合成hiv蛋白酶抑制劑的方法
2023-08-05 15:45:06 4
專利名稱：合成hiv蛋白酶抑制劑的方法
技術領域：
本發明涉及合成N-[(1S，2R)-3-(4-氨基-N-異丁基苯磺醯氨基)-1-苄基-2-羥基丙基]氨基甲酸(3S)-四氫-3-呋喃基酯的新方法，以及其新的中間體，該化合物在下文中稱為式(I)化合物。
式(I)化合物具有下述結構， 並首次公開在第WO 94／05639號PCT專利出版物的實施例168中。目前，人們對於式(I)化合物作為新的化療化合物用於治療人免疫缺陷病毒(HIV)感染以及相關病症例如獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)和AIDS痴呆有很大興趣。
目前需要製備大量式(I)化合物來在臨床上研究其作為化療劑在治療HIV感染中的效力和安全性。
合成該化合物的理想途徑應當是，以高產率、合理速度、低成本、最少的原料浪費製得式(I)化合物，並且在廢物處理和能量消耗方面對環境的影響最小。
我們已經發現了與現有技術已知合成途徑相比具有很多優點的式(I)化合物的新合成方法。這些優點包括低成本、更少地浪費原料以及更有效率地使用原料。本發明新方法能以工業規模有利地製備式(I)化合物。
WO 94／05639在其說明書實施例39A、51A、51B、51C、51D、167和168中具體地描述了式(I)化合物的合成途徑。這些實施例的總產率為理論產率的33．2％。
在WO 94／05639中描述的合成途徑一般包括下述步驟將式(A)氨基醇保護(實施例39)， 其中P是保護基，以形成式(B)化合物， 其中P和P』分別獨立地為保護基；將式(B)化合物脫保護以形成式(C)化合物(實施例51A)， 其中P』是保護基；形成式(C)化合物的鹽酸鹽(實施例51B)，然後與氨基甲酸N-咪唑基-(S)-四氫呋喃基酯反應，以形成式(D)化合物(實施例51C)， 其中P』是保護基；將其中P』是保護基的式(D)化合物(實施例51D)脫保護，以形成其中P』是氫的式(D)化合物(實施例51E)；將所得式(D)化合物上的仲胺偶合到對硝基苯基磺醯基上，以形成式(E)化合物(實施例167)， 然後將所得式(E)化合物還原，以形成式(I)化合物(實施例168)。
簡言之，在WO 94／05639中公開的由式(A)化合物製備式(I)化合物的方法包括6個不同步驟1)保護，2)脫保護，3)將所得化合物與活化的四氫呋喃醇(furanol)反應，4)脫保護，5)與對硝基苯磺醯基偶合，和6)將所得化合物還原以形成式(I)化合物。
本申請人現已經發現了使用相同起始中間體-式(A)化合物、僅採用4個而不是6個不同步驟、可以以工業規模製備式(I)化合物的方法。除了較少步驟所帶來的相關益處例如節省了時間和成本之外，該改進方法還減少了形成的廢物的數量。此外，通過該方法，可以以約理論產率的50％的較高產率製得產物。
本發明方法包括從式(A)化合物開始到式(I)化合物結束的下述步驟1)將式(A)化合物與對硝基苯磺醯基偶合，2)將所得化合物脫保護，3)將所得化合物與四氫呋喃醇衍生物反應，和4)將所得化合物還原以形成式(I)化合物。
理想情況是，在一個步驟中製備四氫呋喃醇衍生物並將其與步驟2)所得化合物偶合。
因此，本發明的特徵是製備式(I)化合物的方法， 其中包括ⅰ)將式(A)化合物與對硝基苯磺醯基反應，
其中P是胺保護基；ⅱ)將步驟(ⅰ)所得化合物脫保護；ⅲ)將步驟(ⅱ)所得化合物與四氫呋喃氧基羰基反應；或者將步驟(ⅱ)所得化合物與光氣或其同等物反應，並把所得中間體與(S)-四氫-3-呋喃醇反應；和ⅳ)將步驟(ⅲ)所得化合物還原，以形成式(I)化合物。
在式(A)化合物中，優選的保護基P是選自氨基甲酸烷基酯、氨基甲酸芳基酯、氨基甲酸苄基酯、氨基甲酸雜芳基(heteryl)酯、烷基醯胺、芳基醯胺、或甲矽烷基的胺保護基。最優選的P是氨基甲酸叔丁酯。
