大環肟基C型肝炎絲氨酸蛋白酶抑制劑的製作方法
2023-08-05 13:33:11
專利名稱：大環肟基C型肝炎絲氨酸蛋白酶抑制劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及具有抗HCV病毒(HCV)活性的並可有效用於治療HCV感染的新型大環 類化合物。更特別地，本發明涉及含大環、噠嗪酮的化合物，包含所述化合物的組合物和使 用所述化合物的方法，以及製備所述化合物的方法。
背景技術：
HCV為引起非A型、非B型肝炎的主要原因，在發達國家和發展中國家，HCV成為 越來越嚴重的公共健康問題。據估計，全球約2億人感染該病毒，超過感染人免疫缺陷病毒 (HIV)人數的近5倍。由於很高比例的HCV感染的患者的都是慢性感染，因此他們發展為肝 硬化隨後發展為肝細胞癌和致死性肝病的風險較高。在西方國家，HCV為引起肝細胞癌和 需要肝移植的患者的最普遍的原因。抗HCV療法的研發還存在許多障礙，其包括但不限於病毒的持久性、病毒在宿主 中複製的過程中的遺傳差異、病毒發展為耐藥突變體的高發生率以及重現性感染培養系統 和用於HCV複製和發病機理的小動物模型的缺乏。在大多數情況下，如果考慮到感染病程 的溫和性和肝臟生物學的複雜性，必須慎用抗病毒藥物，其很可能具有顯著的副作用。目前對HCV感染只有兩種已批准的療法。原始治療方案通常包括3-12個月療程 的靜脈注射幹擾素_ α (IFN- α )，而新批准的第二代治療包括IFN- α和常用抗病毒核苷模 擬物如利巴韋林共同治療。這兩種治療方法都具有與幹擾素相關的副作用且抗HCV感染的 較低。由於目前存在的療法耐受性較差且效力令人失望，因此仍需要發展治療HCV感染的 高效抗病毒藥物。在患者群中，大多數個體都是慢性感染並無症狀，且預後是未知的，因此有效的藥 物應比目前可用的療法明顯具有更小的副作用。C型肝炎非結構蛋白_3 (NS3)為病毒多蛋 白加工所需的蛋白水解酶，因此也是病毒複製所需的蛋白水解酶。儘管許多病毒變體都與 HCV感染有關，單NS3蛋白酶的活性位點仍為高度保守的，因此對它的抑制為一種引人注目 的介入方式。最近用蛋白酶抑制劑治療HIV取得的成功支持了這個概念，即NS3為對抗HCV 的戰役中的關鍵性靶。HCV為黃病毒科(flaviridae)型RNA病毒。HCV基因組為有包膜的並包含由約 9600個鹼基對組成的單鏈RNA分子。其編碼由約3010個胺基酸組成的多肽。HCV多蛋白被病毒和宿主肽酶加工成10個分離的肽，它們具有多種功能。有三種 結構蛋白，C、E1和E2。P7蛋白功能未知，由高度變化的序列組成。有六種非結構蛋白。NS2 為鋅依賴性金屬蛋白酶，其功能與NS3蛋白部分相關。NS3結合了兩種催化功能(從其與 NS2的聯繫分離)在N-末端的絲氨酸蛋白酶功能，其需要NS4A作為輔助因子，以及在羧基 末端的ATP酶依賴性解旋酶功能。NS4A為與絲氨酸蛋白酶緊密相關但非共價的輔助因子。
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NS3NS4A蛋白酶可裂解病毒多蛋白上的四個位點。NS3-NS4A裂解為自催化的，以 順式出現。其餘的三種水解NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B都以反式出現。NS3為絲 氨酸蛋白酶，其在結構上可被劃分為胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶。雖然NS絲氨酸蛋白酶自身具 有蛋白水解活性，但HCV蛋白酶並非催化多蛋白裂解的有效酶。據顯示，該增強作用需要 NS4A蛋白的中央疏水區。NS3蛋白與NS4A的複合物形成似乎為加工事件、增強所有位點的 蛋白水解效力所必需。研究抗病毒藥物的一般策略為滅活病毒編碼的酶，包括病毒複製所必需的NS3。 S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics :Current Status and Emerging Strategies (C型肝炎療法目前的狀態和新策略)，Nature Rev. Drug Discov. 1,867-881(2002)綜述了目前對NS3蛋白酶抑制劑的發現所做的努力。發明簡述本發明涉及肟大環類化合物及其藥學可接受鹽、酯或前藥，用其治療需要所述治 療的受試者的C型肝炎感染的方法。本發明的大環化合物可幹擾C型肝炎病毒的生命周 期，可用作抗病毒藥物。本發明還涉及包含前述化合物、鹽、酯或前藥的用於給予患HCV感 染的受試者的藥用組合物。本發明還涉及包含本發明化合物(或其藥學可接受鹽、酯或前 藥)和其它抗-HCV藥物如幹擾素(如α _幹擾素、β -幹擾素、複合幹擾素、聚乙二醇化幹 擾素或白蛋白或其它共軛幹擾素)、利巴韋林、金剛烷胺，其它HCV蛋白酶抑制劑或HCV聚合 酶、解旋酶或內核糖體進入位點抑制劑的藥用組合物。本發明涉及通過給予受試者本發明 的藥用組合物來治療受試者的HCV感染的方法。本發明還涉及包含本發明化合物或其藥學 可接受鹽、酯或前藥和藥學可接受載體或賦形劑的藥用組合物。在本發明的一個實施方案中，公開了由式I表示的化合物或其藥學可接受鹽、酯 或前藥
