一種銀杏達莫組合物及其製劑的製備方法
2023-08-05 17:35:01
專利名稱：一種銀杏達莫組合物及其製劑的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物及其製劑的製備方法，尤其涉及一種含有銀杏總黃酮醇苷、雙嘧達莫、銀杏總內酯(以白果內酯、銀杏內酯A、銀杏內酯B、銀杏內酯C、銀杏內酯M的總量計)的銀杏達莫組合物，由該藥物組合物所製備的製劑及其製備方法，屬於中藥領 域。
背景技術：
銀杏葉具有改善心腦血管循環，提供記憶力，清除氧自由基，延緩衰老的作用，具有治療和保健的雙重功效。由銀杏葉製備的注射液在臨床中使用多年，取得了很好的效果。其主要活性成分為銀杏總黃酮醇苷和銀杏總內酯，銀杏總內酯主要包括銀杏內酯A、B、C、M和J以及白果內酯等，在銀杏內酯A、B和C中以銀杏內酯B活性為最高，銀杏內酯A與其具有協同作用。而現有技術中的銀杏葉注射液僅控制銀杏總黃酮的含量，並未控制其中銀杏內酯的含量，尤其沒有控制白果內酯、銀杏內酯A、B、C和M的比例，以及它們與總黃酮醇苷的比例，因此在治療疾病時難以取得令人滿意的療效。此外，近年來，將銀杏葉提取物與雙嘧達莫製備成的複方製劑也己陸續上市，例如CN1454596A公開了一種銀杏葉提取物與雙嘧達莫複方靜脈滴注液，其中每50至500毫升靜脈滴注液中含有銀杏總黃酮4至30毫克，雙嘧達莫I. 5至15毫克，由於該靜脈滴注液中銀杏內酯和總黃酮醇苷含量不高，且未控制銀杏內酯各成分間的比例，所以該複方製劑難以取得令人滿意的療效，在臨床上應用價值不高。同樣的問題也存在於CN1176656C公開的銀杏葉提取物與雙嘧達莫的凍乾粉針劑中，由於有效成分含量相對較低，也同樣難以取得令人滿意的療效，而且該製劑中雜質(銀杏酸、重金屬等)等含量沒有得到有效控制，所得藥物製劑安全性和穩定性均較差，由於雜質含量較高，毒副作用較大，注射時容易發生過敏、注射疼痛等不良反應。因此，一直需要製備療效更高、穩定性和安全性更好，毒副作用小的銀杏雙嘧達莫複方製劑。
發明內容
本發明人經過深入研究，發現不同比例的白果內酯、銀杏內酯A、銀杏內酯B、銀杏內酯C、銀杏內酯M組合物在治療疾病時具有不同的效果，尤其是當它們與銀杏總黃酮醇苷、雙嘧達莫以不同比例配製成組合物後，具有明顯不同的治療效果，並發現一些特定比例的組合物具有令人意想不到突出有益效果，不僅可以大大提高治療效果，而且其毒副作用也有顯著的降低，在此發現的基礎上完成了本發明。本發明所要解決的第一個技術問題是克服現有技術的不足，提供一種新的銀杏達莫組合物，該銀杏達莫組合物不僅銀杏總黃酮醇苷物質含量高，而且雙嘧達莫、銀杏總內酯(以白果內酯、銀杏內酯A、銀杏內酯B、銀杏內酯C、銀杏內酯M的總量計)的含量也高。本發明所要解決的第一個技術問題是通過以下技術途徑來實現的—種銀杏達莫組合物，該組合物中含有以下重量百分比的各組分銀杏總黃酮醇苷10 65%，雙嘧達莫5 35%，銀杏總內酯5 30% ;其中，所述的銀杏總內酯由白果內酯、銀杏內酯A、銀杏內酯B、銀杏內酯C和銀杏內酯M按照4 40重量比例組成。經過優選得出各組分的重量百分比為銀杏總黃酮醇苷25 35%，雙嘧達莫10 15%，銀杏總內酯10 18% ;其中，銀杏總內酯由白果內酯、銀杏內酯A、銀杏內酯B、銀杏內酯C和銀杏內酯M按照22 30 15 18 5 8 8 22 4 8的重量比例組成此外，本發明組合物中雜質銀杏酚酸類物質(例如銀杏酸)、蛋白質、鞣質、熱原物質等含量低18ppm，其療效比現有的銀杏葉提取物和銀杏達莫複方製劑具有令人意想不到的顯著的提高，而且由於控制其中重金屬含量以及其它雜質(銀杏酸、蛋白質等)的含量在ppm級水平，本發明組合物的穩定性和安全性大大提高，注射時不會發生注射疼痛和過敏反應，便於臨床使用。本發明中的總黃酮醇苷主要是指槲皮素苷，山奈酚苷和異鼠李素苷，其測定方法按照中國藥典2010年版的高效液相色譜法進行。同樣，銀杏內酯的含量也是按照中國藥典2010年版的高效液相色譜法進行的。