一種注射用多立培南及其製備方法與流程

2023-07-24 13:51:11

本發明涉及一種注射用多立培南及其製備方法，屬於醫藥
技術領域：
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背景技術：
：多立培南(doripenem)化學名稱：(+)-(4r,5s,6s)-6-[(1r)-1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3s,5s)-5-[(氨基磺醯氨基)-甲基]-3-吡咯烷基]硫]-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸一水合物，化學結構式如下圖式：多立培南的抗菌機理與其他β-內醯胺抗生素相同，通過與細菌青黴素結合蛋白(penicillinbindingproteins,pbps)結合抑制細菌細胞壁合成。本品與s.aureus、e.coli、p.aeruginosa及其他敏感菌pbps具有極高的親和力。多立培南對絕大多數β-內醯胺酶穩定，包括青黴素酶、頭孢菌素酶以及超廣譜β-內醯胺酶(esbls)。多立培南對人脫氫肽酶(dhp-1)穩定，在體內不被dhp-1水解，可單獨使用。多立培南對厭氧或需氧的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌都有強大的抗菌活性。總體上多多立培南的抗菌活性與伊米培南、美羅培南以及ertapenem相當。但多尼培南對金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌以及耐青黴素的肺炎鏈球菌的活性明顯強於美羅培南，治療社區獲得性肺炎，ciais和cutis安全有效，用藥後癲癇發病率低，可望在耐藥革蘭氏陰性菌重症感染患者的治療中發揮重要作用。多立培南為日本鹽也義公司開發的碳青酶烯類新廣譜抗生素，2005年在日本取得藥品生產許可，商品名(finibax)，產品規格為0.25g(以多立培南水合物計)/瓶和0.5g(以多立培南水合物計)/瓶，2007年後在美國、歐洲等多國家獲批上市，目前國內無藥品生產企業獲批生產多立培南原料或製劑。注射用多立培南的原研處方為多立培南一水合物，直接在無菌環境下分裝所得，按此工藝製備的樣品，存在以下問題：(1)製劑為單一組分，僅含有多立培南，長期存放製劑不穩定，開環物、有關物質、聚合物逐漸增加，而β-內醯胺類抗生素中存在的各類聚合物是引起速髮型過敏反應的過敏原。日本if文獻報導，多立培南長期儲存過程中不穩定，多立培南開環物為代表的雜質逐漸增加；注射用多立培南與輸液的配伍穩定實驗文獻指出，配物溶液在室溫條件下存放，dp-5(多立培南開環二聚物)有逐漸增大趨勢。趙國敏在論文研究中將多立培南模擬市售包裝，並將製劑避光放置在5℃恆溫恆溼箱中，通過18個月的長期試驗考察，結果顯示樣品開環物、有關物質、聚合物均逐漸增加。(2)注射用多立培南復溶困難，不利於醫務人員配藥。注射用多立培南唯一組分為多立培南一水合物，多立培南在水中略溶，在甲醇中微溶，在乙醇中幾乎不溶，市售注射用多立培南(finibax)說明書指出，注射用多立培南(finibax)的配伍溶劑主要為0.9％氯化鈉注射液、5％葡萄糖注射液和el-3號輸液等溶劑，復溶過程需充分震蕩使其溶解，復溶困難，不利於醫務人員配藥。技術實現要素：針對上述市售品存在的技術問題，本發明提供一種注射用多立培南及其製備方法，其優勢在於解決了注射用多立培南復溶困難的問題，也解決了注射用多立培南長期存放時製劑不穩定，製劑中的開環物、有關物質、聚合物逐漸增加的問題，提高了產品穩定性高與用藥的安全性。本發明的具體技術方案如下：一種注射用多立培南，其組分包括多立培南和穩定劑；多立培南與穩定劑的重量比為10:0.5-1；優選地，多立培南與穩定劑的重量比為10:0.5-0.75。所述的穩定劑為碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉中的至少一種；優選地，穩定劑為碳酸氫鈉。