權利要求
一種式I的化合物其中A不存在或選自 (C＝O) 、 S(O)2 、 (C＝N OR1) ；和 (C＝N R1) ；R1選自(i)氫；(ii)芳基；取代芳基；雜芳基；取代雜芳基；(iii)雜環烷基或取代雜環烷基；和(iv)各自包含0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子的 C1 C8烷基、 C2 C8烯基或 C2 C8炔基；各自包含0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子的取代 C1 C8烷基、取代 C2 C8烯基或取代 C2 C8炔基； C3 C12環烷基或取代 C3 C12環烷基； C3 C12環烯基或取代 C3 C12環烯基；J選自 C(R2R3) 、 O 和 NR4 ；R2、R3和R4獨立選自(i)氫；(ii)芳基；取代芳基；雜芳基；取代雜芳基；(iii)雜環烷基或取代雜環烷基；和(iv)各自包含0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子的 C1 C8烷基、 C2 C8烯基或 C2 C8炔基；各自包含0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子的取代 C1 C8烷基、取代 C2 C8烯基或取代 C2 C8炔基； C3 C12環烷基或取代 C3 C12環烷基； C3 C12環烯基或取代 C3 C12環烯基；B為(i)各自包含0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子的C1 C8烷基、C2 C8烯基或C2 C8炔基；(ii)各自包含0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子的取代C1 C8烷基、取代C2 C8烯基或取代C2 C8炔基；(iii)C3 C12環烷基或取代 C3 C12環烷基；(iv)C3 C12環烯基或取代 C3 C12環烯基；Y不存在或選自O、S、NR8、CO、SO和SO2；X1和X2獨立選自(i)對X2而言為氫；(ii)芳基；(iii)取代芳基；(iv)雜芳基；(v)取代雜芳基；(vi)雜環或取代雜環；(vii)各自包含0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子的C1 C8烷基、C2 C8烯基或C2 C8炔基；(viii)各自包含0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子的取代C1 C8烷基、取代C2 C8烯基或取代C2 C8炔基；(ix)各自包含0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子的C3 C12環烷基或取代C3 C12環烷基；(x)各自包含0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子的C3 C12環烯基或取代C3 C12環烯基；(xi)W R5，其中W為(CO)、(CO)O、(CO)NH、(SO)、(SO2)或(SO2)NH；且R5獨立選自(a)氫；(b)芳基；(c)取代芳基；(d)雜芳基；(e)取代雜芳基；(f)雜環；(g)取代雜環；(h)包含0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子的C1 C8烷基；C2 C8烯基或C2 C8炔基；(i)包含0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子的取代C1 C8烷基；取代C2 C8烯基；或取代C2 C8炔基；(j)包含0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子的C3 C12環烷基或取代C3 C12環烷基；和(k)包含0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子的C3 C12環烯基或取代C3 C12環烯基；或X1和X2與連接它們的碳原子一起形成選自下列的環狀部分取代或未取代的環烷基、環烯基或雜環；取代或未取代的環烷基、環烯基和與一個或多個芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基、雜環、取代雜環、環烷基、取代環烷基、環烯基或取代環烯基稠合的雜環；L選自(i)氫；(ii)芳基；取代芳基；雜芳基；取代雜芳基；(iii)雜環烷基或取代雜環烷基；和(iv)各自包含0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子的 C1 C8烷基、 C2 C8烯基或 C2 C8炔基；各自包含0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子的取代 C1 C8烷基、取代 C2 