假伯黴素配合物·組分和它的酸加成鹽以及它的配製方法
2023-08-03 16:38:06 3
專利名稱：假伯黴素配合物·組分和它的酸加成鹽以及它的配製方法
技術領域：
本發明是關於假伯黴素配合物組分和它的酸加成鹽以及它的製備方法。
本發明還是關於含有所述的假伯黴素配合物和/或它們的任一組分和/或酸加成鹽的藥物組合物。
伯黴素是一種具有抗菌活性的大環內酯抗菌素(Nature，174，1105/1954)，並且是市售的EBRIMYCINCINR凝膠的活性成分。它顯示了顯著的抗菌活性，目前為止還未發現對它的抗藥性。基於這些優越性質，它可以廣泛地被應用，然而，在目前還僅是用於配製醇凝膠和用在表面處理上。由於伯黴素不溶於或只是微溶於水和各種有機溶劑中，所以在應用於其他的藥物配製上受到了限制。
本發明的目的是提供改進伯黴素溶解度並由此提高了其效力的方法。
現在已驚人地發現，伯黴素用不同的鹼性物質處理後，親核物質和/或金屬化合物可以轉變為一種新的形式(新的化合物)，該化合物可以很好地溶解在水和/或有機溶劑中，此外，還具有顯著的凝膠性質。所發生的反應是C35-C37的反式內酯化，即原來具有35個碳原子的伯黴素環轉變為具有37個碳原子的環。用這種方法得到的伯黴素被稱為假伯黴素。
類似於起始伯黴素的假伯黴素也是配合物，即它也含有不同的組分，這些組分可以用伯黴素的分離方法(見HUPNo.196425)加以分離。
另一方面，假伯黴素的組分也可以通過單個分離出的伯黴素組分的反式內酯化反應加以製備。類似於已知的伯黴素組分的反應。
按照我們的試驗，假伯黴素和它的組分顯示了抗菌活性，並可用於製備含有高劑量活性成分的藥物組合物。由於它的新結構，目前尚未發現對它的抗藥性。
如上所述，本發明是關於式(1)假伯黴素配合物(1)和/或它們的組分和酸加成鹽以及製備它們的方法。在式(1)中
R1表示丁基、己基或戊基，R2表示氫、羥基或O-阿拉伯糖，X表示無機酸離子，優選的是硫酸根離子或有機酸離子，優選的是醋酸根離子。
按照我們的方法(a)為了製備式(Ⅰ)的假伯黴素配合物，使用式(Ⅱ)的伯黴素配合物
(其中，R1、R2和X定義與上述定義相同)，與帶電鹼性物質或與不帶電化合物進行C35-C37反式內酯化反應，(b).用式(Ⅱ)伯黴素配合物的組分進行反式內酯化來製備假伯黴素配合物的組分，或(c).為了製備假伯黴素配合物的組分，可通過色譜分離式(Ⅰ)的假伯黴素配合物。
按照本發明的方法，任何伯黴素鹽都可用作原料，然而，優選的化合物是由發酵製備的伯黴素硫酸鹽或由硫酸鹽而得到的伯黴素醋酸鹽。不同於硫酸鹽的伯黴素醋酸鹽和其它的伯黴素鹽的製備，已描述在HUPNo.196，822。
反式內酯化是一個平衡反應，其中可得到1∶1的產物混合物，並且在進行時可使用帶電物質也可使用非常電化合物。
帶電的物質主要是可離解成離子的鹽，陰離子可以是有機陰離子例如醇鹽，優選的是甲醇鹽、乙醇鹽或酚鹽或羧酸鹽，優選的是醋酸鹽、甲酸鹽、氯代醋酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽，或者陰離子是無機陰離子，例如，碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磷酸鹽、磷酸二氫鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氰化物、氯化物、溴化物、氟化物。陽離子可以是鹼金屬，優選的是鈉、鉀或鹼土金屬，例如鎂或過渡金屬，優選的是鐵。