本發明還提供上述注射用多立培南的製備方法，包括以下步驟：(1)將多立培南與穩定劑溶於溶劑中，將該溶液用0.22um微孔濾膜除菌過濾，備用；(2)將噴霧乾燥機箱體用純蒸汽熱壓滅菌，滅菌溫度121℃，滅菌時間為15～30分鐘，滅菌後氮氣吹乾，冷卻待用。(3)將(1)所得除菌過濾後的溶液加熱至45-65℃，優選為55℃，進料於噴霧乾燥機中，在45-65℃，優選為55℃，氮氣吹掃下進行噴霧乾燥8-10h，得乾燥顆粒。(4)在氮氣保護下將所得顆粒分裝於潔淨西林瓶中，瓶中充填氮氣後壓緊膠塞，外軋鋁蓋即得。所述的溶劑為水與藥學上可接受的有機溶劑的混合溶劑；藥學上可接受的有機溶劑優選為甲醇或異丙醇及其混合溶劑；水與藥學上可接受的有機溶劑的體積比為1:7～27，優選為1:10～24。對於注射用多立培南來說，將其單純溶於水或有機溶劑後噴霧乾燥均能導致水分或有機溶劑殘留過大，超過藥典相關標準及指導原則，影響藥物穩定性和安全性。在本發明中，將水與特定有機溶劑按照一定比例混合後，不僅增加了多立培南的溶解度，又能減少粉末對有機溶劑的吸附使終產品水分含量與溶劑殘留符合相關要求，水分含量為4.0～4.5％，有機溶劑含量低於0.5％，極大減少了其對藥物穩定性和安全性的影響。同時噴霧乾燥所得顆粒粒徑均勻，形狀規則，流動性極好，大大減少了車間生產的難度和裝量差異過大的問題。另外，噴霧乾燥所得顆粒為微細液滴乾燥所得，乾燥過程中液體揮發通道形成小孔，密布於顆粒表面使其比表面積增大，復溶時與水接觸面積大，復溶迅速，有利於醫務人員配藥。具體實施方式參照實施例進一步詳細闡述本發明，但是本領域技術人員應當理解，但本發明並不限於這些實施例以及使用的製備方法。而且，本領域技術人員根據本發明的描述可以對本發明進行對其進行等同替換、組合、改良或修飾，但這些都將包括在本發明的範圍內。實施例1(1)將500g的多立培南與50g的碳酸氫鈉溶於50l的水、甲醇的混合溶劑(水:甲醇的體積比為1:7)中，將所得溶液用0.22um微孔濾膜除菌過濾，備用。(2)將噴霧乾燥機箱體用純蒸汽熱壓滅菌，滅菌溫度121℃，滅菌時間為15分鐘，滅菌後氮氣吹乾，冷卻待用。(3)將(1)中料液加熱至45℃，進料於噴霧乾燥機中，在45℃條件和氮氣吹掃下進行噴霧乾燥，乾燥時間8h。(4)在氮氣保護下將所得顆粒分裝於潔淨西林瓶中，每瓶裝量0.25g，瓶中充填氮氣後壓緊膠塞，外軋鋁蓋即得。實施例2(1)將500g的多立培南與25g的碳酸氫鈉溶於50l的水、異丙醇的混合溶劑(水:異丙醇的體積比為1:27)中，將所得溶液用0.22um微孔濾膜除菌過濾，備用。(2)將噴霧乾燥機箱體用純蒸汽熱壓滅菌，滅菌溫度121℃，滅菌時間為30分鐘，滅菌後氮氣吹乾，冷卻待用。(3)將(1)中料液加熱至65℃，進料於噴霧乾燥機中，在65℃條件和氮氣吹掃下進行噴霧乾燥，乾燥時間10h。(4)在氮氣保護下將所得顆粒分裝於潔淨西林瓶中，每瓶裝量0.25g，瓶中充填氮氣後壓緊膠塞，外軋鋁蓋即得。實施例3(1)將500g的多立培南與37.5g的碳酸氫鈉溶於50l的水:甲醇：異丙醇的混合溶劑(水:甲醇：異丙醇的體積比為1:15:15)中，將所得溶液用0.22um微孔濾膜除菌過濾，備用。(2)將噴霧乾燥機箱體用純蒸汽熱壓滅菌，滅菌溫度121℃，滅菌時間為20分鐘，滅菌後氮氣吹乾，冷卻待用。(3)將(1)中料液加熱至55℃，進料於噴霧乾燥機中，在55℃條件和氮氣吹掃下進行噴霧乾燥，乾燥時間9h。(4)在氮氣保護下將所得顆粒分裝於潔淨西林瓶中，每瓶裝量0.25g，瓶中充填氮氣後壓緊膠塞，外軋鋁蓋即得。實施例4(1)將500g的多立培南與25g枸櫞酸鈉和25g碳酸氫鈉溶於50l的水:異丙醇的混合溶劑(水：異丙醇的體積比為1:15)中，將所得溶液用0.22um微孔濾膜除菌過濾，備用。(2)將噴霧乾燥機箱體用純蒸汽熱壓滅菌，滅菌溫度121℃，滅菌時間為15分鐘，滅菌後氮氣吹乾，冷卻待用。(3)將(1)中料液加熱至45℃，進料於噴霧乾燥機中，在45℃條件和氮氣吹掃下進行噴霧乾燥，乾燥時間10h。