本發明中的銀杏總內酯也叫銀杏萜類內酯或銀杏內酯、銀杏總萜類內酯。本發明所要解決的第二個技術問題是提供一種製備上述銀杏達莫組合物的方法。本發明所要解決的第二個技術問題是通過以下技術途徑來實現的一種製備上述銀杏達莫組合物的方法，包括按照以下重量百分比稱取各組分銀杏總黃酮醇苷25 35 %，雙嘧達莫10 15%，銀杏總內酯10 18 % ;其中，銀杏總內酯由白果內酯(C15H18O8)、銀杏內酯A (C20H24O9)、銀杏內酯B (C20H24O10)、銀杏內酯C (C20H24O11)和銀杏內酯M按照22 30 15 18 5 8 8 22 4 8的重量比例組成，將上述各組分混合均勻即得。銀杏葉提取物按照以下方法製備而成I、提取、濃縮將銀杏葉粗絲淨料置於提取罐中，用10倍量、8倍量70 80%乙醇浸泡I 2小時後，加熱回流提取，時間分別為2小時、I小時，合併提取液，濾過，濾液回收乙醇。2、水沉上述藥液加入適量純化水，靜置冷藏12小時後用濾紙濾過。3、吸附分離將上述濾液加於已處理好的大孔樹脂柱上，依次用純化水、20%乙醇、60%乙醇進行洗滌，收集60%乙醇的洗脫液，待用。4、濃縮將上述收集的洗脫液回收乙醇至無醇味，並濃縮。5、乾燥、粉碎、過篩將收集後的藥膏烘乾、粉碎、過篩。本發明所要解決的第三個技術問題是提供一種銀杏達莫藥物組合物的製劑。本發明所要解決的第三個技術問題是通過以下技術途徑來實現的一種銀杏達莫藥物組合物製劑，由上述銀杏達莫組合物與藥用載體或稀釋劑組成，該藥物組合物中含有(以重量計)銀杏總黃酮醇苷25 35%，雙嘧達莫10 15%，銀杏總內酯10 18% ;其中，銀杏總內酯由白果內酯(C15H18O8)、銀杏內酯A(C2tlH24O9)、銀杏內酯B (C2tlH24Oici)、銀杏內酯C (C2tlH24O11)和銀杏內酯M按照22 30 15 18 5 8 8 22 4 8的重量比例組成，餘量為藥用載體或稀釋劑。上述銀杏達莫藥物組合物的製劑為注射劑。
在上述基礎上，本發明人進一步完成了下述發明目的由上述銀杏達莫藥物組合物製備的注射劑。本發明的銀杏雙嘧達莫注射劑的pH值為4. 0 7. 0，最優選為4. 5 5. 5。本發明涉及一種製備銀杏達莫注射劑的方法，包括向銀杏達莫組合物中加入注射用水以及其他輔料，使其中各成分比例達到所述含量，灌裝，滅菌製成。本發明還涉及銀杏達莫組合物及其製劑在用於預防和治療冠心病、血栓栓塞性疾病方面的用途。
本發明銀杏達莫組合物不僅總黃酮醇苷和銀杏總內酯(銀杏總內酯由白果內酯(C15H18O8)，銀杏內酯A，銀杏內酯B和銀杏內酯C銀杏內酯M含量高，而且含有西藥雙嘧達莫成份；且含雜質低，由此製備得到的注射劑療效確切，不會引起注射疼痛，也不會引起熱原反應。銀杏達莫組合物中白果內酯、銀杏內酯A、B、C和M的比例直接影響到臨床治療效果(見表3)，本發明銀杏達莫組合物的白果內酯、銀杏內酯A、B、C和M的比例範圍內，各有效成分的協同作用能發揮到最佳，從而使得本發明銀杏葉提取物所製備的注射液與陽性對照藥物相比具有更好的臨床療效。將本發明產品進行穩定性考察，結果經過一年後，本發明產品有效成分未降低，各種檢查均符合國家藥品標準要求。將本發明注射液與市售銀杏達莫注射液的治療心血管疾病的療效進行了對比分析，其結果見表I。試驗結果說明，本發明銀杏達莫組合物注射液的總體療效要明顯高於市售銀杏葉注射液的總體療效，且未發現明顯不良反應，其安全性也明顯優於市售銀杏葉注射液。表I本發明銀杏達莫組合物注射液與對照樣品(市售銀杏達莫注射液)療效試驗結果對比
__本發明生產的銀杏達莫組合物注射液對照樣品
臨床使用評價__總有效率89. 5%__總有效率64. 5%
明顯不良反應發生率
臨床不良反應評價未發現明顯不良反應___1.83%_本發明產品經動物試驗，證明對血管無刺激性，也未出現過敏反應。經動物急性毒性試驗證明毒性小，非常有利於臨床使用。以下通過實施例來進一步描述本發明的有益效果。