此外，以下的物質也可用作帶電物質季銨鹽，優選的是溴化四丁銨或親核物質，優選的是離子交換樹脂，例如AmberliteIRA401。
用於反式環內酯化反應的不帶電化合物可以選自金屬的氧化物和氫氧化物，優選的是氫氧化鈉、氫氧化鋇和氫氧化鎂，進而可以是有機鹼，優選的是二乙胺、三乙胺、苯胺，還可以是含氮或氧的雜環化合物，優選的是吡啶、喹啉、哌嗪、咪唑、二惡烷。
反式內酯化反應是在含水的和/或有機溶劑介質中進行。作為有機溶劑的質子溶劑，例如具有1-4個碳原子的脂肪族醇，優選的是甲醇、乙醇、正丁醇、滷代烴，優選的是氯仿或非質子傳遞溶劑，例如使用醚或有機鹼，例如二乙胺、吡啶、乙腈、二甲基甲醯胺。優選的化合物是使用單獨或含水混合物的具有1-4個碳原子的脂肪族醇。
反應可以在室溫(20-22℃)下進行，然而提高溫度，例如在回流溫度下，可以得到較高的反應產率。
按照我們的方法的優選實施方案，當需要時，起始伯黴素鹽可以轉變為醋酸鹽，然後按照上述描述的反式內酯化反應製備假伯黴素醋酸鹽，未反應的伯黴素醋酸鹽通過用適用的有機物質，優選的是甲酸乙酯進行處理，由假伯黴素醋酸鹽中分離出來。過濾出沉澱的伯黴素醋酸鹽，假伯黴素以醋酸鹽形式從濾液中離析出來，或者需要時，在添加相應的酸後，則以其他鹽的形式離析出來，例如硫酸鹽。優選的是用醚和/或用水或乙腈進行離析，然後將得到的產物過濾和乾燥。
按照本發明方法中的方法(b)，將分離後的單個伯黴素配合物的組分用於反式內酯化，並由此得到相應的假伯黴素的組分。這種反應的進行已描述在方法(a)中。
按照我們方法中的方法(c)，可以通過由(a)得到的假伯黴素配合物的色譜分離得到假伯黴素的組分。該分離可通過色譜柱或薄層色譜來進行。由於假伯黴素的溶解度優於伯黴素，所以使用單個的色譜柱即可容易地進行色譜分離。
按照我們的發明，柱型色譜分離優選的是使用填充在懸浮有洗脫液的柱中的矽膠(例如，Kieselgel60)來進行。伯黴素鹽也可以利用該柱，在洗脫液中以溶液的形式分離出來。用於展開洗脫液的可以是水和不同的一種或多種有機溶劑(s)的混合物。已經發現在洗脫液中存在有機酸時可以改進分離效果。作為有機溶劑，優選的是醇(s)，例如甲醇、乙醇、丁醇或滷化溶劑，例如氯仿、二氯甲烷等。作為有機酸，優選的是醋酸。優選的溶劑系統是氯仿∶甲醇∶醋酸∶水＝9∶6∶3∶4混合物的低相部分。其中用1%(體積)甲醇來穩定。
在展開中收集含有相同物質的餾分(由薄層色譜TLC證實)，並在蒸發後可得到四種組分。TLC試驗是在矽膠上進行，優選的是使用10μl樣品，在Kieselgel60F254(Merck)或者HPTLCHP-KF(Whatmann)片狀體上進行。洗脫液是氯仿∶甲醇∶甲酸∶水∶甲醛∶正丁醇為160∶53∶6∶9∶3的混合物，並且為了展開而使用了氯甲苯胺或含有1%偶磷鉬酸的乙醇。
通過假伯黴素配合物的色譜分離可以得到類似於伯黴素的組分，即A1、A2、A3、B1、B2、B3、C1、C2、C3。