步驟ⅰ)優選這樣進行，在選自下述溶劑的適當溶劑中用對硝基苯磺醯滷、優選對硝基苯磺醯氯處理式(A)化合物酮例如丙酮，酯例如乙酸乙酯，醚例如乙醚，胺例如三乙胺，醯胺例如二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺，氯代溶劑例如二氯甲烷，和其它溶劑例如乙腈或甲苯，或它們的混合物。優選在約30℃-回流溫度、優選70-90℃溫度下、以二甲基乙醯胺或甲苯作為溶劑進行該反應。
步驟(ⅱ)優選在選自下述溶劑的適當溶劑中進行醇例如乙醇，酯例如乙酸乙酯，醚例如乙醚，氯代溶劑例如二氯甲烷，和其它溶劑例如乙腈或甲苯，或它們的混合物。理想情況是，通過用酸或鹼、例如無機酸如鹽酸或氯化氫氣體處理步驟i)所得化合物的溶液例如乙醇溶液或甲苯溶液來進行該反應。理想情況是，在約50℃-回流溫度用鹽酸進行該反應。該反應優選在大氣壓下進行。
優選將步驟(ⅱ)產物以溶劑化物、優選乙醇化物形式結晶，然後通過乾燥將結晶的溶劑除去。這提供了產率方面的優點。
步驟(ⅱ)產物(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基)-N-異丁基-4-硝基苯磺醯胺鹽酸鹽及其溶劑化物是新化合物，因此是本發明另一特徵。
步驟(ⅲ)優選這樣進行，將步驟(ⅱ)所得化合物與四氫呋喃氧基羰基(通過例如將(S)-四氫-3-呋喃醇與1，1』-羰基二咪唑、氯甲酸酯或光氣反應而製得的)反應，或者將步驟ⅱ)所得化合物與光氣或其同等物反應以形成異氰酸酯中間體，然後將該中間體與(S)-四氫-3-呋喃醇或其前體反應。適當的溶劑可選自酯例如乙酸乙酯，醯胺例如二甲基甲醯胺，氯代溶劑例如二氯甲烷，和其它溶劑例如乙腈或甲苯，或它們的混合物。理想的情況是，通過將(S)-四氫-3-呋喃醇與1，1』-羰基二咪唑和步驟ⅱ)所得化合物於約50℃-回流溫度在乙酸乙酯中反應來在一個步驟中進行該反應。該反應優選在大氣壓下進行。
步驟ⅳ)優選這樣進行，在氫氣氛下、在選自下述溶劑的適當溶劑中、用還原劑例如貴金屬催化劑如鈀處理步驟ⅲ)所得化合物，所述溶劑選自醇例如乙醇或異丙醇，酮例如丙酮，酯例如乙酸乙酯，醯胺例如二甲基甲醯胺，和其它溶劑例如四氫呋喃，或它們的混合物。理想的情況是，在醇例如異丙醇中、在氫氣氛下、在0℃-60℃用催化量的5％或10％披鈀碳進行該反應。
下述反應方案代表本發明方法，但這僅是舉例說明，而不是對本發明範圍的限制。 式(A)化合物可通過用異丁基胺的加成使式(F)化合物開環而製得， 式(F)化合物是本領域已知的，並且可通過在《四面體通訊》(Tetrahedron Letters)(1995)，36(19)，3317-20和《四面體通訊》(Tetrahedron Letters)(1995)，36(31)，5453-6中描述的方法製得。
為了更好地理解本發明，特提供下述實施例，但這些實施例僅是舉例說明。
除非另外指出，否則在中間體和實施例中所有溫度的單位都是℃。質子核磁共振(1H-NRM)光譜是在400、500MHz記錄的，化學位移是以Me4Si作為內標、以ppm為單位在低磁場(d)記錄的，並分為單峰(s)、雙峰(d)、雙雙峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)或多重峰(m)。在本文中使用下述縮寫THF=四氫呋喃、EtOH=乙醇、DMA=二甲基乙醯胺、TEA HCl=鹽酸三乙胺。
