一種採用擠出滾圓法製備粘附微丸的方法
2023-08-05 09:32:16
專利名稱：一種採用擠出滾圓法製備粘附微丸的方法
技術領域：
本發明涉及一種以特殊物理形狀為特徵的醫藥配製品，具體涉及定位給藥的粘附微丸。
背景技術：
微丸(小丸)是指直徑為1 2.5mm的小球狀口服劑型。採用不同處方，可將微 丸製成速釋、緩釋或控釋微丸，它可直接使用，也可膠囊劑或壓成片劑使用。近年來隨 著現代微丸製備工藝的發展，微丸在長效、控釋製劑方面的運用越來越多；目前微丸的 製備方法大體上可以歸為以下幾類擠出滾圓法，離心造粒法，溶液/懸浮液層積法， 粉末層積法，噴霧乾燥法，壓製成球法，球形結晶技術和高速攪拌-包衣鍋制丸法。其 中，擠出-滾圓法利用溼法制軟材後擠出制粒滾圓，需要使軟材有彈性，使之易於滾圓 成球形，其優點是無需揮幹溶劑，可製備表面結構連續一致的圓整微丸，並可通過加一 層控釋衣層達到延遲或修飾釋放的效果。由於藥物在體內吸收、分布、代謝等過程中受到胃排空、小腸轉運等生理影 響，造成藥物在病變部位停留時間過短便被排出體外的缺陷，很大程度上降低了藥物的 生物利用度。中國專利局2010年5月5日公開了一種「苦參鹼結腸靶向粘附微丸及其制 備方法」的專利申請(公開號為CN 101700227A)，該專利申請中所述的苦參鹼結腸靶向 粘附微丸的製備方法由以下步驟組成1)按比例稱取苦參鹼、填充劑及粘附劑，過100目篩混合均勻，加入適量粘合 劑製備軟材，用軟材置擠出機製備微丸，在40-60°C下乾燥12h_24;2)將上述微丸置於包衣鍋中，按比例稱取隔離包衣蠟質材料及抗粘劑，採用 熔融包衣工藝，少量多次加入蠟質材料及抗粘劑，包衣溫度為55-80°C，包衣鍋轉速 20-50r/min ；3)將步驟2)製備的微丸置包衣筒中，按比例稱取高分子包衣材料、增塑劑、抗 粘劑、致孔劑及溶媒，採用流化包衣方法風機轉速20%-70%，包衣溫度為20-60°C， 進風溫度為20-70°C，霧化壓力0.2-08Mpa ；將包結腸衣小丸置於40°C烘箱中老化24h。上述專利申請所述方法得到微丸，雖然也具有一定的粘附作用，根據發明者研 究尚存在下述不足1、將粘附劑與有效成份混合製成軟材，在擠出-滾圓-乾燥過程中 大量放熱及水化分散，所製得微丸的粘附性能和韌性顯著降低；2、粘附劑熱溶後變得特 別粘連，在擠出過程中軟材表面形成許多尖刺，滾圓後藥丸的圓整度也明顯較差。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種改進的擠出滾圓法，以改善粘附微丸粘 附特性。本發明解決上述問題的技術方案如下一種採用擠出滾圓法製備粘附微丸的方法，該方法由以下步驟組成
1、一種採用擠出滾圓法製備粘附微丸的方法，該方法由以下步驟組成(1)按藥物填充劑=1-2 10-30的重量比將藥物與填充劑過100目篩混合均 勻，加入藥物重量的0.5-30倍的粘合劑製成軟材，經擠出、滾圓和乾燥後過24 40目 篩，得載藥微丸；或者將藥物溶於0.5-30倍的粘合劑後按藥物填充劑=1-2 10-30的 配比加入填充劑製成軟材，經擠出、滾圓和乾燥後過24 40目篩，得載藥微丸；(2)將載藥微丸置於包衣鍋中，按藥物粘附劑=1-2 10-20的重量比加入粉 狀的粘附劑，噴以適量水或濃度為40%-60%的乙醇潤溼，在溫度為65°C 80°C下採用 粉末層積包衣法在藥物微丸外層包裹粘附劑，最後置於40°C烘箱中乾燥12h即可；上述步驟中，所述的填充劑是微晶纖維素和乳糖的混合物，或者是微晶纖維素、乳糖和澱粉 的混合物；粘合劑為水或乙醇；所述的粘附劑是卡波姆和微晶纖維素的混合物，二 者的重量比為卡波姆微晶纖維素=2-10 90-98 ；或者羥丙甲纖維素和微晶纖維素的 混合物，二者的重量比為羥丙甲纖維素微晶纖維素=2-10 90-98 ；或者羥丙甲纖維 素、卡波姆和微晶纖維素的混合物，三者的重量比為羥丙甲纖維素卡波姆微晶纖維 素=2-5 2-5 90-96。