一種（S）-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺無菌粉末及其製備方法與流程

2023-07-24 14:10:01 2

本發明主要涉及製藥
技術領域：
，具體涉及一種注(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺無菌粉末及其製備方法。
背景技術：
：促智藥又稱大腦激活素是一種促進學習，增強記憶力的新型中樞神經系統藥物。促智藥物要求選擇作用於大腦皮層，具有選擇激活、保護和促進受損神經細胞功能恢復的特徵。與其他神經藥物不同的一點是它們的上述作用並不通過網狀系統或嗅球，而是直接作用於皮層。既不影響行為，也無鎮靜興奮作用，因此該類藥物已引起人們的廣泛關注和興趣，對該類藥物的需求量也與日俱增。奧拉西坦(oxiracetam，casno.：62613-82-5)化學名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙醯胺，為義大利isfs.p.a公司於1974年首次合成的抗缺氧類促智藥(化合物披露於us4118396)，是環gabob衍生物，可促進磷醯膽鹼和磷醯乙醇胺合成，促進腦代謝，透過血腦屏障，對特異性中樞神經道路有刺激作用，可以改善智力和記憶，對腦血管病、腦外傷、腦瘤、顱內感染、腦變性疾病等也具有較好的療效，並且該藥物毒性極低，無致突變和致癌作用及生殖毒性。giorgio等人在us4118396中披露了奧拉西坦的化學結構和製備方法，chiodini等人在wo9306826a中披露，臨床結果證明s構型(左旋)的奧拉西坦的藥效強於r構型(右旋)，奧拉西坦和左旋奧拉西坦結構如下所示。現有(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺無菌粉末其主要存在製備過程雜質增加明顯、無固定形狀、不易形成骨架，產品在凍幹過程中易出現噴瓶現象，穩定性差，貨架期短等問題。技術實現要素：本發明的目的在於提供一種具有固定形態、穩定性好、貨架期長的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺無菌粉末。本發明的另一目的在於提供上述(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺無菌粉末的製備方法。本發明的目的是通過如下技術措施實現的：一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺無菌粉末，其特徵在於，它是由下列重量百分比的原輔料製得：(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺30％～50％、附加劑50％～70％，其中所述附加劑為蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖、葡聚糖、白蛋白、聚乙二醇、甘油、l-絲氨酸、維生素c、硫代硫酸鈉，甲硫氨酸、穀氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸、磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽中的一種或多種。發明人在研究過程中發現，選擇特定的附加劑種類，配合特定的原輔料用量配比關係，可使得上述注射用(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺無菌粉末在製備過程雜質量增加較小、產品具有固定形狀、易形成骨架，在冷凍乾燥過程中不會出現噴瓶現象，並且可使產品貨架期延長；上述(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺無菌粉末，其特徵在於，它是由下列重量百分比的原輔料製得：(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺35％～45％，l-絲氨酸20％～28％，甘露醇25％～38％，穀氨酸鈉3％～9％，甲硫氨酸2％～10％。為了進一步使得產品在製備過程中雜質增加量更小，貨架期更長，上述(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺無菌粉末，其特徵在於，它是由下列重量百分比的原輔料製得：(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺38％～42％，l-絲氨酸22％～25％，甘露醇28％～33％，穀氨酸鈉4％～7％，甲硫氨酸3％～6％。上述所需原輔料，均為本領域技術人員公知的，市場上均可購買到。一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺無菌粉末的製備方法，其特徵在於，它是按如下步驟製得的：1.濃配：將處方量的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺、附加劑置於容器中，加入(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺10倍重量份的滅菌注射用水攪拌，溶解後，加入質量分數0.1％的針用活性炭，攪拌30min，隨後用0.45微米微孔濾膜濾過，收集濾液，備用；2.稀配：向濾液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍，用鹽酸或氫氧化鈉調節ph至7.0，隨後用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液合格後灌裝分裝於無菌玻璃瓶中，備用；3.冷凍乾燥：將上述分裝於無菌玻璃瓶中的藥液置冷凍乾燥機中，迅速將溫度冷凍至-40℃，整個過程保持180分鐘，然後抽真空乾燥，以15℃/小時升溫至-10℃，-10℃恆溫保持120分鐘；以5℃/小時升溫至0℃，0℃恆溫320分鐘；以5℃/小時升溫至10℃，10℃恆溫240分鐘，以10℃/小時升溫至30℃，30℃恆溫60分鐘，同時前箱真空降達到10pa/10分時，凍乾結束；4.軋蓋：鋁塑組合蓋需經清洗後滅菌、乾燥，然後進行軋蓋，即得。本發明具有如下的有益效果：本發明(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺無菌粉末製備過程中雜質增加較少、雜質增加量僅為0.02％，產品具有固定形狀、在凍幹製備過程中無噴瓶現象，並且本品雜質少，其總雜質低於0.26％，產品穩定性好，貨架期長達24月。具體實施方式下面通過實施例對本發明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用於對本發明進行進一步說明，不能理解為對本發明保護範圍的限制，在不背離本發明精神和實質的情況下，對本發明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬於本發明的範圍。