實施例實施例1將N-[1-苄基-2-羥基-3-(異丁基氨基)丙基]氨基甲酸(1S，2R)-叔丁酯(127．77g，379．7mmol)在甲苯(888ml)中加熱至80℃，加入三乙胺(42．6g，417．8mmol)。將該混合物加熱至90℃，用30分鐘加入對硝基苯磺醯氯(94．3g，425．4mmol)的甲苯(250ml)溶液，然後再攪拌2小時。之後將所得磺醯化(nosylated)中間體{N-[1-苄基-2-羥基-3-(N-異丁基-4-硝基苯磺醯氨基)丙基]氨基甲酸(1S，2R)-叔丁酯}冷卻至80℃。將該溶液保持在約80℃，用20分鐘加入濃鹽酸(31．4ml，376．8mmol)。將該混合物加熱至回流(約86℃)，並在該溫度下維持1小時，再加入一定量的濃鹽酸(26．4ml，316．8mmol)。通過共沸蒸餾將溶劑(水和甲苯混合物)從反應混合物中除去(總共除去總體積約600ml溶劑)，把所得懸浮液冷卻至70-75℃。加入變性乙醇(600ml)，將該溶液冷卻至20℃。將該混合物進一步冷卻至約-10℃，通過過濾分離析出的沉澱物，用變性乙醇(50ml)洗滌，並在約50℃真空乾燥約12小時，獲得了(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基)-N-異丁基-4-硝基苯磺醯胺鹽酸鹽(160g；校正測定的產率為理論產率的73％)。NMR1H NMR(300Mhz，dmso-d6)8．37(2H，d，J=9Hz)，8．16(NH3+，s)，8．06(2H，d，J=9Hz)，7．31(5H，m)，5．65(1H，d，J=5Hz)， 3．95(1H，m)，3．39(2H，m)，2．95(5H，m)，1．90(1H，m)，0．77(6H，dd，J=21Hz and 6Hz)。
在攪拌下，將1，1』-羰基二咪唑(27．66kg，170．58mol)加到乙酸乙酯(314．3kg)中，以製備咪唑-1-甲酸3-(S)-四氫呋喃基酯。用30分鐘加入(S)-3-羥基四氫呋喃(157kg，178．19mol)，用乙酸乙酯(9．95kg)將其洗入，然後將該混合物再攪拌1小時。加入(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基)-N-異丁基-4-硝基苯磺醯胺鹽酸鹽(65．08kg，142．10mol)，將該混合物加熱回流約22小時。將該溶液稍微冷卻，加入變性乙醇(98升)。將該溶液在60℃攪拌10分鐘，然後冷卻，讓產物結晶。將該混合物冷卻至10℃以下，並攪拌2小時。通過過濾分離產物，用變性乙醇(33升)洗滌，並在約50℃真空乾燥，獲得了N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羥基-3-(N-異丁基-4-硝基苯磺醯氨基)丙基]氨基甲酸(3S)-四氫-3-呋喃基酯，產率為理論產率的82％。NMR1H NMR(500Mhz，dmso-d6)8．38(2H，d，J=9Hz)，8．06(2H，d，J=9Hz)，7．20(6H，m)，5．02(1H，d，J=5Hz)，4．94(1H，m)，4．35(EtOH，broad s)，3．71(EtOH，q)，3．65(1H，m)，3．60(1H，m)，3．51(2H，broad m)，3．40(2H，m)，3．15(1H，dd，J=8Hz and14Hz)，3．07(1H，dd，J=8Hz and 15Hz)，2．94(2H，m)，2．48(1H，m)，2．06(1H，m)，1．97(1H，m)，1．78(1H，m)，1．05(EtOH，t)，0．83(6H，dd，J=7Hz and 16Hz)。
用5％披鈀碳(16g，溼糊狀物)將上一步驟產物(80．0g，149．4mmol)在異丙醇(880ml)中於氫氣壓力下(約0．5-1．5巴)在25-50℃氫化約5小時。將該混合物冷卻，通過過濾除去催化劑。將該溶液蒸餾至約320ml體積，加入水(80ml)。將該溶液分成2份以進行結晶。