本發明所述藥物可以是各種化學藥品，也可以是中藥原料的水溶性或醇溶性的 提取物的乾粉。由於本發明所述方法採用粉末層積包衣法將粘附劑包裹在藥物微丸的外層，巧 妙地避免了粘附劑在擠出-滾圓-乾燥過程中大量放熱及水化分散，因此與現有技術相比 粘附性能顯著提高，明顯延長藥物在胃腸道內的停留時間，而且所製得的微丸還具有圓 整度好的優點。
具體實施例方式例 1本實施例是一種水蛭粘附微丸的製備方法，該方法如下所述1)取水蛭提取物的乾粉5g，加入微晶纖維素145g和乳糖5g採用等量遞增法均 勻混合，過100目篩，加入IOOmL水製備軟材置於擠出-滾圓機中，以擠出速度20rpm、 滾圓速度200rpm和滾圓時間5min的工藝參數擠出並滾圓，然後在50°C下乾燥18h，過30 目篩，製得載有水蛭的微丸。2)將所得微丸置於包衣鍋中，加入羥丙甲纖維素5g與微晶纖維素95g混合的粉 末，噴以適量水潤溼，在70°C的條件下採用粉末層積包衣法將所述的粉末包裹在載有水 蛭的微丸表面，然後置於40°C烘箱中乾燥12h即得水蛭粘附微丸。例 2本實施例是一種苦參鹼粘附微丸的製備方法，該方法如下所述1)取苦參鹼10g，加入微晶纖維素100g、乳糖5g和澱粉5g，採用等量遞增法均 勻混合，過100目篩，加入190mL水製備軟材置於擠出-滾圓機中，以擠出速度25rpm、 滾圓速度250rpm和滾圓時間7min的工藝參數擠出並滾圓，然後在50°C下乾燥20h，過30 目篩，製得載有苦參鹼的微丸。2)將所得微丸置於包衣 鍋中，加入卡波姆3g與微晶纖維素55g混合的粉末，噴以適量水潤溼，在70°C的條件下採用粉末層積包衣法將所述的粉末包裹在載有苦參鹼的微丸表面，然後置於40°C烘箱中乾燥12h即得苦參鹼粘附微丸。例 3本實施例是一種甲硝唑粘附微丸的製備方法，該方法如下所述1)取甲硝唑7.5g，加入微晶纖維素95g、乳糖2.5g和澱粉2.5g，採用等量遞 增法均勻混合，過100目篩，加入75mL水製備軟材置於擠出-滾圓機中，以擠出速度 15rpm、滾圓速度150rpm和滾圓時間3min的工藝參數擠出並滾圓，然後在50°C下乾燥 20h,過30目篩，製得載有甲硝唑的微丸。2)將所得微丸置於包衣鍋中，加入羥丙甲纖維素2.5g、卡波姆2.5g與微晶纖維 素90g混合的粉末，噴以適量水潤溼，在70°C的條件下採用粉末層積包衣法將所述的粉 末包裹在載有甲硝唑的微丸表面，然後置於40°C烘箱中乾燥12h即得甲硝唑粘附微丸。例 4本實施例是一種酮洛芬粘附微丸的製備方法，該方法如下所述1)取酮洛芬3.5g，加入微晶纖維素90g、乳糖7.5g和澱粉2.5g，採用等量遞增 法均勻混合，過100目篩，加入105mL水製備軟材置於擠出-滾圓機中，以擠出速度 25rpm、滾圓速度150rpm和滾圓時間IOmin的工藝參數擠出並滾圓，然後在50°C下乾燥 20h,過30目篩，製得載有酮洛芬的微丸。2)將所得微丸置於包衣鍋中，加入羥丙甲纖維素3g與微晶纖維素65g混合的粉 末，噴以適量40%乙醇潤溼，在70°C的條件下採用粉末層積包衣法將所述的粉末包裹在 載有甲硝唑的微丸表面，然後置於40°C烘箱中乾燥12h即得甲硝唑粘附微丸。