(4)在氮氣保護下將所得顆粒分裝於潔淨西林瓶中，每瓶裝量0.25g，瓶中充填氮氣後壓緊膠塞，外軋鋁蓋即得。實施例5(1)將500g的多立培南與25g的枸櫞酸鈉溶於50l的水:甲醇的混合溶劑(水：甲醇的體積比為1:20)中，將所得溶液用0.22um微孔濾膜除菌過濾，備用。(2)將噴霧乾燥機箱體用純蒸汽熱壓滅菌，滅菌溫度121℃，滅菌時間為20分鐘，滅菌後氮氣吹乾，冷卻待用。(3)將(1)中料液加熱至55℃，進料於噴霧乾燥機中，在55℃條件和氮氣吹掃下進行噴霧乾燥，乾燥時間9h。(4)在氮氣保護下將所得顆粒分裝於潔淨西林瓶中，每瓶裝量0.25g，瓶中充填氮氣後壓緊膠塞，外軋鋁蓋即得。實施例6(1)將500g的多立培南與37.5g的枸櫞酸鈉溶於50l的水:甲醇:異丙醇的混合溶劑(水:甲醇:異丙醇的體積比為1:15:15)中，將所得溶液用0.22um微孔濾膜除菌過濾，備用。(2)將噴霧乾燥機箱體用純蒸汽熱壓滅菌，滅菌溫度121℃，滅菌時間為30分鐘，滅菌後氮氣吹乾，冷卻待用。(3)將(1)中料液加熱至65℃，進料於噴霧乾燥機中，在65℃條件和氮氣吹掃下進行噴霧乾燥，乾燥時間9h。(4)在氮氣保護下將所得顆粒分裝於潔淨西林瓶中，每瓶裝量0.25g，瓶中充填氮氣後壓緊膠塞，外軋鋁蓋即得。對比例1(1)將500g的多立培南溶於50l的水:甲醇:異丙醇的混合溶劑(水:甲醇:異丙醇的體積比為1:15:15)中，將所得溶液用0.22um微孔濾膜除菌過濾，備用。(2)將噴霧乾燥機箱體用純蒸汽熱壓滅菌，滅菌溫度121℃，滅菌時間為30分鐘，滅菌後氮氣吹乾，冷卻待用。(3)將(1)中料液加熱至55℃，進料於噴霧乾燥機中，在55℃條件和氮氣吹掃下進行噴霧乾燥，乾燥時間為10h。(4)在氮氣保護下將所得顆粒分裝於潔淨西林瓶中，每瓶裝量0.25g，瓶中充填氮氣後壓緊膠塞，外軋鋁蓋即得。對比例2將多立培南加入分裝機，氮氣保護下分裝於潔淨西林瓶中，每瓶裝量0.25g，瓶中充填氮氣後壓緊膠塞，外軋鋁蓋即得。對比例3(1)將500g的多立培南與2.1g的氫氧化鈉溶於50l的水、甲醇、異丙醇的混合溶劑(水:甲醇:異丙醇的體積比為1:15:15)中，將所得溶液用0.22um微孔濾膜除菌過濾，備用；(2)將噴霧乾燥機箱體用純蒸汽熱壓滅菌，滅菌溫度121℃，滅菌時間為30分鐘，滅菌後氮氣吹乾，冷卻待用。(3)將(1)中料液加熱至55℃，進料於噴霧乾燥機中，在55℃條件和氮氣吹掃下進行噴霧乾燥，乾燥時間10h。(4)在氮氣保護下將所得顆粒分裝於潔淨西林瓶中，每瓶裝量0.25g，瓶中充填氮氣後壓緊膠塞，外軋鋁蓋即得。驗證實驗例1對實施例、對比例所得無菌粉末進行水分、有機溶劑殘留，測定方法如下：【水分】取本品，照水分測定法(中國藥典2010年版二部附錄ⅷm第一法a)測定。【殘留溶劑】甲醇、異丙醇取本品約0.1g，精密稱定，置10ml頂空瓶中，精密加二甲基亞碸5ml使溶解，密封，作為供試品溶液；另取甲醇、異丙醇各適量，精密稱定，用二甲基亞碸定量稀釋製成每1ml中分別約含甲醇、異丙醇、150μg、250μg的混合溶液，再精密量取2ml，置頂空瓶中，密封，作為對照品溶液。照殘留溶劑測定法(中國藥典二部2010年版附錄ⅷp第二法)測定。以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚矽氧烷為固定液的毛細管柱(db-624，30m×0.32mm，1.80μm)為色譜柱，起始溫度為25℃，維持15分鐘；再以每分鐘45℃的速率升溫至240℃；檢測器(fid)溫度為300℃；進樣口溫度為300℃；頂空瓶平衡溫度為150℃，平衡時間為20分鐘；進樣體積為1.5ml。取對照品溶液進樣測試，記錄色譜圖，出峰順序依次為甲醇、異丙醇，各成分峰之間的分離度均應符合要求。再取供試品溶液與對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算，均應符合規定。