式(Ⅰ)假伯黴素配合物的組分表示如下-假伯黴素-A1，其中R1是丁基，R2是O-阿拉伯糖，X與上述定義相同;
-假伯黴素-A2，其中R1是戊基，R2是O-阿拉伯糖，X與上述定義相同;
-假伯黴素-A3，其中R1是己基，R2是O-阿拉伯糖，X與上述定義相同;
-假伯黴素-B1，其中R1是丁基，R2是氫，X與上述定義相同;
-假伯黴素-B2，其中R1是戊基，R2是氫，X與上述定義相同;
-假伯黴素-B3，其中R1是己基，R2是氫，X與上述定義相同;
-假伯黴素-C1，其中R1是丁基，R2是羥基，X與上述定義相同;
-假伯黴素-C2，其中R1是戊基，R2是羥基，X與上述定義相同;
-假伯黴素-C3，其中R1是己基，R2是羥基，X與上述定義相同;
以及它們的酸加成鹽。
假伯黴素組分Rf值的特徵如下A1Rf＝0.30 B1Rf＝0.55 C1Rf＝0.36A2Rf＝0.32 B2Rf＝0.57 C2Rf＝0.38A3Rf＝0.34 B3Rf＝0.59 C3Rf＝0.40
按照我們的發明，假伯黴素配合物和它的組分的溶解度明顯優於起始的伯黴素配合物和/或它的組分。例如伯黴素醋酸鹽幾乎不溶於水、乙醇、甲醇，而假伯黴素醋酸鹽在水中的液解度是5g/10ml，在乙醇中是5g/10ml而在甲醇中是10g/10ml，可以看到溶解度得到顯著的改進。
單個假伯黴素組分溶解度的改進是與上述的假伯黴素配合物的情況相同，即例如假伯黴素-A1-醋酸鹽的溶解度在水中，在乙醇中為5g/10ml而在甲醇中為10g/10ml。因此，假伯黴素配合物和/或它的組分適用於製備含有大劑量活性成分的藥物製劑。
假伯黴素和它的組分的另一個優越性質是它的顯著凝膠能力，在含水介質中，可在溶解度限度內立即形式膠體和在有機溶劑介質中靜置幾小時後，即可生成穩定的膠體。
上述的凝膠能力可以有利於利備某些藥物的製劑中，例如凝膠、軟膏等。
當需要時，假伯黴素和/或它的組分的鹽可以轉變成單個化合物和/或它們也可以轉變為其他的鹽。
類似於原始伯黴素配合物和/或它的組分，假伯黴素配合物和它的組分也顯示出了抗菌的活性，首先是抗革蘭陽性細菌，但是在較大劑量時，它們對於革蘭陰性細菌也是有效的。
表1抗人類多重抗病源菌株的假伯黴素配合物和它的組分的活性譜。
試驗菌株1).枯草桿菌2).仙影拳屬桿菌
3).地衣形芽孢桿菌4).金黃色葡萄球菌5).表皮葡萄球菌6).微球菌株7).脲芽孢八疊球菌屬表1的含量試驗化合物Ⅰ).假伯黴素醋酸鹽Ⅱ).假伯黴素-A1-醋酸鹽Ⅲ).假伯黴素-A3-醋酸鹽Ⅳ).假伯黴素-B1-醋酸鹽Ⅴ).假伯黴素-B3-醋酸鹽Ⅵ).假伯黴素-C1-醋酸鹽試驗微量值(μg/ml)菌株試驗化合物ⅠⅡⅢⅣⅤⅥ12.5-55-102.52.52.52.522.5-55-102.52.52.52.532.5-55-102.52.52.52.542.5-55-105552.552.5-55-105552.560.752.52.52.511-2.570.510.52.50.750.5按照我們發現的假伯黴素配合物和其組分在雌性鼠和雄性鼠上作的毒性試驗結果，表示在表2中。
表2假伯黴素配合物和它的組分的毒性數據。
試驗化合物 LD50值(mg/kg)i.v.P.O.