例 5本實施例是一種秋水仙鹼粘附微丸的製備方法，該方法如下所述1)取秋水仙鹼4.5g，溶於85ml40%乙醇溶液中；按比例稱取微晶纖維素IOOg和 乳糖10g，採用等量遞增法均勻混合，過100目篩後，與秋水仙鹼的乙醇溶液混合製備軟 材，置於擠出-滾圓機中，以擠出速度20rpm、滾圓速度200rpm和滾圓時間6min的工藝 參數擠出並滾圓，然後在50°C下乾燥24h，過30目篩，製得載有秋水仙鹼的微丸。2)將所得微丸置於包衣鍋中，加入羥丙甲纖維素4g與微晶纖維素76g混合的粉 末，噴以適量40%乙醇潤溼，在60°C的條件下採用粉末層積包衣法將所述的粉末包裹在 載有秋水仙鹼的微丸表面，然後置於40°C烘箱中乾燥12h即得秋水仙鹼粘附微丸。例 6本實施例是一種鹽酸多西環素粘附微丸的製備方法，該方法如下所述1)取鹽酸多西環素3.5g，溶於105ml40%乙醇溶液中；按比例稱取微晶纖維素 80g、乳糖5g和澱粉15g，採用等量遞增法均勻混合，過100目篩後，與鹽酸多西環素的 乙醇溶液混合製備軟材，置於擠出-滾圓機中，以擠出速度15rpm、滾圓速度250rpm和 滾圓時間4min的工藝參數擠出並滾圓，然後在65°C下乾燥24h，過30目篩，製得載有鹽 酸多西環素的微丸。2)將所得微丸置於包衣鍋中，加入羥丙甲纖維素2g與微晶纖維素58g混合的粉 末，噴以適量40%乙醇潤溼，在60°C的條件下採用粉末層積包衣法將所述的粉末包裹在 載有鹽酸多西環素的微丸表面，然後置於40°C烘箱中乾燥12h即得鹽酸多西環素粘附微丸。例 7本實施例是一種格列吡嗪粘附微丸的製備方法，該方法如下所述1)取格列吡嗪5g，溶於IlOml水中；按比例稱取微晶纖維素90g、乳糖5g和澱 粉5g，採用等量遞增法均勻混合，過100目篩後，與格列吡嗪的水溶液混合製備軟材， 置於擠出-滾圓機中，以擠出速度25rpm、滾圓速度350rpm和滾圓時間6min的工藝參數 擠出並滾圓，然後在65°C下乾燥24h，過30目篩，製得載有格列吡嗪的微丸。2)將所得微丸置於包衣鍋中，加入羥丙甲纖維素5g與微晶纖維素90g混合的粉 末，噴以適量水潤溼，在60°C的條件下採用粉末層積包衣法將所述的粉末包裹在載有格 列吡嗪的微丸表面，然後置於40°C烘箱中乾燥12h即得格列吡嗪粘附微丸。例 8本實施例是一種硝苯地平粘附微丸的製備方法，該方法如下所述1)取硝苯地平5g，加入微晶纖維素115g和乳糖5g採用等量遞增法均勻混 合，過100目篩，加入55mL40%乙醇溶液製備軟材置於擠出-滾圓機中，以擠出速度 20rpm、滾圓速度200rpm和滾圓時間5min的工藝參數擠出並滾圓，然後在50°C下乾燥 18h，過30目篩，製得載有硝苯地平的微丸。2)將所得微丸置於包衣鍋中，加入羥丙甲纖維素3.5g與微晶纖維素35g混合的 粉末，噴以適量40%乙醇潤溼，在70°C的條件下採用粉末層積包衣法將所述的粉末包裹 在載有硝苯地平的微丸表面，然後置於40°C烘箱中乾燥12h即得硝苯地平粘附微丸。例 9本實施例是一種尼莫地平粘附微丸的製備方法，該方法如下所述1)取尼莫地平7.5g，加入微晶纖維素100g、乳糖5g和澱粉3g，採用等量遞增法 均勻混合，過100目篩，加入105mL40%乙醇溶液製備軟材置於擠出-滾圓機中，以擠出 速度20rpm、滾圓速度250rpm和滾圓時間8min的工藝參數擠出並滾圓，然後在50°C下幹 燥18h，過30目篩，製得載有尼莫地平的微丸。2)將所得微丸置於包衣鍋中，加入羥丙甲纖維素4.5g與微晶纖維素96g混合的 粉末，噴以適量50%乙醇潤溼，在70°C的條件下採用粉末層積包衣法將所述的粉末包裹 在載有尼莫地平的微丸表面，然後置於40°C烘箱中乾燥12h即得尼莫地平粘附微丸。