將脫色木炭(2g)加到其中一半上述溶液中，將該混合物在約32℃攪拌4小時，然後過濾。將濾餅用異丙醇(20ml)洗滌，然後向濾液中加入水(40ml)。向該溶液中加入晶種以誘導結晶，並攪拌5小時。用1小時緩慢地加入水(130ml)，然後將該混合物攪拌4小時。將所得結晶漿液冷卻至約20℃，通過過濾分離產物，用1∶4的異丙醇／水混合物(120ml)洗滌。將產物在約50℃真空乾燥約12小時，獲得了N-[(1S，2R)-3-(4-氨基-N-異丁基苯磺醯氨基)-1-苄基-2-羥基丙基]氨基甲酸(3S)-四氫-3-呋喃基酯(30．3g；產率為理論產率的80％)。NMR1H NMR(300Mhz，dmso-d6)7．39(2H，d，J=9Hz)，7．18(6H，m)，6．60(2H，d，J=9Hz)，6．00(2H，s)，4．99(1H，d，J=6Hz)，4．93(1H，ddt)，3．64(5H，m)，3．34(1H，m)，3．28(1H，dd，J=14Hz and 3Hz)，3．01(1H，m，J=14Hz and 3Hz)，2．91(1H，m)，2．66(2H，m)，2．50(1H，m)，2．05(1H，m)，1．94(1H，m)，1．78(1H，m)，0．81(6H，dd，J=16Hz and 7Hz)m／z506．2(M+H+)實施例2製備(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基)-N-異丁基-4-硝基苯磺醯胺鹽酸鹽的另一途徑將N-[1-苄基-2-羥基-3-(異丁基氨基)丙基]氨基甲酸(1S，2R)-叔丁酯(212．1kg，630．36mol)在二甲基乙醯胺(259．1kg)中於40℃攪拌，加入三乙胺(70．9kg，700．66mol)。用2小時35分鐘加入對硝基苯磺醯氯(153．6kg，693．08mol)的四氫呋喃(205．3kg)溶液，再攪拌1小時，將反應溫度維持在40℃。將該混合物冷卻至30℃，向所得溶液中加入水(1079升)。然後將該溶液冷卻至25℃。將該混合物攪拌1小時，通過過濾分離產物，用水(332升)洗滌，然後用變性乙醇(664升)洗滌，獲得了N-[1-苄基-2-羥基-3-(N-異丁基-4-硝基苯磺醯氨基)丙基]氨基甲酸(1S，2R)-叔丁酯的潮溼產物(618kg)。NMR1H NMR(500Mhz，dmso-d6)8．36(2H，d，J=9Hz)，8．05(2H，d，J=9Hz)，7．18(5H，m)，6．67(1H，d，J=9Hz)，5．02(1H，broad s)，3．63(3H，broad m)，3．63(EtOH，broad s)，3．58(THF，broad m)，3．44(EtOH，q)，3．10(2H，m)，2．93(2H，m)，2．93(DMA，s)，2．78(DMA，s)，2．48(1H，m)，1．97(1H，m)，1．95(DMA，s)，1．74(THF，m)，1．23(9H，s)，1．18(TEA HCl，t)，1．05(EtOH，t)，0．82(6H，dd，J=6Hz and 12Hz)將上述步驟的潮溼產物(602．5kg，423．9mol(將溶劑含量去掉後的校正值))在變性乙醇(1646升)中攪拌，加入濃鹽酸(104．6kg)。將該混合物加熱至回流，在該溫度下保持3小時。然後將該溶液冷卻至約35℃，加入晶種，然後進一步冷卻至-5℃以使結晶完全。通過過濾分離產物，用變性乙醇(221．7升)洗滌，並在約50℃真空乾燥約6小時，獲得了(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基)-N-異丁基-4-硝基苯磺醯胺鹽酸鹽(153．8kg；產率為理論產率的80％)。NMR1H NMR(500Mhz，dmso-d6)8．37(2H，d，J=9Hz)，8．18(NH3+，s)，8．06(2H，d，J=9Hz)，7．31(5H，m)，5．63(1H，d，J=5Hz)，3．93(1H，m)，3．45(1H，m)，3．39(1H，dd，J=4Hz and 15Hz)，3．06(2H，m)，2．98(1H，m)，2．87(2H，m)，1．90(1H，m)，0．77(6H，dd，J=21Hz and 6Hz)上一步驟產物可用於以與上述實施例1所述相類似的方式製備式(I)化合物。