實施例1一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺無菌粉末，按以下步驟製得：製劑工藝：1.濃配：將處方量的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺、附加劑置於容器中，加入(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺10倍重量份的滅菌注射用水攪拌，溶解後，加入質量分數0.1％的針用活性炭，攪拌30min，隨後用0.45微米微孔濾膜濾過，收集濾液，備用；2.稀配：向濾液中加入滅菌注射用水至濾液體積的1000倍，用鹽酸或氫氧化鈉調節ph至7.0，隨後用0.22微米的微孔濾膜除菌過濾，取濾液檢驗合格後灌裝分裝於無菌玻璃瓶中，備用；3.冷凍乾燥：將上述分裝於無菌玻璃瓶中的藥液置冷凍乾燥機中，迅速將溫度冷凍至-40℃，整個過程保持180分鐘，然後抽真空乾燥，以15℃/小時升溫至-10℃，-10℃恆溫保持120分鐘；以5℃/小時升溫至0℃，0℃恆溫320分鐘；以5℃/小時升溫至10℃，10℃恆溫240分鐘，以10℃/小時升溫至30℃，30℃恆溫60分鐘，同時前箱真空降達到10pa/10分時，凍乾結束；4.軋蓋：鋁塑組合蓋需經清洗後滅菌、乾燥，然後進行軋蓋，即得。為了更好的理解本發明，以下通過本發明穩定性試驗來進一步闡述發明藥物的有益效果，而非對本發明的限制。實驗一：本發明一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺無菌粉末穩定性實驗實驗材料：注射用的奧拉西坦無菌粉末樣品：為實施例1製得加速實驗方法：將實施例1製得的奧拉西坦無菌粉末按上市包裝，置加速實驗箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：40±2℃溼度：rh75％±5％考察時間：0、1、2、3、6月考察指標：性狀、可見異物、ph、有關物質、含量、無菌檢查加速試驗穩定性記錄：加速實驗結果表明：加速6月樣品與0月樣品各項檢測指標質量相當，表明本品加速實驗6月，質量保持穩定，本品穩定性較好。長期實驗方法：將實施例1製得的奧拉西坦無菌粉末按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：25±2℃溼度：rh60％±10％考察時間：0、3、6、9、12、18、24月考察指標：性狀、可見異物、ph、有關物質、含量、無菌檢查長期試驗穩定性記錄：長期試驗表明：本品長期試驗24個月性狀、可見異物、ph值、有關物質、含量以及無菌檢查各項指標均無顯著變化，均符合生產用質量標準草案的各項相關規定。本品長期試驗24個月質量穩定，故本品貨架期最少24個月，長期試驗仍在繼續考察過程中。實驗二：(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺無菌粉末冷凍乾燥過程中噴瓶現象統計1.試驗目的：考擦不同處方在冷凍乾燥過程中的噴瓶現象。2.試驗方法：統計實施例1樣品與對照樣品在製備過程中發生噴瓶現象的百分率，對照樣品處方見下表：對照樣品處方(以重量百分比計％)(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺38％l-絲氨酸24％甘露醇30％穀氨酸鈉——甲硫氨酸5％3.試驗結果：編號發生噴瓶瓶數總觀察瓶數噴瓶百分率％實施例101000對照樣品36100364.結論：實施例1樣品在冷凍乾燥過程中未發生噴瓶現象，而對照樣品發生噴瓶現象為36％，故可認為加入穀氨酸鈉可有效降低本品發生噴瓶的概率。實驗三：本發明一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺無菌粉末製備過程對雜質增加的影響1.實驗材料：(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺無菌粉末樣品：按實施例1製備。(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺無菌粉末對照樣品：為缺少甲硫氨酸的樣品，其製備工藝同實施例1。2.實驗方法：實施例1製備過程中，分別在製備前後取樣，檢測其有關物質，考察製備過程對有關物質的影響。同時，取缺少甲硫氨酸的處方作為對照處方，按實施例1的製備方法製備，同樣在製備前後取樣檢測其有關物質，考察製備過程對有關物質的影響。3.實驗結果見下表：供試品製備前有關物質％製備後有關物質％製備過程有關物質增加量％實施例10.16％0.18％0.02％對照樣品10.17％0.38％0.21％4.實驗結論：實施例1的處方，製備過程有關物質增加僅為0.02％，明顯優於對照樣品。實施例2一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺無菌粉末，按以下步驟製得：製劑工藝：照實施例1的製備工藝製得。按實施例1的試驗方法，分別進行穩定性試驗、冷凍乾燥過程中噴瓶現象統計實驗以及製備過程對雜質增加的影響實驗，實施例2樣品穩定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩定，長期24個月質量穩定，故本品有效期最少24個月；實施例2樣品在冷凍乾燥過程中未發生噴瓶現象。實施例2製備過程對雜質增加的影響實驗結果表明本品在製備過程中產品雜質增加量較小，滿足產品要求。實施例3一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺無菌粉末，按以下步驟製得：製劑工藝：照實施例1的製備工藝製得。按實施例1的試驗方法，分別進行穩定性試驗、冷凍乾燥過程中噴瓶現象統計實驗以及製備過程對雜質增加的影響實驗，實施例3樣品穩定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩定，長期24個月質量穩定，故本品有效期最少24個月；實施例3樣品在冷凍乾燥過程中未發生噴瓶現象。實施例3製備過程對雜質增加的影響實驗結果表明本品在製備過程中產品雜質增加量較小，滿足產品要求。實施例4-6：一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙醯胺無菌粉末，按以下重量的原輔料製備而得，製備方法同實施例1：按實施例1的試驗方法，實施例4、5、6所製得的樣品分別進行穩定性試驗、冷凍乾燥過程中噴瓶現象統計實驗以及製備過程對雜質增加的影響實驗，實施例4、5、6樣品穩定性試驗結果表明加速6月樣品質量穩定，長期24個月質量穩定，故本品有效期最少24個月；實施例4、5、6樣品在冷凍乾燥過程中均未發生噴瓶現象。實施例4、5、6製備過程對雜質增加的影響實驗結果表明本品在製備過程中產品雜質增加量較小，滿足產品要求。當前第1頁12