例 10本實施例是一種氨基水楊酸粘附微丸的製備方法，該方法如下所述1)取氨基水楊酸8g，加入微晶纖維素90g、乳糖6g和澱粉3g，採用等量遞 增法均勻混合，過100目篩，加入SOmL水製備軟材置於擠出-滾圓機中，以擠出速度 20rpm、滾圓速度300rpm和滾圓時間12min的工藝參數擠出並滾圓，然後在50°C下乾燥 18h，過30目篩，製得載有氨基水楊酸的微丸。2)將所得微丸置於包衣鍋中，加入羥丙甲 纖維素2g、卡波姆2.5g與微晶纖維素 80g混合的粉末，噴以適量60%乙醇潤溼，在70°C的條件下採用粉末層積包衣法將所述 的粉末包裹在載有氨基水楊酸的微丸表面，然後置於40°C烘箱中乾燥12h即得氨基水楊 酸粘附微丸。例 11
本實施例為採用本發明方法所制的粘附微丸的效果例。根據文獻A novel in situ methodto test polymers and coated microparticles for bioadhesion (Int J Pharm, 1989, 52 (3) 265 270)介紹的有關微丸的粘附性能考察及論著藥物新劑型與新技術(人民衛生出版 社，2005 460-461)述及的微丸圓整度測定方法，可採用離體粘附法和平面臨界穩定性法分別對微丸的粘附性及圓整度進行檢驗，具體檢驗方法如下所述。1受試藥品受試藥品1 取上述實施例1所製備的水蛭粘附微丸。受試藥品2 取上述實施例2所製備的苦參鹼粘附微丸。受試藥品3 取上述實施例3所製備的甲硝唑粘附微丸。受試藥品4 採用傳統的擠出滾圓+溶液/懸浮液層積法所製備的水蛭粘附微 丸，其製備方法如下所述稱取水蛭提取物的乾粉5g，加入微晶纖維素IOOg和乳糖5g採用等量遞增法均勻 混合，過100目篩，加入IOOmL水製備軟材置於擠出-滾圓機中，以擠出速度20rpm、滾 圓速度200rpm和滾圓時間5min的工藝參數擠出並滾圓，然後在50°C下乾燥18h，過30 目篩，製得載有水蛭的微丸。稱取羥丙甲纖維素5g，溶解於100ml水中製成分散液，利 用包衣鍋於60-85°C溫度下緩慢噴塗，使之均勻包裹於載藥微丸表面，40°C乾燥12h，過 24-40目篩，製得水蛭粘附微丸。受試藥品5:採用傳統的擠出滾圓法所製備的水蛭粘附微丸，其製備方法如下 所述按比例稱取水蛭提取物乾粉5g、微晶纖維素100g、乳糖5g和羥丙甲纖維素5g， 按照等量遞增法均勻混合，以水為粘合劑，按常規製成乾濕適中的軟材置於擠出-滾圓 機中，以擠出速度20rpm、滾圓速度200rpm和滾圓時間5min的工藝參數擠出並滾圓，過 24-40目篩，40°C-60°C乾燥12h，製得水蛭粘附微丸。受試藥品6 採用傳統的擠出滾圓+溶液/懸浮液層積法所製備的苦參鹼粘附微 丸，其製備方法如下所述稱取苦參鹼10g，加入微晶纖維素100g、乳糖5g和澱粉5g，採用等量遞增法均 勻混合，過100目篩，加入90mL水製備軟材置於擠出-滾圓機中，以擠出速度25rpm、 滾圓速度250rpm和滾圓時間7min的工藝參數擠出並滾圓，然後在50°C下乾燥20h，過 30目篩，製得載有苦參鹼的微丸。稱取卡波姆3g，溶解於100ml水中製成分散液，利 用包衣鍋於60-85°C溫度下緩慢噴塗，使之均勻包裹於載藥微丸表面，70°C乾燥12h，過 24-40目篩，製得苦參鹼粘附微丸。受試藥品7:採用傳統的擠出滾圓法所製備的甲硝唑粘附微丸，其製備方法如 下所述按比例稱取甲硝唑7.5g、微晶纖維素95g、乳糖2.5g、澱粉2.5g和卡波姆2.5g， 按照等量遞增法均勻混合，以水為粘合劑，按常規製成乾濕適中的軟材置於擠出-滾圓 機中，以擠出速度15rpm、滾圓速度150rpm和滾圓時間3min的工藝參數擠出並滾圓，過 24-40目篩，40°C乾燥12h，製得甲硝唑粘附微丸。2實驗方法2.1離體粘附法測定各受試藥品的離體粘附性