雄性雌性雄性雌性假伯黴素醋酸鹽17.6618.7817241583假伯黴素-A1-醋酸鹽 13.30 14.75 937 806用以下實施例詳細說明本發明。
實施例160.0g(53.23毫摩爾)的伯黴素硫化物和8.5g(26.94毫摩爾)含有8個晶結水的氫氧化鋇懸浮在800ml甲醇和200ml水的混合物中，在2.5小時後，加入沸騰的20ml醋酸，並使沸騰繼續進行30分鐘。然後濾出硫酸鋇，蒸發濾液，油狀殘餘物溶解在100ml甲醇中，並且對溶液攪拌下在約20分鐘內，在室溫下，向其中滴加200ml甲酸乙酯。接著，過濾出未反應的伯黴素醋酸鹽，在真空下蒸發濾液，用100ml乙醚研製固體殘餘物，過濾並在真空下在70℃下乾燥白色固體粉末。可得到26.0g的假伯黴素醋酸鹽產物;收率43.3%;熔點106℃;旋光率+35°(在0.2%甲醇溶液)。
實施例260.0g(52.77毫摩爾)的伯黴素硫酸鹽懸浮在800ml甲醇和加入溶解在200ml水中的2.14g(53.5毫摩爾)氫氧化鈉。在攪拌下，懸浮液沸騰2.5小時，然後將20ml醋酸加入到熱的反應混合物中，繼續攪拌30分鐘，並在真空下蒸發。殘餘物溶解在100ml甲醇中並在攪拌下，約20分鐘內將200ml甲酸乙酯加到溶液中。過濾出未反應的伯黴素醋酸鹽，在真空下蒸發濾液，殘餘物用450ml乙醚和9ml水的混合物進行研製，過濾得到的懸浮液，在真空下，在70℃乾燥得到的物質，產物是25g(41.6%)假伯黴素醋酸鹽，熔點106℃。
實施例3將60.0g(53.23毫摩爾)的伯黴素硫酸鹽懸浮在含有2.9g(27.35毫摩爾)的氫氧化鈉的200ml水中，加入800ml甲醇，並在攪拌下煮沸2.5小時。然後將20ml醋酸鹽加入到溶液中並且進一步煮沸30分鐘。在真空下蒸發反應混合物，殘餘物溶解在100ml甲醇中，過濾出不溶的物質(硫酸鈉)和在攪拌下，20分鐘內滴加200ml甲酸乙酯到溶液中並且過濾出沉澱的未反應的伯黴素醋酸鹽。在攪拌下，向濾液中滴加33.5ml2N的鹽酸，過濾出得到的假伯黴素硫酸鹽，並在真空下乾燥，即可得到白色粉末狀的24.5g(40.8%)的假伯黴素硫酸鹽，熔點127℃，旋光率+26.5°(在0.2%甲醇溶液中)。
實施例4將30.0g(26.38毫摩爾)的伯黴素醋酸鹽懸浮在900ml的甲醇∶水為2∶1的混合物中，加入10g無水的AmberliteIRA-401(OH-型)離子交換樹脂並且在60℃下對混合物攪拌4小時。然後過濾出樹脂，將10ml醋酸和100ml丁醇加入到濾液中，並在真空下蒸發濾液。殘餘物溶解在50ml甲醇中，和在室溫下，在激烈地攪拌下，在約15分鐘內滴加100ml甲酸乙酯。過濾出沉澱的未反應的伯黴素醋酸鹽，在真空下蒸發濾液，並用乙醚研製殘餘物。過濾懸浮物，在真空下，在70℃下乾燥固體物料，可得到1.40g(46.6%)假伯黴素醋酸鹽產物，熔點106℃。
實施例5向在無水反應條件下，由0.31g(13.48毫摩爾)的鈉金屬和50ml甲醇製得的甲醇鈉溶液中加入15.0g(13.19毫摩爾)的伯黴素醋酸鹽，對得到的懸浮液激烈地攪拌1小時，然後加入10ml的醋酸，並在真空下蒸發反應混合物。殘餘物在緩慢地加熱下溶解在250ml的甲醇中並且在室溫下，在10分鐘內向其中滴加50ml甲酸乙酯。過濾出未反應的伯黴素硫酸鹽，在真空下蒸發濾液，再用112ml乙醚和2.2ml水研製殘餘物，過濾懸浮物並且在真空下，在70℃下乾燥固體物，可得到7.0g(46.6%)的假伯黴素醋酸鹽產物，熔點106℃。