測定結果如下表：水分(％)甲醇(％)異丙醇(％)實施例14.270.006——實施例24.21——0.007實施例34.240.0060.007實施例44.27——0.008實施例54.260.005——實施例64.280.0060.007對比例14.220.0070.006對比例24.660.0100.014對比例34.240.0050.004驗證實驗例2對實施例、對比例所得樣品模擬市售包裝，置入恆溫恆溼箱中進行長期穩定性考察，分別於6個月、12個月、24個月、36個月取樣測定ph值、有關物質、聚合物等指標，測定方法如下：【酸度】取本品，加水製成每1ml中含10mg的溶液，依法測定(中國藥典2010年版二部附錄vih)【有關物質】取本品，加水：甲醇：乙腈混合溶液(70：20：10)溶解並稀釋製成每1ml中約含10mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加水：甲醇：乙腈混合溶液(70：20：10)稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄vd)測定，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；流動相a為0.044mol/l磷酸二氫鈉溶液(用1mol/l氫氧化鈉溶液調節ph值至6.2)-乙腈：甲醇(55：20:25)；流動相b為0.045mol/l磷酸氫二鉀溶液(用1mol/l氫氧化鈉溶液調節ph值至6.2)-乙腈：甲醇(95：3：2)。按下表進行線性梯度洗脫，柱溫為40℃，檢測波長為210nm。取對照溶液10μl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分峰的峰高約為滿量程的10％；再精密量取供試品溶液與對照溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。【水分】取本品，照水分測定法(中國藥典2010年版二部附錄ⅷm第一法a)測定。【多立培南聚合物】照分子排阻色譜法(中國藥典2010年版二部附錄ⅴh)測定。色譜條件與系統適用性試驗用葡聚糖凝膠g-10(40～120μm)為填充劑，柱內徑1.3～1.6cm，柱長30cm。流動相a為磷酸鹽緩衝液[0.2mol/l磷酸二氫鈉溶液-0.2mol/l磷酸鈉溶液(50:50)]，流動相b為水，流速為每分鐘1.5ml，檢測波長為300nm。量取0.5mg/ml藍色葡聚糖2000溶液200μl，注入液相色譜儀，分別以流動相a、b為流動相進行測定，記錄色譜圖。理論板數以藍色葡聚糖2000峰計算均不低於500，拖尾因子均應小於2.0。在兩種流動相系統中藍色葡聚糖2000峰保留時間的比值應在0.93～1.07之間，對照溶液主峰與供試品溶液中聚合物峰與相應色譜系統中藍色葡聚糖2000峰的保留時間的比值均應在0.93～1.07之間。另以流動相b為流動相，精密量取對照溶液100μl，連續進樣5次，峰面積的相對標準偏差應不大於5.0％。對照溶液的製備取頭孢他啶對照品適量，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1ml中約含376μg的溶液(頭孢他啶:多立培南＝1:0.532，相當於每1ml中約含多立培南200μg)。測定法取本品適量，精密稱定，加流動相a溶解並製成每1ml中約含20mg的溶液，立即精密量取100μl注入液相色譜儀，以流動相a為流動相進行測定，記錄色譜圖。另精密量取對照溶液100μl注入液相色譜儀，以流動相b為流動相進行測定，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算。【可見異物】按中國藥典2010年版二部附錄ib執行。考察結果見下表：結論，由驗證實驗例1、2中實驗結果可以看出：(1)採用噴霧乾燥方法所得產品水分與有機溶劑殘留符合質量控制要求，且復溶迅速。(2)在長期加速試驗中，實驗例所得產品相對於現有技術相比具有開環物、有關物質、聚合物更加穩定的優勢，能夠保證用藥的安全性，具有較大的創新性和實用性。當前第1頁12