取200g左右SD大鼠35隻，雌雄皆可，按每組5隻隨機分為實驗組1、實驗組 2、實驗組3、對照組1、對照組2、對照組3和對照組4，並依次給以上述受試藥品1 7按下述方法進行離體粘附性實驗。分別將35隻SD大鼠處死取出小腸，縱向剪開，用pH7.80的磷酸鹽緩衝液衝掉 內容物，固定於縱向切開的聚乙烯管上。取上述受試藥品各50粒，均勻鋪在大鼠小腸粘 膜上，聚乙烯管置於20°C裝有飽和KN03的乾燥器內，放置30min後使微丸充分水化並 與小腸黏膜發生相互作用，然後將聚乙烯管取出並傾斜45°，用pH 7.80的磷酸鹽緩衝液 衝洗大鼠小腸黏膜5min(恆流泵驅動，流速約為20ml · min-1)，計數滯留在大鼠小腸粘
膜上的微丸個數，計算其離體粘附性。
粘附百分率(％) =H X 100% (n=5)
權利要求
1.一種採用擠出滾圓法製備粘附微丸的方法，該方法由以下步驟組成(1)按藥物填充劑=1-2 10-30的重量比將藥物與填充劑過100目篩混合均勻， 加入藥物重量的0.5-30倍的粘合劑製成軟材，經擠出、滾圓和乾燥後過24 40目篩，得 載藥微丸；或者將藥物溶於0.5-30倍的粘合劑後按藥物填充劑=1-2 10-30的配比加入填充劑制 成軟材，經擠出、滾圓和乾燥後過24 40目篩，得載藥微丸；(2)將載藥微丸置於包衣鍋中，按藥物粘附劑=1-2 10-20的重量比加入粉狀的 粘附劑，噴以適量水或濃度為40%-60%的乙醇潤溼，在溫度為65°C 80°C下採用粉末 層積包衣法在藥物微丸外層包裹粘附劑，最後置於40°C烘箱中乾燥12h即可；上述步驟中，所述的填充劑是微晶纖維素和乳糖的混合物，或者是微晶纖維素、乳糖和澱粉的混 合物；粘合劑為水或乙醇；所述的粘附劑是卡波姆和微晶纖維素的混合物，二者的重 量比為卡波姆微晶纖維素=2-10 90-98 ；或者是羥丙甲纖維素和微晶纖維素的混合 物，二者的重量比為羥丙甲纖維素微晶纖維素=2-10 90-98 ；或者是羥丙甲纖維 素、卡波姆和微晶纖維素的混合物，三者的重量比為羥丙甲纖維素卡波姆微晶纖維 素=2-5 2-5 90-96。
2.根據權利要求1所述的一種採用擠出滾圓法製備粘附微丸的方法，其特徵在於，所 述的藥物為化學藥品或中藥原料的水溶性或醇溶性的提取物的乾粉。
全文摘要
本發明涉及一種以特殊物理形狀為特徵的醫藥配製品，具體涉及一種採用擠出滾圓法製備粘附微丸的方法，該方法由以下步驟組成(1)按藥物∶填充劑＝1-2∶10-30的重量比將藥物與填充劑過100目篩混合均勻，加入藥物重量的0.5-30倍的粘合劑製成軟材，經擠出、滾圓和乾燥後過24～40目篩，得載藥微丸；或者將藥物溶於0.5-30倍的粘合劑後按藥物∶填充劑＝1-2∶10-30的配比加入填充劑製成軟材，經擠出、滾圓和乾燥後過24～40目篩，得載藥微丸；(2)將載藥微丸置於包衣鍋中，按藥物∶粘附劑＝1-2∶10-20的重量比加入粉狀的粘附劑，噴以適量水或濃度為40％-60％的乙醇潤溼，在溫度為65℃～80℃下採用粉末層積包衣法在藥物微丸外層包裹粘附劑，最後置於40℃烘箱中乾燥12h即可。
文檔編號A61K47/38GK102008451SQ201010590898
公開日2011年4月13日 申請日期2010年12月16日 優先權日2010年12月16日
發明者關世俠, 彭燦 申請人:廣州中醫藥大學