選 擇並非顯而易見的，本發明人通過長期的創造性勞動獲得採用以上特定成分和含量配比的 賦形劑製備的脂質體製劑具有預料不到的技術效果，提高了包封率和復溶之後的溶解性和 可注射性。本發明的另一個目的是提供頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉藥物組合物脂質體注射劑，其 中製備步驟為(1)首先製備了空白脂質體，將活性成分溶於空白脂質體中，產生包裹，有技術手 段形成較好的包封率。(2)將以及被脂質體膜材包裹的主藥和凍幹支持劑和抗氧化劑配成無菌溶液，按 裝量分裝於西林瓶中，進行常規凍幹。根據上面所述的頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉藥物組合物脂質體注射劑，其所述的脂質 體製備可以選擇為以下多種方法薄膜法由旋轉蒸發儀將脂質體膜材溶液用於有機溶劑後製備脂質體薄膜，然後 將主藥、凍幹支持劑、抗氧化劑溶於薄膜溶液中製備藥物脂質體溶液；乙醇注入法將脂質體膜材溶於乙醇中，用微量輸液器緩慢將溶於含主藥、凍幹支 持劑、抗氧化劑的緩衝鹽注入，製備藥物脂質體溶液；冷凍乾燥法直接配置脂質體膜材溶液和藥物溶液混合，保溫超聲處理，後由高速組織搗碎機劇烈振搖獲得藥物脂質體溶液。本發明優選的製備頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉藥物組合物脂質體注射劑的方法，包括 以下步驟(1)將脂質體膜材和附加劑溶解於有機溶劑中，於旋轉薄膜蒸發器上減壓除去有 機溶劑，獲得了磷脂薄膜；(2)在磷脂薄膜中加入pH值5. 8的磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩衝溶液，振搖，攪拌 使磷脂薄膜完全水化，用高質均質器製備空白脂質體；(3)將頭孢曲松鈉、他唑巴坦鈉、抗氧劑溶於注射用水中經微孔濾膜過濾，加入空 白脂質體混合，55°C超聲處理30min ；再和溶有凍幹支持劑的水溶液混合均勻；(4)按規定裝量分裝於西林瓶中，置於冷凍乾燥機內進行凍幹，檢測合格後包裝入庫。進一步的，凍幹工藝為a、預凍將分裝好的藥液按1 ；TC /分鐘速度降溫至-50 _35°C，保溫冷凍3 小時；b、升華將預凍好的藥物抽真空，至15Pa，然後在7 9小時內勻速緩慢升溫 至-22 -18°C，保溫1 2小時，再在4 6小時內勻速升溫至10 15°C ；c、乾燥將升華完畢階段結束後的藥物在4小時內勻速升溫至30°C，保溫乾燥3 小時，檢測合格後包裝入庫。優選地a、預凍將分裝好的藥液按2V /分鐘速度降溫至_40°C，保溫冷凍3小時；b、升華將預凍好的藥物抽真空，至15 ，然後在8小時內勻速緩慢升溫至_20°C， 保溫2小時，再在5小時內勻速升溫至10°C ；c、乾燥將升華完畢階段結束後的藥物在4小時內勻速升溫至30°C，保溫乾燥3 小時，檢測合格後包裝入庫。上述所述的製備方法中，所述的有機溶劑可以是甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、異丙醇、 乙腈、三氯甲烷、N，N-二甲基甲醯胺中的一種或幾種，優選體積比為1 1的異丙醇和三氯 甲烷的混合溶劑。本發明提供的頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉脂質體注射劑及其製備方法，具有以下優點(1)活性成分頭孢曲松鈉和他唑巴坦鈉通過脂質體技術進行包裹，極大提高了穩 定性，長期放置含量和有關物質幾乎沒有明顯變化，保障了藥品的質量(2)製備工藝簡單有效，涉及設備及操作相對簡單，能耗低無汙染。(3)所涉及輔料對人體毒副作用小，價格低廉。(4)主藥被包裹在脂質體內，能夠降低藥物毒性，增強藥理作用，降低藥物消除速 率，延長作用時間，增加了體內外的穩定性。(5)脂質體作為載體，使得藥物具有了靶向性，極大的提高了療效。(6)提高了製劑的產品質量，減少了毒副作用二