具體實施例方式實施例I :銀杏達莫組合物的製備方法將銀杏葉粗絲淨料10kg，置於提取罐中，用10倍量、8倍量70 80%乙醇浸泡I 2小時後，加熱回流提取，時間分別為2小時、I小時，合併提取液，濾過，濾液回收乙醇，再入適量純化水，靜置冷藏12小時後用濾紙濾過，濾液加於已處理好的大孔樹脂柱上，依次用純化水、20%乙醇、60%乙醇進行洗滌，收集60%乙醇的洗脫液，，洗脫液回收乙醇至無醇味，並濃縮，將收集後的藥膏烘乾、粉碎、過篩。向上述方法製備的銀杏葉提取物中添加一定比例的雙嘧達莫。經檢測，本實施例所製備的銀杏達莫組合物中各成分的重量百分含量如下總黃酮醇苷30. 2%，雙嘧達莫12%，銀杏總內酯(以白果內酯、銀杏內酯A、B、C、M的總量計)12. 4% (白果內酯、銀杏內酯A、B、C和M的重量比例為25 : 16 : 7 : 12 : 5)。實施例2 :銀杏達莫組合物注射液的製備方法取實施例I的銀杏達莫組合物適量，放入攪拌器中，加入注射用水，攪拌溶解，補加注射用水稀釋至配置量，用10 %檸檬酸鈉溶液調節pH值為5. 0，過濾，灌裝安瓿瓶中，滅菌，即得銀杏達莫組合物注射液。本實施例所製備的注射液各成分含量的檢測結果見表2。實施例3銀杏達莫組合物注射液的製備取實施例I的銀杏達莫組合物適量，放入攪拌器中，加入注射用水，攪拌溶解，補加注射用水稀釋至配置量，用10%檸檬酸鈉溶液調節pH值為5.0，過濾，灌裝安瓿瓶中，滅菌，即得銀杏達莫組合物注射液。本實施例所製備的注射液各成分含量的檢測結果見表2。表2本發明注射液各成分含量的檢測結果
權利要求
1.一種銀杏達莫組合物，其特徵在於該組合物含有以下重量百分比的各成分銀杏總黃酮醇苷25 35%，雙嘧達莫10 15%，銀杏總內酯10 18% ;其中，銀杏總內酯由白果內酯、銀杏內酯A、銀杏內酯B、銀杏內酯C和銀杏內酯M按照22 30 : 15 18 : 5 .8 : 8 22 : 4 8的重量比例組成。
2.一種銀杏達莫組合物的製劑，其特徵在於由權利要求I所述銀杏達莫組合物與適當藥用輔料組成。
3.權利要求I所述的銀杏達莫藥物組合物的製備方法為將銀杏葉粗絲淨料10kg，置於提取罐中，用10倍量、8倍量70 80%乙醇浸泡I 2小時後，加熱回流提取，時間分別為2小時、I小時，合併提取液，濾過，濾液回收乙醇，再入適量純化水，靜置冷藏12小時後用濾紙濾過，濾液加於已處理好的大孔樹脂柱上，依次用純化水、20%乙醇、60%乙醇進行洗滌,收集60%乙醇的洗脫液，洗脫液回收乙醇至無醇味，並濃縮，將收集後的藥膏烘乾、粉碎、過篩。
4.權利要求2所述的銀杏達莫藥物組合物的製劑，其特徵在於每Iml該注射劑含有銀杏總黃酮醇苷O. 8 L 2mg,雙卩密達莫O. 35 O. 5mg,銀杏總內酯O. 3 O. 6mg ；pH值為.4.5 5. 5 ;其中銀杏總內酯由白果內酯、銀杏內酯A、銀杏內酯B、銀杏內酯C和銀杏內酯M按照22 30 15 18 5 8 8 22 4 8的重量比例組成。
5.權利要求2所述的銀杏達莫藥物組合物的製劑的方法，包括向銀杏達莫組合物中加入注射用水以及其他輔料，使其中各成分比例達到所述含量，灌裝，滅菌製成。
6.權利要求I所述的銀杏達莫組合物以及權利要求2所述的製劑適用於預防和治療冠心病、血栓栓塞性疾病。
全文摘要
本發明公開了一種新的銀杏達莫組合物及其製劑的製備方法。該銀杏達莫藥物組合物主要含有以下重量百分比的各成分銀杏總黃酮醇苷25～35％，雙嘧達莫10～15％，銀杏總內酯10～18％；其中，銀杏總內酯由白果內酯、銀杏內酯A、銀杏內酯B、銀杏內酯C和銀杏內酯M按照22～30∶15～18∶5～8∶8～22∶4～8的重量比例組成。本發明銀杏達莫組合物不僅有效成分含量高，而且所含的銀杏酚類物質(例如銀杏酸)、蛋白質、鞣質、熱原物質等雜質量低，由此製備得到的藥物製劑，尤其是注射劑，適用於預防和治療冠心病、血栓栓塞性等疾病，療效顯著，臨床使用安全。
文檔編號A61P7/02GK102626427SQ20121008548
公開日2012年8月8日 申請日期2012年3月23日 優先權日2012年3月23日
發明者鄭建勇, 鄭湘臨 申請人:通化谷紅製藥有限公司