實施例615.0g(13.19毫摩爾)的伯黴素醋酸鹽懸浮在50ml甲醇中，加入1.56(13.48毫摩爾)苯酚鈉，並且在60℃下激烈地攪拌懸浮液1小時。向得到的溶液中加入10ml醋酸，並在減壓下蒸出溶劑。在緩慢地加熱下，殘餘物溶解在250ml甲醇中並且在攪拌下，在約20分鐘內，向其中滴加50ml甲酸乙酯。過濾出未反應的伯黴素醋酸鹽，在真空下蒸發濾液，殘餘物用112ml乙醚和2.2ml水進行研製，然後過濾得到的懸浮液，在真空下，在70℃下乾燥固體物，可得到7.90g(46.6%)假伯黴素醋酸鹽，熔點106℃。
實施例76.0g(5.27毫摩爾)伯黴素醋酸鹽懸浮在400ml正丁醇中，並向其中加入0.49g(6.0毫摩爾)醋酸鈉。反應混合物在攪拌下煮沸1小時，然後蒸餾出溶劑並且將殘餘物溶解在10ml甲醇中，在攪拌下，在室溫下，向得到的溶液中在約20分鐘內滴加20ml甲酸乙酯，然後過濾出未反應的伯黴素醋酸鹽，在減壓下蒸發濾液並且用30ml乙腈研製殘餘物。過濾得到的懸浮液，在70℃下、真空下乾燥固體物，可得到2.8g(46.6%)假伯黴素醋酸鹽產物，熔點106℃。
實施例86.0g(5.27毫摩爾)伯黴素醋酸鹽懸浮在400ml正丁醇中並且加入微量溶解在甲醇中的無機試劑6.0毫摩爾，這些試劑，如氯化鈉、硫酸鈉、亞硫酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鐵(Ⅲ)、硝酸鉀、亞硝酸鈉、溴化鉀、氟化鉀、氧化鎂、氰化鈉、磷酸二氫鈉、亞硫酸鐵(Ⅱ)等。反應混合物在攪拌下煮沸1小時，向其中加入5ml醋酸，然後在真空下蒸發出溶劑。殘餘固體在加熱下溶解在10ml甲醇中，過濾出不溶物，並且在攪拌下，在室溫下，約20分鐘內向濾液中滴加20ml甲酸乙酯。過濾出未反應的伯黴素醋酸鹽，在真空下蒸發濾液並且用乙醚研製殘餘物。過濾得到的懸浮物，並且在真空下，在70℃下乾燥固體物。可得到2.8g(46.6%)假伯黴素醋酸鹽產物，熔點106℃。
實施例960.0g(5.27毫摩爾)伯黴素醋酸鹽懸浮在400ml正丁醇中，向其中加入1.0g(3.1毫摩爾)溴化四丁銨，煮沸2小時，然後向其中加入5.0ml醋酸並在真空下蒸出溶劑。固體殘餘物用30ml氯仿研製，過濾得到的懸浮液，固體物在加熱下溶解在10ml甲醇中，然後在室溫下，將20ml甲酸乙酯在攪拌下，在約20分鐘內滴加到上述溶液中。過濾未反應的伯黴素醋酸鹽，在真空下蒸發濾液，殘餘物用乙醚進行研製。過濾得到的懸浮液在真空70℃下乾燥。可得到2.8g(46.6%)假伯黴素醋酸鹽，熔點106℃。
實施例106.0g(5.27毫摩爾)伯黴素醋酸鹽懸浮在360ml正丁醇和60ml二乙胺的混合物中，並在攪拌下煮沸4.5小時。然後在真空下將反應混合物濃縮到它的一半，加入5ml醋酸，並在真空下蒸餾出溶劑。殘餘物溶解在10ml甲醇中，在攪拌下，室溫下約20分鐘內向得到的溶液中加入20ml甲酸乙酯。過濾出未反應的伯黴素醋酸鹽，蒸發濾液，殘餘物用乙醚研製，過濾懸浮液，在真空、70℃下乾燥固體物。產物是2.8g(46.6%)假伯黴素熔點106℃。