C8烯基或取代 C2 C8炔基； C3 C12環烷基或取代 C3 C12環烷基； C3 C12環烯基或取代 C3 C12環烯基；Z選自(i)氫；(ii)SR6；(iii)OR6；(iv)芳基；取代芳基；雜芳基；取代雜芳基；(v)雜環烷基或取代雜環烷基；和(vi)各自包含0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子的 C1 C8烷基、 C2 C8烯基或 C2 C8炔基；各自包含0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子的取代 C1 C8烷基、取代 C2 C8烯基或取代 C2 C8炔基； C3 C12環烷基或取代 C3 C12環烷基； C3 C12環烯基或取代 C3 C12環烯基；R6選自(i)氫；(ii)芳基；取代芳基；雜芳基；取代雜芳基；(iii)雜環烷基或取代雜環烷基；和(iv)各自包含0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子的 C1 C8烷基、 C2 C8烯基或 C2 C8炔基；各自包含0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子的取代 C1 C8烷基、取代 C2 C8烯基或取代 C2 C8炔基； C3 C12環烷基或取代 C3 C12環烷基； C3 C12環烯基或取代 C3 C12環烯基；G選自 NHS(O)2 R7； NH(SO2)NR8R9；OR8和NR8R9；R7選自(i)芳基；取代芳基；雜芳基；取代雜芳基；(ii)雜環烷基或取代雜環烷基；和1.各自包含0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子的 C1 C8烷基、 C2 C8烯基或 C2 C8炔基，各自包含0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子的取代 C1 C8烷基、取代 C2 C8烯基或取代 C2 C8炔基； C3 C12環烷基或取代 C3 C12環烷基； C3 C12環烯基或取代 C3 C12環烯基；R8和R9獨立選自(i)氫；(ii)芳基；取代芳基；雜芳基；取代雜芳基；(iii)雜環烷基或取代雜環烷基；和(iv)各自包含0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子的 C1 C8烷基、 C2 C8烯基或 C2 C8炔基；各自包含0、1、2或3個選自O、S或N的雜原子的取代 C1 C8烷基、取代 C2 C8烯基或取代 C2 C8炔基； C3 C12環烷基或取代 C3 C12環烷基； C3 C12環烯基或取代 C3 C12環烯基；m＝0、1或2；n＝1、2或3；和k＝1、2或3。FPA00001205833300011.tif
2.權利要求1的化合物，其中所述化合物為單獨的或與藥學可接受載體或賦形劑組合 的式II的化合物
3.
4.一種藥用組合物，所述組合物包含抑制量的權利要求1的化合物或其藥學可接受 鹽、酯或前藥和藥學可接受載體或賦形劑。
5.一種治療受試者C型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括給予所述受試者抑制量的 權利要求4的藥用組合物。
6.權利要求5的方法，其中所述病毒感染為C型肝炎病毒感染。
7.一種抑制C型肝炎病毒複製的方法，所述方法包括提供C型肝炎病毒NS3蛋白酶抑 制量的權利要求4的藥用組合物。
8.權利要求5的方法，還包括同時給予另外的抗C型肝炎病毒藥物。
9.權利要求8的方法，其中所述另外的抗C型肝炎病毒藥物選自α-幹擾素、β-幹擾素、利巴韋林和金剛烷化合物。
10.權利要求8的方法，其中所述另外的抗C型肝炎病毒藥物為C型肝炎病毒解旋酶、 聚合酶、金屬蛋白酶或IRES的抑制劑。
11.權利要求4的藥用組合物，還包含另一抗HCV藥物。
12.權利要求4的藥用組合物，還包含選自幹擾素、利巴韋林、金剛烷胺、另一HCV蛋白 酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV解旋酶抑制劑或內核糖體進入位點抑制劑的藥物。
13.權利要求4的藥用組合物，還包含聚乙二醇化幹擾素。
14.權利要求4的藥用組合物，還包含另一抗病毒、抗細菌、抗真菌或抗癌藥物或免疫 調節劑。
全文摘要
本發明涉及式I化合物或其藥學可接受鹽、酯或前藥其可抑制絲氨酸蛋白酶活性，特別是C型肝炎病毒(HCV)NS3-NS4A蛋白酶的活性。因此，本發明的化合物可幹擾C型肝炎病毒的生命周期並也可用作抗病毒藥物。本發明還涉包含前述化合物的用於給予患HCV感染的受試者的藥用組合物。本發明還涉及通過給予包含本發明化合物的藥用組合物來治療受試者的HCV感染的方法。
文檔編號A61K31/15GK101980602SQ200880127159
公開日2011年2月23日 申請日期2008年12月12日 優先權日2007年12月14日
發明者孫穎, 柯日新, 王喆, 蓋永華 申請人:益安藥業