具體實施例方式以下會根據本發明的優選方案給出具體實施方案和實施例的對比例，並進行實驗考查來說明本發明的製備效果。所用的實施例、對比例、試驗例都是對本發明的進一步解釋 說明，不可作為是對發明的進一步限制。實施例1頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉藥物混合物脂質體的製備處方(100瓶)頭孢曲松鈉75g他唑巴坦鈉25g二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼66. 7g大豆磷脂醯肌醇33. 3g磷脂醯絲胺酸32. 5g十八胺32. 5g甘露醇50g海藻糖IOOg焦亞硫酸鈉3. 33g維生素 C1.67g製備過程(1)將66. 7g 二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼、33. 3g大豆磷脂醯肌醇、32. 5g磷脂醯絲胺 酸、32. 5g十八胺溶解於1200ml體積比為1 1的異丙醇和三氯甲烷的混合溶劑中，於旋轉 薄膜蒸發器上減壓除去有機溶劑，獲得了磷脂薄膜；(2)在磷脂薄膜中加入pH值5. 8的磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩衝溶液600ml，振 搖lOmin，攪拌使磷脂薄膜完全水化，用高質均質器製備空白脂質體；(3)將75g頭孢曲松鈉、25g他唑巴坦鈉、3. 33g焦亞硫酸鈉、1. 67g維生素C溶於 800ml注射用水中經0. 45 μ m微孔濾膜過濾，加入空白脂質體混合，55°C超聲處理30min ；再 和50g甘露醇、IOOg海藻糖的水溶液800ml混合均勻；(4)按規定裝量分裝於西林瓶中，置於冷凍乾燥機內進行凍幹a、預凍將分裝好的藥液按2V /分鐘速度降溫至_40°C，保溫冷凍3小時；b、升華將預凍好的藥液抽真空，至15 ，然後在8小時內勻速緩慢升溫至_20°C， 保溫2小時，再在5小時內勻速升溫至10°C ；c、乾燥將升華完畢階段結束後的藥液在4小時內勻速升溫至30°C，保溫乾燥3 小時，製得頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉藥物組合物脂質體注射劑。對比例1頭孢曲松鈉他嗶巴坦鈉藥物混合物脂質體的製備處方(100瓶)頭孢曲松鈉75g他唑巴坦鈉25g二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼66. 7g大豆磷脂醯肌醇33. 3g磷脂醯絲胺酸32. 5g十八胺32. 5g甘露醇50g海藻糖IOOg
焦亞硫酸鈉3. 33g維生素 C1. 67g製備過程(1)將66. 7g 二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼、33. 3g大豆磷脂醯肌醇、32. 5g磷脂醯絲胺 酸、32. 5g十八胺溶解於1200ml體積比為1 1的異丙醇和三氯甲烷的混合溶劑中，於旋轉 薄膜蒸發器上減壓除去有機溶劑，獲得了磷脂薄膜；(2)在磷脂薄膜中加入pH值5. 8的磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩衝溶液600ml，振 搖lOmin，攪拌使磷脂薄膜完全水化，用高質均質器製備空白脂質體；(3)將75g頭孢曲松鈉、25g他唑巴坦鈉、3. 33g焦亞硫酸鈉、1. 67g維生素C溶於 800ml注射用水中經0. 45 μ m微孔濾膜過濾，加入空白脂質體混合，55°C超聲處理30min ；再 和50g甘露醇、IOOg海藻糖的水溶液800ml混合均勻；(4)按規定裝量分裝於西林瓶中，置於冷凍乾燥機內進行普通凍幹將分裝好的 藥液按4°C /分鐘速度降溫至_32°C，再在3小時內勻速升溫至30°C，保溫乾燥2小時，製得 頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉藥物組合物脂質體注射劑。實施例和對比例比較本發明優選的輔料配比和凍幹工藝的比較以下表格中以本發明所篩選的輔料和用量以及製備工藝為實驗因素設計了以下 的各實施例和對比例，其中實施例1-4採用本發明的製備工藝進行，所用輔料和用量在本 發明的優選範圍之內，對比例1-4中所用輔料或輔料用量在本發明優選範圍之外，或者有 的採用普通凍幹工藝進行，在試驗例中考察結果對本發明的優勢進行對比說明。表1 實施例和對比例的比較
權利要求
1.一種頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉藥物組合物脂質體注射劑，其特徵在於主要由以下重量 份數計的組分製成頭孢曲松鈉3份他唑巴坦鈉1份脂質體膜材3-18份附加劑1. 2-10份凍幹支持劑6-25份抗氧化劑0.1-4份。