實施例(52.77毫摩爾)的伯黴素醋酸鹽在400ml吡啶中煮沸約3.5小時，在真空下蒸發上述溶液，殘餘物用乙醇(2×50ml)洗滌，蒸出乙醇，將殘餘物溶解在100ml甲醇中，並且在攪拌下，室溫下約20分鐘內向上述得到的溶液中滴加200ml甲酸乙酯。過濾出未反應的伯黴素醋酸鹽，在真空中蒸發出濾液，殘餘物用乙醚研製，過濾得到的懸浮液，並在真空、在70℃下乾燥固體物。產物是25g(41.6%)假伯黴素醋酸鹽，熔點106℃。
實施例121.0g(0.89毫摩爾)伯黴素-A1-硫酸鹽(按照HUP No.196，425中所述的方法製得)和0.14g(0.45毫摩爾)含有8個結晶水的氫氧化鋇懸浮在13.5ml甲醇和3.5ml水中。反應混合物在攪拌下煮沸2.5小時，在加入0.4ml醋酸後，攪拌繼續進行30分鐘，然後過濾出在反應中生成的硫酸鋇，蒸發濾液，油狀殘餘物溶解在1.6ml甲醇，並且在攪拌下，在室溫下，在20分鐘內向上述溶液中滴加3.4ml甲酸乙酯。過濾出未反應的伯黴素醋酸鹽，在真空下蒸發濾液，過濾得到的懸浮液，並在真空、70℃下乾燥白色固體物，產物是0.43g(43%)假伯黴素-A1-醋酸鹽，熔點108℃。
實施例13通過柱色譜分離假伯黴素組分1).色譜分離將要分析的樣品溶解在30ml洗脫液中的6.8g假伯黴素醋酸鹽(按照實施例1、2、4-11的任何之一製備)柱φ3.6cm，長90cm，充填了懸浮在洗脫液中的矽膠(Kieselgel60，Mcrck，粒徑0.063-0.100mm)洗脫液用1%體積甲醇穩定的，氯仿∶甲醇∶醋酸＝9∶6∶3∶4的混合物低相液。
流量1.75ml/mixture收集的餾分體積10ml餾分的活性成分含量由TLC檢定。
2).TLC試驗使用10μl樣品，在Kieselgel 60 F254(Merck)板上進行試驗。
氯仿∶甲醇∶甲酸∶水∶甲醛＝130∶53∶6∶9∶3∶3的混合物作為洗脫液，並用氯甲苯銨或含有1%的磷鉬酸的甲醇液展開。
色譜分離的相同餾分合在一起，用10ml甲醇稀釋，並在真空下蒸發。固體殘餘物用乙醚研製、過濾、並在真空、70℃下乾燥固體白色粉末。
得到以下組分重量收率熔點組分 (g) (%) (℃) ｜α｜25D(O)x假伯黴素-A1-醋酸鹽 1.60 23.5 108 +38.4假伯黴素-A3-醋酸鹽 0.30 4.4 110 +52.1假伯黴素-C1-醋酸鹽 0.98 14.4 104 +42.2假伯黴素-B1-醋酸鹽 0.45 6.6 103 +50.0假伯黴素-B3-醋酸鹽 0.10 1.4 103 +45.0X旋光率是以0.2%甲醇溶液確定的。
權利要求
1.式(I)的假伯黴素配合物和它的酸加成鹽
其中R1是丁基、戊基或己基；R2是氫、羥基或O-阿拉伯糖；X是無機酸離子，優選的是硫酸根，或有機酸離子，優選的是醋酸根。
2.按照權利要求1的式(Ⅰ)假伯黴素配合物的組分-假伯黴素A1，其中R1是丁基，R2是O-阿拉伯糖和X是與權利要求1描述的相同;-假伯黴素A2，其中R1是戊基，R2是O-阿拉伯糖和X是與權利要求1描述的相同;-假伯黴素A3，其中R1是己基，R2是O-阿拉伯糖和X是與權利要求1描述的相同;-假伯黴素B1，其中R1是丁基，R2是氫和X是與權利要求1描述的相同;-假伯黴素B2，其中R1是戊基，R2是氫和X是與權利要求1描述的相同;-假伯黴素B3，其中R1是己基，R2是氫和X是與權利要求1描述的相同;-假伯黴素C1，其中R1是丁基，R2是羥基和X是與權利要求1描述的相同;-假伯黴素C2，其中R1是戊基，R2是羥基和X是與權利要求1描述的相同;-假伯黴素C3，其中R1是己基，R2是羥基和X是與權利要求1描述的相同;以及它們的加成鹽。