實施例3製備(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基)-N-異丁基-4-硝基苯磺醯胺鹽酸鹽的另一途徑將N-[1-苄基-2-羥基-3-(N-異丁基-4-硝基苯磺醯氨基)丙基]氨基甲酸(1S，2R)-叔丁酯(18kg，34．5mol；以與實施例2所述相類似的方式製得的)乾燥，然後在乙酸乙酯(62．6kg)中於15℃攪拌。向該混合物中通入氯化氫氣體(約9kg)，將反應混合物在40℃以下攪拌約4小時。將該反應混合物冷卻至約5℃。通過過濾分離產物，依次用冷的乙酸乙酯(20升)和甲基叔丁基醚(37．8升)洗滌，並在約50℃真空乾燥約12小時，獲得了(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基)-N-異丁基-4-硝基苯磺醯胺鹽酸鹽(13．6kg；產率為理論值的86％)。
上一步驟產物可用於以與上述實施例1所述相類似的方式製備式(I)化合物。
權利要求
1．製備式(I)化合物的方法， 其中包括ⅰ)將式(A)化合物與對硝基苯磺醯基反應， 其中P是胺保護基；ⅱ)將步驟(ⅰ)所得化合物脫保護；ⅲ)將步驟(ⅱ)所得化合物與四氫呋喃氧基羰基反應；或者將步驟(ⅱ)所得化合物與光氣或其同等物反應，並把所得中間體與(S)-四氫-3-呋喃醇反應；和ⅳ)將步驟(ⅲ)所得化合物還原，以形成式(I)化合物。
2．權利要求1的方法，其中式(A)化合物中的保護基P是氨基甲酸烷基酯、氨基甲酸芳基酯、氨基甲酸苄基酯、氨基甲酸雜芳基(hetero)酯、烷基醯胺、芳基醯胺、或甲矽烷基。
3．權利要求2的方法，其中式(A)化合物中的保護基P是氨基甲酸叔丁酯。
4．前述權利要求任一項的方法，其中在步驟ⅰ)中使用的對硝基苯磺醯基是對硝基苯磺醯滷。
5．前述權利要求任一項的方法，其中步驟ⅰ)是在二甲基乙醯胺或甲苯中進行的。
6．前述權利要求任一項的方法，其中步驟ⅱ)是在乙醇或甲苯中進行的。
7．前述權利要求任一項的方法，其中步驟ⅱ)產物是以溶劑化物形式結晶出來的。
8．前述權利要求任一項的方法，其中步驟ⅲ)是通過將(S)-四氫-3-呋喃醇與1，1』-羰基二咪唑以及步驟ⅱ)產物在一個步驟中反應來進行的。
9．權利要求8的方法，其中步驟ⅲ)是在乙酸乙酯中進行的。
10．前述權利要求任一項的方法，其中步驟ⅳ)是通過在氫氣氛下將步驟ⅲ)產物與鈀反應來進行的。
11．權利要求10的方法，其中步驟ⅳ)是在異丙醇中進行的。
12．化合物(2R，3S)-N-(3-氨基-2-羥基-4-苯基丁基)-N-異丁基-4-硝基苯磺醯胺鹽酸鹽及其溶劑化物。
全文摘要
本發明涉及合成N－[(1S,2R)－3－(4－氨基－N－異丁基苯磺醯氨基)－1－苄基－2－羥基丙基]氨基甲酸(3S)－四氫－3－呋喃基酯的改進方法,其中是從式(A)化合物開始並包括4個步驟,本發明還涉及新的中間體。
文檔編號C07D307/20GK1293668SQ99804224
公開日2001年5月2日 申請日期1999年3月18日 優先權日1998年3月20日
發明者E·阿爾法漢, D·D·戴寧格爾, S·麥吉, J·奧卡拉漢, M·S·羅伯遜, K·羅傑斯, S·J·羅特, H·辛格, R·D·童 申請人:葛蘭素集團有限公司