2.根據權利要求1的頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉藥物組合物脂質體注射劑，其特徵在於主 要由以下重量份數計的組分製成頭孢曲松鈉3份他唑巴坦鈉1份脂質體膜材4-9份附加劑2. 6-4份凍幹支持劑6-15份抗氧化劑0.2-2份。
3.根據權利要求1或2所述的頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉藥物組合物脂質體注射劑，其特 徵在於脂質體膜材優選為二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼和大豆磷脂醯肌醇的組合，最優選是優 選2 1的組合；附加劑優選為磷脂醯絲胺酸和十八胺的組合，最優選是1 1的組合；凍 幹支持劑優選為甘露醇和海藻糖的組合，最優選是1 2的組合；抗氧化劑優選為焦亞硫酸 鈉和維生素C的組合，最優選是2 1的組合。
4.一種製備頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉藥物組合物脂質體注射劑的方法，其特徵在於包括 以下步驟(1)將脂質體膜材和附加劑溶解於有機溶劑中，於旋轉薄膜蒸發器上減壓除去有機溶 劑，獲得了磷脂薄膜；(2)在磷脂薄膜中加入pH值5.8的磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩衝溶液，振搖，攪拌使磷 脂薄膜完全水化，用高質均質器製備空白脂質體；(3)將頭孢曲松鈉、他唑巴坦鈉、抗氧劑溶於注射用水中經微孔濾膜過濾，加入空白脂 質體混合，55°C超聲處理30min ；再和溶有凍幹支持劑的水溶液混合均勻；(4)按規定裝量分裝於西林瓶中，置於冷凍乾燥機內進行凍幹，檢測合格後包裝入庫。
5.根據權利要求4所述的製備頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉藥物組合物脂質體注射劑的方 法，其特徵在於(4)步驟中的凍幹工藝包括a、預凍將分裝好的藥液按1 ;TC/分鐘速度降溫至-50 _35°C，保溫冷凍3小時；b、升華將預凍好的藥物抽真空，至15Pa，然後在7 9小時內勻速緩慢升溫 至-22 -18°C，保溫1 2小時，再在4 6小時內勻速升溫至10 15°C ；C、乾燥將升華完畢階段結束後的藥物在4小時內勻速升溫至30°C，保溫乾燥3小時， 檢測合格後包裝入庫。
6.根據權利要求5所述的製備頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉藥物組合物脂質體注射劑的方 法，其特徵在於(4)步驟中的凍幹工藝包括a、預凍將分裝好的藥液按2V /分鐘速度降溫至_40°C，保溫冷凍3小時；b、升華 將預凍好的藥物抽真空，至15Pa，然後在8小時內勻速緩慢升溫至-20 °C，保溫2小時，再 在5小時內勻速升溫至10°C ；C、乾燥將升華完畢階段結束後的藥物在4小時內勻速升溫至30°C，保溫乾燥3小時， 檢測合格後包裝入庫。
7.根據權利要求4-6所述的製備頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉藥物組合物脂質體注射劑的 方法，其特徵在於所述的有機溶劑可以是甲醇、乙醇、乙醚、丙酮、異丙醇、乙腈、三氯甲烷、 N，N-二甲基甲醯胺中的一種或幾種，優選體積比為1 1的異丙醇和三氯甲烷的混合溶劑。
全文摘要
本發明公布了一種頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉藥物組合物脂質體注射劑，其是由以下重量份數計的組分製成頭孢曲松鈉3份，他唑巴坦鈉1份，脂質體膜材3-18份，附加劑1.2-10份，凍幹支持劑6-25份，抗氧化劑0.1-4份。通過將頭孢曲松鈉他唑巴坦鈉製成脂質體，極大提高了製劑的穩定性，提高了藥品質量，減少了毒副作用，而且具有靶向性，提高了療效。
文檔編號A61K9/127GK102048740SQ20101057813
公開日2011年5月11日 申請日期2010年12月2日 優先權日2010年12月2日
發明者郝志豔 申請人:郝志豔