3.製備式(Ⅰ)假伯黴素配合物(其中R1、R2和X與權利要求1描述的相同)和/或製備式(Ⅰ)假伯黴素配合物組分(其中R1、R2和X與權利要求1描述的相同)的方法，其特徵在於a)對於製備式(Ⅰ)假伯黴素配合物，是用式(Ⅱ)伯黴素配合物
(其中R1、R2和X如上述定義)與帶電鹼性物質或不帶電化合物進行C35-C37的反式內酯化反應得到，b)對於製備假伯黴素配合物的組分，是用式(Ⅱ)伯黴素配合物的組分進行反式內酯化反應得到，或c)對於製備假伯黴素配合物組分，可用色譜法分離式(Ⅰ)的假伯黴素配合物得到。
4.按照權利要求3a)或3b)的方法，其特徵在於，對於反式內酯化既可用分解成離子的鹽作為帶電物質，它們的陰離子可以是有機的，如醇鹽，優選的是甲醇鹽、乙醇鹽、酚鹽、羧酸鹽、優選的是甲酸鹽、醋酸鹽、氯代醋酸鹽、丁二酸鹽，或是無機的，如碳酸鹽、碳酸氫鹽、亞硫酸鹽、硫化物、磷酸鹽、磷酸二氫鹽、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氰化物、氯化物、溴化物、氟化物，它們的陽離子可以是鹼金屬，優選的是鈉、鉀或鹼土金屬，優選的是鎂或過渡金屬，優選的是鐵;也可用季銨鹽，優選的是溴化四丁銨或親核物質，優選的是使用離子交換樹脂作為帶電物質。
5.按照權利要求3a)和3b)的方法，其特徵在於，在反式內酯化時，由以下選出的化合物用作為不帶電物質，即金屬氧化物、金屬氫氧化物，優選的是氫氧化鈉、氫氧化鋇，有機鹼，優選的是二乙胺，含氮、氧的雜環化合物，優選的是吡啶。
6.按照權利要求3a)、3b)或4、5的任何一種方法，其特徵在於，反式內酯化是在含水介質中進行的。
7.按照權利要求3a)、3b)或4、5的任何一種方法，其特徵在於反式內酯化是在有機溶劑介質中進行的，有機溶劑是選自以下的化合物，即具有1-4個碳原子的脂肪族醇，優選的是甲醇、乙醇、正丁醇、滷代烴，優選的是氯仿，非質子傳遞溶劑，優選的是醚，有機鹼，優選的是二乙胺、吡啶、乙腈。
8.按照權利要求3a)、3b)或4-7的任何一種方法，其特徵在於反應是在室溫(20-22°)或在高溫或當需要時，在回流溫度下進行。
9.按照權利要求3c)的方法，其特徵在於，在分離時，使用了柱型和/或薄層色譜。
10.藥物組合物，其特徵在於含有0.001-10%式(Ⅰ)的假伯黴素配合物(其中R1、R2和X與權利要求1所述相同)和/或式(Ⅰ)假伯黴素配合物的任何組分(其中R1、R2和X與權利要求2所述相同)和/或幾種假伯黴素組分的混合物，當需要時，也可與其他抗菌活性成分結合，並與99.999-90%的一般可成藥的載體、稀釋劑或其它的添加劑混合在一起。
全文摘要
本發明是關於式(I)的抗菌假伯黴素配合物組分和它們的酸加成鹽，以及關於這些化合物的製備，和含有上述化合物作為活性成分的藥物組合物。
文檔編號A61P31/04GK1039024SQ89106290
公開日1990年1月24日 申請日期1989年6月14日 優先權日1988年6月14日
發明者居拉·迪卡尼, 朱迪特·弗朗克, 伊斯特凡·皮爾澤, 嘎勃·庫爾查, 埃尼考·施林爾 申請人:奇諾英藥物化學工廠有限公司